Zastrzez enie Niektóre materiały graficzne zamieszczone w tym dokumencie oraz w łączach zewnętrznych mogą być chronione prawami autorskimi i dlatego jako takie mogą być przeznaczone jedynie w celach edukacyjnych do użytku wewnętrznego studentów kierunku farmacja UMP Janina Lulek Wykład 7, TPL2, 2017/18 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Po wykładzie student powinien: znać wady i zalety tabletek jako postaci leku umieć skategoryzować tabletki ze wzgledu na drogi podania, postać itp. umieć opisać metody otrzymywania tabletek posiadać ogólną wiedzą na temat urządzeń stosowanych w tabletkowaniu wyjaśnic znaczenie substancji pomocniczych stosowanych w procesach otrzymywania tabletek znać różne defekty tabletek i zaproponować sposoby ich uniknięcia znać podstawowe informacje na temat metod oceny tabletek 2 Janina Lulek, UMP 1
wg FP XI (Compressi) Stałe postacie leku zawierające pojedynczą dawkę jednej lub kilku substancji leczniczych Sporządzane przez prasowanie (tabletkowanie) jednolitej objętości cząstek lub przez zastosowanie innej odpowiedniej technologii jak: ekstruzja, wylewanie (wytłaczanie), suszenie sublimacyjne (liofilizacja) Skład: jedna lub kilka substancji czynnych z dodatkiem lub bez substancji pomocniczych takich jak: wypełniające, wiążące, rozsadzające, smarujące, poślizgowe modyfikujące zachowanie preparatu w przewodzie pokarmowym; barwniki zatwierdzone przez organ upoważniony oraz substancje poprawiające smak i zapach Przeznaczone głównie do podania doustnego Inne: dopochwowe, doodbytnicze, do zębodołu i do oka 3 ZALETY Dla pacjenta Łatwość stosowania i wiele dróg podania leku Możliwość regulacji miejsca i szybkości uwalniania substancji leczniczej Możliwość szerokiego zakresu zawartości API w tabletce i precyzyjnie określona jego ilość Duża liczba i różnorodność API, które można podawać w tej postaci Ochrona przed wpływem czynników zewnętrznych (forma, s. powlekające, opakowanie) Gwarancja zużycia całości porcji, bez ryzyka, że jej część pozostanie w opakowaniu, łatwa kontrola liczby przyjętych dawek Dla producenta Możliwość zapewnieniea max trwałości API (fizyczna, chemiczna i mikrobiologiczna) Możliwych wiele opcji procesu wytwarzania Możliwość identyfikacji/znakowania produktu (kolor, kształt, logo) Łatwość pakowania wielu porcji w jednym zbiorczym opakowaniu Stosunkowo tania i bardzo wydajna produkcja 4 Janina Lulek, UMP 2
WADY Dla pacjenta Trudności w połykaniu Gorzki smak Dla producenta Trudność w formułowaniu API odpornych na kompresję i wymagających dużych dawek Ograniczenia w przypadku API trudnorozpuszczalnych w wodzie (II i IV klasa BCS) Niektóre procesy - wiele operacji jednostkowych (np. granulowanie na mokro) Konieczność powlekania tabletek w przypadku gorzkiego smaku API Wybuchowość proszków Wymóg zabezpieczania przed narażeniem na pyły i zanieczyszczenia krzyżowe Konieczność rozdzielania API 5 WYMAGANIASTAWIANE TABLETKOM właściwa substancja lecznicza w odpowiedniej dawce odpowiedni wygląd, wymiary i masa stabilność chemiczna i fizyczna odpowiednia czystość chemiczna i mikrobiologiczna postać akceptowana przez pacjenta stosowane substancje pomocnicze biokompatybilne dostateczna wytrzymałość na mechaniczne wstrząsy na etapie produkcji, pakowania, transportu i dystrybucji opakowane w bezpieczny sposób uwalnianie substancji leczniczej w organizmie w określony, przewidywalny i powtarzalny sposób 6 Janina Lulek, UMP 3
RODZAJE TABLETEK DO PODANIA DOUSTNEGO Sposób użycia połykane w całości (tabletki niepowlekane, powlekane, o uwalnianiu: zmodyfikowanym, przedłużonym i pulsacyjnym) podawane po zdyspergowaniu w wodzie tabletki do sporządzania roztworu doustnego lub zawiesiny doustnej, musujące połykane po rozpadzie w jamie ustnej (ODT, liofilizaty, lamelki) pozostające w jamie ustnej (tabletki do ssania, pastylki, podjęzykowe i podpoliczkowe) tabletki do rozgryzania i żucia 7 8 RODZAJE TABLETEK DO PODANIA DOUSTNEGO (FP XI) niepowlekane (NP) powlekane (P) dojelitowe (P) o zmodyfikowanym uwalnianiu (NP lub P) do sporządzania roztworu doustnego (NP lub P) do sporządzania zawiesiny doustnej (NP lub P) musujące (NP) ulegające rozpadowi w jamie ustnej do stosowania w jamie ustnej (zazwyczaj NP) liofilizaty doustne do rozgryzania i żucia Janina Lulek, UMP 4
NIEPOWLEKANE najczęściej spotykany rodzaj tabletek, szybko rozpadają się w żołądku i uwalniają substancję 9 Czas rozpadu POWLEKANE (coated tablets) tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu pokryte jedną lub kilkoma warstwami mieszaniny różnych substancji, takich jak: naturalne lub syntetyczne żywice, gumy, żelatyna nieaktywne i nierozpuszczalne substancje wypełniające cukry, plastyfikatory, alkohole wielowodorotlenowe woski, barwniki czasem substancje poprawiające smak, zapach i substancje czynne gładka powierzchnia, barwiona, może być polerowana na przekroju rdzeń otoczony jedną lub kilkoma warstwami ciągłymi o różnej teksturze 10 Czas rozpadu Janina Lulek, UMP 5
DOJELITOWE (gastro-resistant tablets) tabletki o opóźnionym uwalnianiu odporne na działanie soku żołądkowego uwolnienie substancji czynnej/czynnych w soku jelitowym sporządzane rdzeni powleczonych otoczką polimerową odporną na działanie kwasu żołądkowego ( POWLEKANE) 11 Czas rozpadu Badania uwalniania O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU (modified-release tablets) tabletki powlekane lub niepowlekane zawierające specjalne substancje pomocnicze i/lub sporządzane w specjalny sposób!!! podział modyfikacja szybkości, miejsca lub czasu uwalniania substancji czynnej/czynnych tabletki o przedłużonym uwalnianiu tabletki o opóźnionym uwalnianiu tabletki o pulsacyjnym uwalnianiu substancji czynnej 12 Janina Lulek, UMP 6
DO ŻUCIA I ROZGRYZANIA (Tabulettae masticatoriae) stała, dawkowana postać leku, żuta i połykana mogą być stosowana bez popicia wytwarzanie: klasyczne metody (tabletkowanie po granulacji lub bezpośrednie po rozgryzieniu tabletki, lek miesza się ze śliną i jest wchłaniany częściowo przez błonę śluzową jamy ustnej, a częściowo połykany i wchłaniany w jelitach. w tej formie występują najczęściej leki zobojętniające (stosowane w nadkwaśności i chorobie wrzodowej), witaminy dla dzieci oraz w innych jednostkach chorobowych (np. pomocniczo w astmie) 13 Tabletki do stosowania w jamie ustnej Tabletki do ssania Tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe Pastylki twarde i miękkie 14 Janina Lulek, UMP 7
DO SSANIA (Compressed lozenges) stałe, dawkowane postaci leku przeznaczone do ssania stosowane w celu wywołania miejscowego lub ogólnego działania leczniczego sporządzane przez prasowanie, bez lub po granulacji zawierają jedną lub kilka substancji czynnych nie zawierają substancji rozsadzających zawierają substancje opóźniające rozpad 15 PASTYLKI TWARDE I PASTYLKI MIĘKKIE (Lozenges and pastilles) stałe, dawkowane postaci leku przeznaczone do ssania stosowane w celu wywołania miejscowego działania leczniczego w obrębie jamy ustnej i gardła np. antyseptyki w leczeniu zakażeń bakteryjnych jamy ustnej zawierają jedną lub kilka substancji czynnych w podłożu podczas ssania ulegają powolnemu rozpuszczeniu lub rozpadowi sporządzane przez formowanie przestudzonej masy plastycznej (doczytać: Małgorzata Sznitowska. Farmacja stosowana. Technologia postaci leku 2017) 16 Janina Lulek, UMP 8
PODJĘZYKOWE I PODPOLICZKOWE (sublingual tablets and buccal tablets) stała, dawkowana postać leku do aplikacji odpowiednio pod językiem lub w przedsionku podpoliczkowym w celu wywołania ogólnego działania leczniczego sporządzane przez prasowanie mieszaniny proszków lub granulatów bezpośrednio lub po granulacji kształt odpowiedni do zastosowania najczęściej stosowane w chorobie niedokrwiennej serca (nitrogliceryna) oraz do szybkiego obniżenia ciśnienia krwi (nifedypina) odpowiadają ogólnym wymaganiom dla tabletek 17 OCENA TABLETEK wygląd ogólny wielkość i kształt oznakowanie właściwości organoleptyczne twardość i wytrzymałość jednolitość dawki jednolitość masy czas rozpadu i uwalniania 18 Janina Lulek, UMP 9
OCENA WYGLĄDU Kształt Rozmiar (<5 15 mm) Grubość (2 6,5 mm) Masa (50 1250 mg) Kolor Zapach Tekstura powierzchni Oznakowanie 19 IDENTYFIKACJA http://www.drugs.com barwa kształt oznakowanie nazwa 20 Janina Lulek, UMP 10
Kształt i rozmiar Grubość jedyny wymiar, który ulega zmianom i wymaga monitorowania w czasie procesu tabletkowania, pozostałe są kontrolowane przez wymiary stempla i matrycy Wpływ na grubość tabletki Siła kompresji Wypełnienie matrycy Rozkład wielkości cząstek 21 Kształt i rozmiar Grubość zróżnicowanie nie powinno przekraczać ±5% Zbyt duże zróżnicowanie grubości tabletek w danej serii Problemy z akceptacją przez pacjenta Problemy z pakowaniem Zróżnicowanie w masie Problemy z kontrolą jednorodności zawartości 22 Janina Lulek, UMP 11
METODY SPORZĄDZANIA TABLETEK Prasowanie (tabletkowanie) bezpośrednie z etapem granulacji Wylewanie (wytłaczanie) Suszenie sublimacyjne (liofilizacja) 23 TABLETKOWANIE Ogół zjawisk zachodzących podczas oddziaływania siłą na proszki lub granulaty w celu otrzymania tabletki Zaprojektowanie procesu otrzymania tabletek powinno zapewnić otrzymanie masy tabletkowej, która : ma odpowiednie właściwości zsypowe (płynięcie), jest dostatecznie ściśliwa (kompresowalna, prasowalna) nie przykleja się do stempli i matrycy (właściwości smarujące i poślizgowe) charakteryzuje się jednorodnością zawartości 24 Janina Lulek, UMP 12
TABLETKOWANIE Właściwości zsypowe masy tabletkowej określają: gęstość nasypowa gęstość po ubiciu czas zsypywania płynięcie proszków wskaźnik zagęszczalności lub współczynnik Hausnera kąt usypu szybkość przepływu przez otwór komora ścinania FPXI i ćwiczenia 25 ZDOLNOŚĆ PŁYNIĘCIA I ODPOWIADAJACY JEJ KĄT USYPU WG FP XI Klasyfikacja Carra PŁYNIĘCIE KĄT USYPU [ STOPNIE] Bardzo dobre 25-30 Dobre 31-35 Dość dobre (nie wymaga wspomagania) 36-40 Dostateczne (możliwe zawieszanie się) 41-45 Słabe (konieczne wstrząsanie, wibracja) 46-55 Bardzo słabe 56-65 Złe > 66 26 Janina Lulek, UMP 13
System klasyfikacji higroskopijności API i substancji pomocniczych Povidone Ftalan octanu celulozy Klasa I - niehigroskopijna II - słabo higroskopijna III - średnio higroskopijna IV - wysoko higroskopijna Właściwości Generalnie zawartość wilgoci nie wzrasta przy RH<90% Po 1 tygodniu przy RH> 90% nie przekracza 20% Generalnie zawartość wilgoci nie wzrasta przy RH<80% Po 1 tygodniu przy RH> 80% nie przekracza 40% Zawartość wilgoci nie wzrasta > 5% przy RH<60% Po 1 tygodniu przy RH> 80% nie przekracza 50% Zawartość wilgoci wzrasta przy RH< 40-50% Po 1 tygodniu przy RH> 90% może przekroczyć 30% 27 28 Janina Lulek, UMP 14
TABLETKOWANIE KOMPRESJA proces zmniejszania objętości proszków, granulatów w wyniku spadku objętości fazy gazowej pomiędzy ziarnami KOMPAKCJA proces, w którym następuje zarówno zmniejszenia objętości (kompresja) jak i zwiększenie wytrzymałości mechanicznej w efekcie konsolidacji tj. wytworzenia oddziaływań międzycząsteczkowych 29 TABLETKOWANIE Etapy 1. Zestalanie (solidification, consolidation) (T s ) czas, w którym dolny i górny stempel przemieszczają się w pionie i ubijają masę tabletkową 2. Czas oddziaływania (dwell time) (T d ) czas, w którym stemple pozostają w kontakcie z prasowanym proszkiem 3. Czas relaksacji (relaxation time) (T r ) czas, w którym następuje dekompresja stempli 4. Czas kontaktu (contact time) (T c ) czas, w którym jeden koniec stempla styka się z prasowanym proszkiem a głowica stempla jest w kontakcie z rolkami prasującymi T c = T s + T d + T r 5. Czas wyrzutu (ejection time) T e czas potrzebny do wypchnięcia tabletki 6. Czas pozostawania (residence time) R t, czas, w którym proszek przebywa w matrycy R t = T c + T e 30 Janina Lulek, UMP 15
TABLETKOWANIE objętość masy tabletkowej w matrycy jest funkcją szybkości płynięcia i dynamicznej gęstości nasypowej proszków!!! Suche mieszanie Dry blend Metody otrzymania masy tabletkowej Granulacja na mokro Wet granulation Granulacja na sucho Dry granulation Topliwa ekstruzja Hot melt extrusion Kompakcja walcowa Roller compaction Tabletowanie, brykietowanie Slugging Wysoko-obrotowa High-shear Złoże fluidalne Fluid-bed Mokra ekstruzja Wet extrusion 31 Mieszanie na sucho http://www.rs.kagu.tus.ac.jp/~honda/om.html Interaktywna mieszanina 32 http://dryblenders.com/ Janina Lulek, UMP 16
S. wypełniające - laktoza suszona rozpyłowo, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza inwertowana, cukier kukurydziany S. rozsadzające: sieciowana CMC, skrobia do DI, sieciowany PVP S. poślizgowe: stearynian magnezu, talk S. smarujące - koloidalny dwutlenek krzemu PAPI I Substancje pomocnicze Prasowanie MIESZANKA Tabletki Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2011 API wrażliwe na wilgoć i temperaturę mieszanina proszków - właściwości zsypowe i objętość nasypowa masa tabletkowa homogenna, bez skłonności do rozwarstwiania 33 TABLETKOWANIE BEZPOŚREDNIE S. wypełniające Nazwa handlowa Uwagi Celuloza mikrokrystaliczna Celuloza sproszkowana Laktoza suszona rozpyłowo Avicel PH Elcema Zeparox Bardzo ściśliwa, nie potrzeba uźywać substancji smarujących Bardzo ściśliwa Modyfikowana skrobia Starch 1500 Bardziej jako s. rozsadzajaca Koprecypitat sacharozy i dekstryny Maltodekstroza Fosforan wapnia Dipac Emdex Emcompress Właściwości higroskopijne, dobre płynięcie Nierozpuszczalna w wodzie, dobre płynięcie 34 Janina Lulek, UMP 17
TABLETKOWANIE BEZPOŚREDNIE ZALETY Duża wydajność, mała pracochłonność, krótki czas Mniejsza powierzchnia na urządzenia i mniejszy wydatek energii operacyjnej Brak konieczności użycia rozpuszczalników i suszenia Mniejsze problemy ze stabilnością "fizyczną" w czasie (mniejsze zmiany twardości) WADY Koszty procesu wysokie ze względu na użycie modyfikowanych substancji pomocniczych Trudności w otrzymaniu odpowiednio twardych tabletek w przypadku dużej dawki API Skłonność do segregacji składników masy tabletkowej, szczególnie w przypadku małych dawek API Zminimalizowanie segregacji poprzez dopasowanie wielkości cząstek i gęstości pomiędzy API a substancjami pomocniczymi 35 TABLETKOWANIE Z ETAPEM SUCHEJ GRANULACJI API wrażliwe na wilgoć i temperaturę Zbyt duża dawka na tabletkowanie bezpośrednie Mieszanina proszków prasowanie (kompaktor walcowy, tabletkarki) kruszenie otrzymanych tabletów (brykietów) kalibracja granulatu (przesianie) 36 Janina Lulek, UMP 18
TABLETKOWANIE Z ETAPEM SUCHEJ GRANULACJI 37 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2011 TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULACJI NA MOKRO 38 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2011 Janina Lulek, UMP 19
TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULACJI NA MOKRO 39 TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULOWANIA ZALETY W wyniku granulacji otrzymanie mieszaniny o większej objętości nasypowej Poprawa właściwości zsypu mieszaniny proszków WADY Niestabilność w wyniku obecności wilgoci i ciepła Czaso- i energochłonność procesów Zapewnienie jednolitości otrzymanych tabletek Sporządzenie jednorodnej mieszaniny o lepszych właściwościach wiążących Ograniczenie tendencji do rozwarstwienia Dobre wymieszanie substancji leczniczych z pomocniczymi Duże wymagania (powierzchnia i sprzęt) Duża liczba procesów jednostkowych : konieczność walidacji każdego z nich i walidacji procesu czyszczenia Nadsmarowalność (overlubrication) wynikająca z 2 procesów kompresji (na sucho) kompakcja walcowa i prasowanie Ściśliwość leku może limitować kompakcję 40 Janina Lulek, UMP 20
ETAPY WYTWARZANIA TABLETEK ORAZ KONTROLA MIĘDZYOPERACYJNA Homogenność 41 K. Woyna-Orlewicz, Rozprawa doktorska 2009 Jednostkowe procesy o charakterze ciągłym Równoczesny załadunek surowców oraz rozładunek produktu. Klasyczne procesy technologiczne bazujące na wkładach (seriach) Brak możliwości ciągłego dostarczania surowców oraz obierania z urządzenia produktu gotowego. Ciągły przepływ materiałów Ø Ø Ø Ø Ø Tabletkowanie Kapsułkowanie Mielenie/kalibracja Kompaktorowanie Produkcja ekstrudatu Ø Ø Ø Ø Mieszanie w kontenerze Granulacja w granulatorze szybkoobrotowym Suszenie granulatu w złoży fluidalnym Powlekanie z użyciem powlekarki bębnowej Teżyk at al. Recent progress in continuous and semi-continuous processing of solid oral dosage forms: a review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2016 42(8):1195-1214 42 Janina Lulek, UMP 21
TABLETKARKI BUDOWA matryca nadająca tabletce kształt i wielkość, stempel dociskający proszek w matrycy lej dozujący odpowiednią ilość masy tabletkowej bądź granulatu mechanizm zapewniający odpowiednią siłę nacisku. tabletkarki uderzeniowe (mimośrodowe, ekscentryczne) tabletkarki rotacyjne (obrotowe) prasy hydrauliczne (laboratoryjne) 43 TABLETKOWANIE ETAPY I napełnianie matrycy najczęściej w sposób grawitacyjny II formowanie tabletki - udział stempla górnego ( tabletkarka uderzeniowa) - udział stempla górnego i dolnego (tabletkarka rotacyjna) III wyrzut tabletki - stempel dolny wypycha uformowaną tabletkę z matrycy 44 Janina Lulek, UMP 22
TABLETKARKA ROTACYJNA możliwość otrzymania tabletek dwu i wielowarstwowych (2 lub 3 leje nasypowe) możliwość monitorowania pracy tabletkarki, w tym pomiaru siły kompresji wstępnej (4-7 kn) pomiaru siły kompresji (10-22 kn) pomiaru siły wyrzutu tabletki z matrycy (0,5-1,5 kn) szybkości obrotów rotora i mieszadła w leju nasypowym 45 TABLETKARKA ROTACYJNA http://www.kikusui.com 46 Janina Lulek, UMP 23
TABLETKARKA ROTACYJNA 47 http://www.kikusui.com TABLETKARKA UDERZENIOWA 48 Janina Lulek, UMP 24
ETAPY PRACY TABLETKARKI UDERZENIOWEJ 49 PORÓWNANIE TABLETKAREK ROTACYJNYCH I UDERZENIOWYCH Tabletkarka uderzeniowa Tabletkarka rotacyjna Lej nasypowy Ruchomy Nieruchomy Matryca Nieruchoma Ruchoma Prasowanie granulatu Stempel dolny zwykle nieruchomy Stemple górny i dolny ruchome Czas nacisku Długi (ok. 0,2s) Krótki(0,01 0,05 s) Wydajność Mała Duża Wady Możliwość rozwarstwienia i/lub rozdrobnienia masy tabletkowej 50 Janina Lulek, UMP 25
problemy technologiczne Defekty tabletek Rozwarstwianie i wieczkowanie (Capping and lamination) Odrywanie i przyklejanie (Picking and sticking) Plamienie Mottling Wahania masy Weight variation Wahania twardości Hardness variation Podwójne wrażenie Double impression Przyczyny niewłaściwa formulacja niesprawna tabletkatka obie powyższe 51 51 problemy technologiczne Wieczkowanie i rozwarstwianie częściowe lub całkowite oddzielenie góry lub dołu od reszty tabletki rozdzielenie tabletki na 2 lub wiecej niezależnych warstw może pojawić się bezpośrednio po prasowaniu lub później Przyczyny -obecność powietrza podczas prasowania -nadmiar drobin (właściwy poziom 10 20%) -niedostateczna ilość substancji wiążacych -zbyt mała zawartość wilgoci - wklęsłe stemple - złe narzędzia - niewłaściwe ustawienie tabletkarki 52 Janina Lulek, UMP 26
problemy technologiczne Odrywanie i przyklejanie Mała ilość masy tabletkowej oddziela się z powierzchni tabletek i przyleja się do powierzchni stempla (głównie stemple przystosowane do grawerowania liter) Odrywanie dotyczy materiału przyklejającego sie do ścian matrycy Przyczyny nadmiar wilgoci materiały hydroskopijne niewłaściwy środek nawilżający substancje o niskiej temperaturze topnienia niewłaściwy grawer niektórych liter np. A,B,R 53 problemy technologiczne Plamienie (Mottling) Przyczyny -różna barwa substacji leczniczej i pomocniczej -degradacja substancji aktywnej do barwnego produktu - niepoprawne zmieszanie barwnika z proszkiem - migracja barwnika podczas granulacji 54 Usunięcie- -użycie właściwych barwników. - poprawne zmieszanie, redukcja wielkości cząstek -zmiana rozpuszczalników podczas granulacji - obniżenie temperatury suszenia Janina Lulek, UMP 27
problemy technologiczne Przyczyny -niewłasciwa wielkość i dystrybucja wielkosci granulatów - słaby przepływ granulatu wynikający z niewłaściwego wypełnienia matrycy - niewłasciwe mieszanie - niewłasciwe ustawienie dolnego stempla - niewłaściwa pozycja górnych stempli (wahania twardości) Usunięcie- - właściwa wielkość i rozkład wielkości cząstek - własciwa substancja poślizgowa - poprawne mieszanie - pozycja dolnego stempla identyczna we wszystkich ustawieniach matrycy - jednolite ustawienie górnych stempli 55 Janina Lulek, UMP 28