Nowe metody leczenia gruczolakoraka przełyku we wczesnym stadium zaawansowania. Rak przełyku jest chorobą letalną, jednak w sytuacji, gdy leczony jest kiedy nacieka tylko błonę śluzową, odsetek 5-letnich przeżyć wynosi nawet do 95%. Współczesne metody leczenia endoskopowego oraz techniki minimalnie inwazyjne niosą nowe możliwości w terapii nowotworów przełyku we wczesnych stadiach zaawansowania, ze znakomitymi rezultatami i mniejszą, niż w przypadku chirurgii tradycyjnej, liczbą powikłań. Techniki te mogą być alternatywą w leczeniu, zwłaszcza u pacjentów o podwyższonym ryzyku operacyjnym. Dodatkowo, kombinacja różnych metod endoskopowych, zwiększa szansę eliminacji zmienionej chorobowo tkanki. Co roku w Polsce stwierdza się ok. 1300 nowych przypadków raka przełyku, z czego 10% to raki gruczołowe. Początkowo przebiegają one bezobjawowo. W momencie, gdy dochodzi do znacznego zwężenia przełyku, skutkującego utrudnieniem połykania pokarmów pojawiają się dolegliwości.[1] Do najczęstszych objawów raka przełyku należą dysfagia, utrata masy ciała, odynofagia,[1] nudności i wymioty, utrata apetytu, ból w klatce piersiowej i nadbrzuszu, rzadko krwawienie z przewodu pokarmowego.[2] Gruczolakorak rozwija się zazwyczaj u chorych w V - VI dekadzie życia i często ten typ nowotworu pojawia się u osób niepalących papierosów.[2] Najistotniejszy stanem przedrakowym raka gruczołowego jest przełyk Barreta.[1] Zarówno w przypadku raka płaskonabłonkowego, jak i gruczołowego przełyku, ze względu na brak lub skąpe objawy we wczesnych stadiach, zazwyczaj diagnoza stawiana jest późno, co źle rokuje. Rozwój diagnostyki endoskopowej przyczynił się do rozpoznawania tych zmian w coraz wcześniejszych stadiach zaawansowania, jednakże mimo to, brak jest obecnie jasnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku gruczolakoraka przełyku naciekającego tylko błonę śluzową bez obecności przerzutów do węzłów chłonnych.[3] Dotychczas metodą z wyboru w leczeniu raka przełyku był zabieg operacyjny polegający na resekcji guza z częścią lub całym przełykiem wraz z usunięciem regionalnych węzłów chłonnych.[2] Istnieją trzy powszechnie wykonywane techniki ezofagektomii - przezrozworowa, przezpiersiowa metodą Ivor-Lewisa i trzystopniowa metodą McKeown z lub bez przedoperacyjną chemioterapią neoadjuwantową i/lub radioterapią.[3] Ezofagektomia wiążę się jednakże z dużą śmiertelnością, jak również z negatywnym wpływem na jakość życia ze względu na pojawienie się po operacji wielu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego.[4] Śmiertelność po zabiegu operacyjnym wynosi od 3% do 5%.[5] Warto zaznaczyć, że śmiertelność okołooperacyjna w przypadkach ezofagektomi wykonywanych z powodu gruczolakoraka naciekającego błonę śluzową lub podśluzową jest dużo mniejsza niż w sytuacjach wykonywania tego samego zabiegu z powodu nowotworów naciekających błonę mięśniową przełyku lub ją przekraczających.[6] Istnieją doniesienia, które mówią, że wykonanie ezofagektomii we wczesnym stadium gruczolakoraka przełyku wiąże się z zerową śmiertelnością,[6,7] a odsetek 5-letnich przeżyć wynosi 90-95%.[28,29] Spopularyzowane udoskonalone metody operacyjne takie jak np. minimalnie inwazyjne zabiegi laparoskopowe i torakoskopowe czy ezofagektomia z zaoszczędzeniem nerwów 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
błędnych doprowadziły do zmniejszenia potencjalnych powikłań pooperacyjnych.[4] Techniki minimalnie inwazyjne umożliwiają uniknięcie torakotomii i dużego uszkodzenia tkanek związanego z dostępem operacyjnym.[8] Kolejnymi zaletami klinicznymi wspomnianych metod są krótszy czas trwania operacji, mniejsza utrata krwi i mniejsza liczba powikłań, krótszy pobyt pacjenta w oddziale intensywnej terapii i szpitalu po operacji i podobny do ezofagektomii wykonywanej metodą klasyczną rezultat kliniczny.[9-11] Parameswaran i wsp. pokazują, że nie ma różnicy w śmiertelności pooperacyjnej po zabiegach wykonanych metoda klasyczną w porównaniu do technik minimalnie inwazyjnych.[12] W ostatnich latach pojawiło się wiele nowych endoskopowych metod leczenia przełyku Barreta i wczesnych stadiów gruczolakoraka.[13] Chociaż metody endoskopowe nie pozwalają rozwiązać problemu obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, [13] to wiadomo jednak, że ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych jest raczej małe w przypadku gruczolakoraków naciekających tylko błonę śluzową [14,15] i wynosi średnio ok. 2%.[16,17] Mała częstość występowania przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych pozwala na resekcję zmiany bez wykonywania limfadenektomii.[18] Zatem, jeżeli wynik badania histopatologicznego potwierdza brak komórek nowotworowych poniżej błony śluzowej przełyku, metody endoskopowe powinny być skuteczne w leczeniu wczesnych stadiów raka gruczołowego.[13] Celem endoskopowej ablacji jest zniszczenie zajętego nabłonka, co umożliwia jego zastąpienie przez prawidłowy nabłonek płaski. Do tych metod należą argonowa koagulacja plazmowa (argon plasma coagulation, APC), terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy, PDT), ablacja prądem o częstotliwości radiowej (radiofrequency ablation, RFA), krioterapia, terapia laserowa oraz elektrokoagulacja wielobiegunowa (multipolar electrocautery, MPEC), resekcja śluzówkowa (endoscopic mucosal resection, EMR) oraz technika endoskopowego podśluzówkowego rozwarstwienia (endoscopic submucosal dissection, ESD).[3] APC polega na koagulowaniu tkanek strumieniem zjonizowanego argonu, przez który przepływa prąd koagulujący. Dokładne sterowanie wielkością przepływu gazu, natężeniem płynącego prądu, odległością od tkanki i czasem trwania koagulacji pozwala na dokładne określenie głębokości ablacji.[3] Minusem tej metody jest prawdopodobieństwo pozostawienia niewielkich ognisk metaplazji w głębszych warstwach ściany przełyku.[19] Informacje uzyskane przez Bright i wsp. pokazują, że stosując APC można wyeliminować metaplastyczny nabłonek u co najmniej 95% pacjentów. Po 5 latach, u 70% pacjentów, ponad 95% powierzchni przełyku Barreta wciąż stanowił nowy nabłonek płaski.[20] Van Lathaem i wsp. również pokazują skuteczność APC w leczeniu dysplazji dużego stopnia i gruczolakoraka in situ przełyku. Eradykację zmian uzyskano w 80% przypadków, przy czym nie zaobserwowano ich progresji do raka w ciągu 2 lat obserwacji.[21] Zgony po przeprowadzonej APC należą do rzadkości.[8] Do powikłań zabiegu, występujących w ok. 13-24% przypadków należą ból, dysfagia, bezobjawowe nagromadzenie się gazu w ścianie przełyku, podrażnienie nerwowo-mięśniowe, krwawienie.[22,23] Wyjątkowo rzadkimi powikłaniami (mniej niż 1% przypadków) są perforacja i zwężenie przełyku.[22] Terapia fotodynamiczna ma na celu indukcję śmierci komórek nowotworowych.[3] PDT polega na wprowadzeniu do ustroju fotouczulacza, który gromadzi się zarówno w prawidłowych jak i zmienionych komórkach, z pewną, zależną od rodzaju fotouczulacza, selektywnością wobec komórek nowotworowych. Po odpowiednim czasie przeprowadza się naświetlenie światłem lasera o odpowiedniej długości fali co skutkuje, w obecności tlenu, zniszczeniem chorej tkanki.[3,19,26] PDT cechuje się podwójną selektywnością. Po pierwsze, leki fotouczulające kumulują się w większym stężeniu w komórkach nowotworowych, po drugie natomiast naświetlanie laserem 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
dotyczy tylko tkanki nowotworowej z niewielkim marginesem zdrowych tkanek.[26] Wyniki prospektywnego randomizowanego badania przeprowadzonego przez Overholt i wsp. pokazują znaczne różnice w leczeniu pacjentów z dysplazją znacznego stopnia za pomocą PDT z użyciem porfimeru sodu z następowym zastosowaniem omeprazolu w porównaniu do leczenia samym inhibitorem pompy protonowej. Po pięciu latach od zastosowania PDT, u 77% pacjentów wyeliminowano komórki dysplastyczne w porównaniu do 39% chorych leczonych omeprazolem. Progresję zmian do gruczolakoraka zaobserwowano w 15% przypadków w grupie pierwszej i 29% w grupie drugiej.[24] Foroulis i Thorpe również uzyskali podobny wynik stosując PDT, eliminując dysplazję wysokiego stopnia lub gruczolakoraka ograniczonego do błony śluzowej przełyku w 80,95% przypadków.[25] W innym badaniu z użyciem kwasu 5-aminolewulionwego (5-ALA) jako fotouczulacza uzyskano 97% całkowitych remisji w przypadkach neoplazji śródnabłonkowej wysokiego stopnia (HGIN) i aż 100% w przypadku gruczolakoraka niedochodzącego do warstwy muscularis propria przełyku. Po 37 miesiącach od zastosowania PDT, u 6 pacjentów leczonych z powodu HGIN (18%) wystąpił nawrót neoplazji, z czego 5 skutecznie wyleczono powtórną terapią. Jedynie u 2 pacjentów (6%) wystąpiła progresja do raka gruczołowego. W grupie chorych leczonych z powodu nowotworu, u 9 (29%) wystąpił nawrót choroby po 36 miesiącach. Po pięcioletnim okresie obserwacji, brak nawrotu choroby stwierdzono u 89% chorych leczonych z powodu HGIN i 68% z powodu nowotworu.[27] Powikłaniami PDT mogą być dysfagia, odynofagia, wysięk w jamie opłucnej,[8] skurcz przełyku, przemijające migotanie przedsionków,[30] reakcje nadwrażliwości na światło i zwężenie przełyku.[3,8] Nadwrażliwość na światło może trwać do 6 tygodni.[8] Badania dowodzą także, że ryzyko zwężenia przełyku jest znacząco mniejsze, gdy jako fotouczulacza używa się 5-ALA.[31] Wydaje się, że największa wadą zarówno PDT, jak i APC, jest powszechnie znane ryzyko, że regenerujący się nabłonek wielowarstwowy płaski może pokryć pozostałości po ogniskach metaplazji jelitowej.[3,8] Zjawisko to zaobserwowano w 44% przypadkach po zastosowaniu APC[32], w 24% po leczeniu PDT z użyciem 5-ALA[33] i aż w 51,5% z użyciem porfimeru sodu.[34] Do ablacji prądem o częstotliwości radiowej używa się dwóch systemów HALO 90 i HALO 360. Systemy te zapewniają kontrolowany efekt ablacji, który usuwa zmienioną chorobowo tkankę i pozwala na wzrost nowych, prawidłowych komórek. Za pomocą HALO 90 można niszczyć ogniskowe zmiany o wymiarach 20x13mm. HALO 360 ma kształt walca, który niszczy zmiany wokół o długości od 3 cm do 12cm.[35] W badaniu przeprowadzonym przez Shaheen i wsp. zaobserwowano całkowitą eradykację komórek dysplastycznych wśród pacjentów z dysplazją niskiego stopnia w 90,5% przypadków, natomiast w grupie chorych z dysplazją dużego stopnia w 81% przypadków po zastosowaniu RFA. U 3,6% pacjentów zaobserwowano progresję choroby po 12 miesiącach od leczenia, natomiast u 2,4% rozwinął się nowotwór.[36] Wydaje się, że skuteczność leczenia przełyku Barreta z dysplazją dużego stopnia za pomocą RFA jest większa niż PDT.[8] W wieloośrodkowym amerykańskim badaniu, stosując RFA, po 30-miesięcznym okresie obserwacji uzyskano wskaźnik eradykacji dysplazji dużego stopnia wynoszący do 98%.[37] Jednakże, nie ma opublikowanych danych popierających wykorzystanie tej metody jako pojedynczego zabiegu w leczeniu wczesnego wewnątrzśluzówkowego raka rozwijającego się na podłożu przełyku Barreta. Jedyne dostępne informacje dotyczą zastosowania RFA w połączeniu z resekcją śluzówkową i ich wyniki są bardzo obiecujące.[8] Gondrie i wsp. oraz Pouw i wsp. udowodnili 100% skuteczność RFA w połączeniu z EMR w leczeniu zarówno dysplazji wysokiego stopnia, jak i gruczolakoraka przełyku we wczesnym stadium zaawansowania.[40,41] Dostępne informacje potwierdzają, że RFA wywołuje mniej działań niepożądanych, takich jak ból, dysfagia, zwężenie przełyku czy pokrycie przez regenerujący się nabłonek wielowarstwowy płaski pozostałych po leczeniu ognisk metaplazji jelitowej w porównaniu z PDT.[8,38] Do wyjątkowo rzadkich powikłań RFA należą krwawienie i perforacja.[39] 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
Mankamentem wspomnianych wyżej trzech technik ablacji endoskopowej (APC, PDT, RFA) jest brak możliwości pobrania materiału do badania histopatologicznego. Wydaje się zatem, że lepszymi metodami leczniczymi są resekcja śluzówkowa oraz technika endoskopowego podśluzówkowego rozwarstwienia, dzięki którym możliwe jest uzyskanie materiału do badania.[5,8] Opisano kilka technik wykonania EMR.[8] Generalnie, metoda ta polega na usunięciu śluzówki za pomocą plastikowej nakładki z umieszczoną wewnątrz pętlą koagulacyjną. Zasysając fragment błony śluzowej, zaciska się pętlę koagulacyjną i usuwa część śluzówki.[3,19] Przed wykonaniem zabiegu ważne jest dokładne określenie stopnia zaawansowania zmiany. Najlepiej, gdy jest ona płaska, o wielkości mniejszej niż 1cm, ograniczona tylko do błony śluzowej i o dużym lub średnim zróżnicowaniu. Większe zmiany mogą być usuwane etapowo, jednakże zaobserwowano, że lokalne nawroty choroby są bardziej prawdopodobne w zmianach, których nie usunięto w pojedynczym fragmencie tkanki.[8] W amerykańskim badaniu przeprowadzonym przez Chennat i wsp. uzyskano 96,9% przypadków remisji u pacjentów z przełykiem Barreta z towarzyszącą dysplazją dużego stopnia i/lub rakiem gruczołowym wewnątrzśluzówkowym.[42] W badaniu Larghi i wsp., po ponad dwuletnim okresie obserwacji, całkowitą eradykację przełyku Barreta z dysplazją dużego stopnia i/lub rakiem gruczołowym, potwierdzoną badaniem histopatologicznym stwierdzono u 87,5% pacjentów.[43] Ogólnie, większość wyników badań są podobne, wskaźniki całkowitej resekcji zmian wahają się od 80% do 90%. Mimo znakomitych rezultatów, wyniki badań o długim okresie obserwacji potwierdzają znaczne ryzyko wystąpienia nawrotu choroby.[8] Po średnim czasie obserwacji wynoszącym ponad 63 miesiące, Pech i wsp. wykryli metachroniczne nowotwory u 21,5% pacjentów.[44] Ten sam autor już rok wcześniej zaobserwował nawrót zmian złośliwych u 26% chorych po skutecznym leczeniu EMR,[45] podczas gdy w badaniu przeprowadzonym przez Ell i wsp., nawrót metachronicznych zmian zaobserwowano już tylko w 11% przypadków.[46] Zalecane jest zatem wykonanie ablacji jakiejkolwiek pozostałej tkanki metaplastycznej po EMR u pacjentów leczonych z powodu gruczolakoraka wewnątrzśluzówkowego.[18] Powikłania po EMR występują średnio w ok. 15%-20% przypadków.[8,48] Są to zazwyczaj krwawienie i zwężenie przełyku,[8,48] rzadko perforacja.[47,48] W jednym z badań zaobserwowano wyjątkowo wysoki wskaźnik powikłań po EMR w postaci stenozy przełyku wynoszący 37%,[42] jednak dostępne dane pokazują, że może być ona łatwo leczona endoskopowo.[8] Technika endoskopowego podśluzówkowego rozwarstwienia powstała w odpowiedzi na dużą ilość nawrotów choroby po EMR.[8] Dzięki ESD możliwe jest usunięcie zmiany o jakichkolwiek rozmiarach en bloc, dzięki czemu unika się fragmentarycznego usuwania chorobowo zmienionej tkanki.[3] Stosując ESD w leczeniu guzów połączenia żołądkowo-jelitowego, w tym gruczolakoraków, resekcję en bloc z marginesami wolnymi od zmian nowotworowych uzyskano w 97% przypadków. W okresie obserwacji trwającym średnio 14,6 miesięcy nie zaobserwowano również nawrotu nowotworu.[49] W innym badaniu resekcję en bloc uzyskano w 100%. W 72% przypadków, badanie histopatologiczne wykazało brak komórek nowotworowych w marginesach uzyskanych tkanek oraz nie zaobserwowano lokalnych i odległych nawrotów raka przez 30-sto miesięcznym okres obserwacji.[50] ESD wydaje się być techniką trudniejszą do wykonania niż EMR i związana jest z większą liczbą powikłań, takich jak krwawienie, perforacja czy zwężenie przełyku.[51,52] Mimo tych mankamentów, ESD w porównaniu z EMR niesie za sobą większą skuteczność i mniejszą liczbę nawrotów choroby.[52] Rak przełyku jest chorobą letalną, jednak w sytuacji, gdy leczony jest kiedy nacieka tylko błonę śluzową, odsetek 5-letnich przeżyć wynosi nawet do 95%. Współczesne metody leczenia endoskopowego oraz techniki minimalnie inwazyjne niosą nowe możliwości w terapii nowotworów przełyku we wczesnych stadiach zaawansowania, ze znakomitymi rezultatami i mniejszą, niż w 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
przypadku chirurgii tradycyjnej, liczbą powikłań. Techniki te mogą być alternatywą w leczeniu, zwłaszcza u pacjentów o podwyższonym ryzyku operacyjnym.[3,8] Dodatkowo, kombinacja różnych metod endoskopowych, zwiększa szansę eliminacji zmienionej chorobowo tkanki.[19] 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5