Włodzimierz Bialik 1 z 8 w aspekcie ich zamiennego stosowania Dr hab. n. farm. Wodzimierz Bialik lski Uniwersytet Medyczny Motto (EMEA Executive Director Thomas Lonngren) Niemoliwym jest abymy mogli zagwarantowa zamienno biosimilaru z lekiem oryginalnym APM Health Europe (Nick Smith) interview with Thomas Lönngren. Posted Friday 21 July 2006 04:00 GMT at: (http://www.apmhealtheurope.com/story.php?depspage=3&numero=3250) Kilka definicji leków biopodobnych wg Annals of Oncology (2007) Biosimilary, biogeneryki, leki biopodobne, follow on biologics to : Alternatywne wersje produktów biologicznych, Nowe rodki biofarmaceutyczne, które s podobne, ale nie identyczne, jak referencyjne produkty biofarmaceutyczne, Unikatowe zwizki, które nie s generycznymi wersjami innowacyjnych biofarmaceutyków Nowe nie innowacyjne produkty o ograniczonej klinicznej charakterystyce w momencie rejestracji
Włodzimierz Bialik 2 z 8 Lek biotechnologiczny Lek chemiczny waciwoci wielko struktura stabilno modyfikacje duy zoona niestabilny wiele moliwoci Interferon-a2b may prosta stabilny cile okrelone wytwarzanie Unikalna linia ywych komórek, niemoliwe uzyskanie identycznej kopii Okrelony proces chemiczny, identyczna kopia moliwa do uzyskania charakterystyka stabilno Zoona struktura trudna do scharakteryzowania wraliwy (atwiej uszkodzi) Okrelona struktura, prosta charakterystyka stabilny immunogenno wysoki potencja niski potencja Zoono struktury leków biotechnologicznych (Istotny wpyw struktury na waciwoci biaka) Aspiryna, m.cz. 180,16 Da Interferon Beta, m.cz. 19 000 Da Insulina Inne Filgrastym Ludzki hormon wzrostu Darbepoetyna Czynnik VIII Masa czsteczki (Da) 5734 18 800 22100 37 000 264 000 róda: Kuhlmann and Covic Nephrol Dial Transplant 2006; 21(S5):v4 and Fraunhofer IGB (Interferon Beta ) Produkcja rekombinowanych biaek (produkt to sposób wytwarzania) Mellstedt H., Niederwieser D., Ludwig H. The challenge of biosimilars, Annals of Oncology; 2007; 1-9
Włodzimierz Bialik 3 z 8 Porównanie biosimilarów erytropoetyny* pochodzcych spoza UE (I) Sample Concentration (IU/ml) Country* oryginalna epoetyna alfa (Eprex ) IA 2,000 IB 4,000 IIA 2,000 IIB 10,000 IIIA 2,000 IIIB 10,000 IV 2,000 Argentina V 10,000 Argentina VI 4,000 India VII 10,000 China VIII China *Location where the marketed samples were obtained. Figure 1. Isoelectric Focusing / Western Blot. Isoform distribution of each sample is shown. For comparison, the Eprex (E) control is shown in the first and last lanes of Figure A and in the first lane of Figure B * Schellekens H:Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 4): IV31 Porównanie biosimilarów erytropoetyny* pochodzcych spoza UE (II) Materia : 36 próbek zakupionych w aptekach 14 krajów Nazwy handlowe : Alfa Epoetina (standard), Epocim, Epokine, Eporon, Eposino, Epoyet, Eritromax, Espogen, Gerepo, Hemapo, Hemax, Hypercrit, Renogen, Vintor, Wepox i Zyrop Wyniki : 32 próbki nie speniay wymaga Unii Europejskiej 17 próbek zawierao ponad 4% agregatów (dopuszczalne 2%) 2 próbki zawieray endotoksyny In vivo aktywno zawieraa si pomidzy 48% - 163% (wzgldem standardu Alfa Epoetina) *A. Singh i wsp.: Gaps in the quality and potential safety of biosimilar epoetins... Abstract nr 49, 13 Kongres EAHP, 2008 Kwestia immunogennoci leków biotechnologicznych (Przykad epoetyny alfa (aplazja ukadu czerwonokrwinkowego - PRCA * ) W 1998 w wielu krajach (poza USA) z roztworu stabilizujcego epoetyn alfa (Erypo, Eprex ) usunito ludzk albumin, zastpujc j tenzydem (polisorbatem-80) i glicyn Od tego czasu zaobserwowano w Europie zwikszon liczb wystpowania przypadków PRCA Ten rodzaj PRCA by nastpstwem wytworzenia przeciwcia neutralizujcych erytropoetyn, reagujcych krzyowo ze wszystkimi dostpnymi komercyjnie erytropoetynami * Casadevall and Rossert Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 381 Czsteczka tenzydu
Włodzimierz Bialik 4 z 8 Stanowisko EU i EMEA w sprawie rejestracji leków biopodobnych Dyrektywa Parlamentu UE 2004/27/EC : leki biopodobne traktowane w szczególny sposób Leki biopodobne powinny by rejestrowane wedug innej procedury ni leki generyczne EMEA (2005) : zbiór zalece zmierzajcych do prawnego uregulowania (cige modyfikacje)... leki biopodobne nie s lekami generycznymi... 1 1 EMEA. Guideline CHMP/437/04. 2005. Available from www.emea.europa.eu. Accessed August 12, 2009. Procedury rejestracyjne w EU Procedura narodowa Dla leków rejestrowanych w poszczególnych krajach (najwiksze zrónicowanie) Procedura wzajemnego uznania (MRP) Lek ju zarejestrowany w jednym z krajów Unii (tzw. Reference Member State) Procedura zdecentralizowana (DCP) Równolega rejestracja w kilku krajach leku jeszcze w EU nie zarejestrowanego Procedura scentralizowana (CP) Szczególny typ procedury Procedura scentralizowana Wprowadzona w roku 1995 Stworzona jako obowizkowa dla leków biotechnologicznych Zasadniczy cel : zapewnienie moliwie najlepszej oceny, bezpieczestwa i skutecznoci przez wysokiej klasy ekspertów unijnych Rozszerzana stopniowo na inne grupy leków (np. nowe aktywne substancje w terapii AIDS, raka, zaburze neurodegradacyjnych, cukrzycy) Moliwo stosowania dla kadego innowacyjnego produktu (np. z now substancj aktywn)
Włodzimierz Bialik 5 z 8 Ogólny schemat zalece rejestracyjnych EMEA (leki biopodobne) Zalecenia dotyczce biopodobnych produktów medycznych Jako Zalecenia dotyczce biopodobnych produktów medycznych zawierajcych biotechnologicznie otrzymane biaka jako aktywne substancje : kwestie jakociowe Ogólne: stosuj si do wszystkich biosimilarów Zalecenia dotyczce biopodobnych produktów medycznych zawierajcych biotechnologicznie otrzymane biaka jako aktywne substancje : kwestie kliniczne i niekliniczne Niekliniczne i kliniczne Erytropoetyna G-CSF Insulina Hormon wzrostu Specyficzne: wymagania odnonie produktu 1 EMEA. Guideline CHMP/437/04. 2005. Available from www.emea.europa.eu. Accessed August 12, 2009; 2 Figure adapted from Mellstedt H, et al. Ann Oncol. 2008;19:411-419. Szczegóowe zalecenia dla G-CSF 1 Rodzaj bada Badania przedkliniczne Badania PK & PD na ludziach Badania skutecznoci Ekstrapolacja Bezpieczestwo Zobowizania po zatwierdzeniu Wymagania dla G-CSF Porównawcze badania niekliniczne 28-dniowe badania toksykologiczne Pojedyncza dawka s.c. and i.v. u zdrowych ochotników ANC i CD34 + u zdrowych ochotników Dwuramienne (vs produkt referencyjny) LUB Trójramienne (vs produkt referencyjny + placebo) badanie równowanoci w CIN LUB Badania PD u zdrowych ochotników (jeeli uzasadnione) TAK równowano w CIN pozwala na ekstrapolacj do innych wskaza jeeli mechanizm dziaania jest taki sam Ocena dziaa niepodanych i immunogenicznoci w badaniach CIN Szeciomiesiczny follow-up Specyficzny monitoring dla braku skutecznoci w ekstrapolowanych warunkach ANC, absolutna liczba neutrofili; CIN, neutropenia wywoana chemioterapi; i.v., doylny ; PD, farmakodynamika; PK, farmakokinetyka; s.c. podskórny 1 EMEA. Guideline Annex CHMP/BMWP/31329. 2006. Available from www.emea.europa.eu. Accessed August 12, 2009 Biopodobne filgrastimy Podmiot odpowiedzialny Nazwa handlowa Kod Data dopuszczenia Teva Tevagrastim XM02 15.09.2008 Ratiopharm Ratiograstim XM02 15.09.2008 Ratiopharm Filgrastim Ratiopharm XM02 15.09.2008 CT Arzneimittel Biograstim XM02 15.09.2008 Sandoz Zarzio EP2006 06.02.2009 Hexal Biotech Forschungs GmbH Filgrastim Hexal EP2006 06.02.2009 Produkt referencyjny = Neupogen
Włodzimierz Bialik 6 z 8 A szczegóowo... Ekstrapolacja zarejestrowanych wskaza w lekach biopodobnych (ekstrapolacja oznacza zaaprobowanie leku we wskazaniu, w którym nie zosta on jeszcze przebadany) Zastosowania w pediatrii Wskazanie Neutropenia wywoana chemioterapi (z wyjtkiem CML i MDS) Chemioterapia w ostrej biaaczce szpikowej Przeszczep komórek macierzystych szpiku Oryginalny G-CSF (n = 3,932) (n = 297) Dane z bada klinicznych Ekstrapolowane * (n = 1,802) (n = 1,063) Biopodobny G-CSF (XMO2) (n = 541) Biopodobny G-CSF (EP2006) Mobilizacja komórek macierzystych (n = 1,025) Cika wrodzona, cykliczna, idiopatyczna neutropenia (n = 1,293) Neutropenia w przebiegu zakaenia wirusem HIV (n = 530) * Wg EMEA w przypadku leków biopodobnych ekstrapolacja danych moe by dozwolona, jeeli mechanizm dziaania jest taki sam i jest ona odpowiednio uzasadniona. Przypadek EP2006 (biopodobny G-CSF) Badanie skutecznoci? Jedno badanie w CIN Chemoterapia pacjentek z rakiem piersi (n=170) Jednoramienne, nieporównawcze badanie Dodatkowe badanie bezpieczestwa skuteczno nie bya I rz. punktem kocowym EPAR (p25): This supportive trial was non comparative and therefore of limited usefulness for the assessment of the comparability of the test and reference products. * Ogólnie, 170 wczonych pacjentów CIN neutropenia indukowana chemioterapi * EMEA/CHMP/651339/2008 (H-917-en6Zarzio.pdf) Dodatkowo do rutynowych bada czujnoci farmakologicznej (EPAR Table 25*) Follow-up u zdrowych ochotników IV faza badania w SCN (12 miesiczne) + rozszerzony follow-up (5 lat) Rozlegy program bada postmarketingowych Follow-up u zdrowych dawców w kooperacji z centrami przeszczepów szpiku (5 lat) SCN cika chroniczna neutropenia Kwestia substytucji w UE Problemy z zamiennym stosowaniem leków biotechnologicznych dostrzego ju wiele krajów UE Francja, Hiszpania, Wochy, Wielka Brytania, Niemcy, Holandia, Wgry, Szwecja, Norwegia, Finlandia, Dania i inne podjy stosowne kroki by zapobiec automatycznej substytucji leków biotechnologicznych przez leki biopodobne Belgia jest kolejnym krajem, który w ubiegym roku powikszy t list
Włodzimierz Bialik 7 z 8 Bardziej szczegóowo... Stanowiska zespoów ekspertów nefrologia (2007), hematologia (2009), onkologia (2009) (kompilacja) Leki te nie s identyczne, a ich skuteczno, a szczególnie zaleno efektu od dawki, nie jest tak dokadnie okrelona Niewskazane jest automatyczne zastpowanie jednych preparatów przez inne Z punktu widzenia nadzoru nad bezpieczestwem leku istotne jest, aby poszczególny chory by leczony jednym rodzajem preparatu tak, aby zarówno korzystne, jak i niekorzystne skutki mona byo jednoznacznie powiza z rodzajem stosowanego preparatu Decyzja o zastosowaniu okrelonego preparatu powinna by podejmowana przez lekarza, a pacjent musi by jej wiadomy A na kopoty Pegfilgrastim? Modyfikacja filgrastymu (G-CSF) - doczenie acucha PEG (ok. 20 kda) Zablokowanie wydalania nerkowego autoregulacyjny mechanizm eliminacji (zaleny od iloci neutrofili) Zwikszenie czasu biologicznego pótrwania - podawanie jeden raz na cykl chemioterapii
Włodzimierz Bialik 8 z 8 Podsumowanie Badania farmakodynamiczne i farmakokinetyczne mog by niewystarczajce aby rejestrowa leki biopodobne wskazane jest uprzednie przeprowadzenie porównawczych bada klinicznych Automatyczna substytucja leków biotechnologicznych w Polsce nie powinna by dozwolona konieczne s stosowne regulacje prawne