PRACE POGL DOWE Krzysztof GUTKOWSKI 1 Dorota GUTKOWSKA 2 Tomasz BILKIEWICZ 3 Interferon w leczeniu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby; problematyka autoimmunizacji Interferon therapy in chronic viral hepatitis; an autoimmunity dilemma 1 Instytut Fizjoterapii Wydzia³u Medycznego Uniwersytetu Rzeszowskiego Dyrektor Instytutu: Dr hab. med. Andrzej Kwolek 2 Oddzia³ Epidemiologii Powiatowej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Rzeszowie Kierownik Oddzia³u: mgr Dorota Gutkowska 3 Oddzia³ Chorób Wewnêtrznych Szpitala Ministerstwa Spraw Wewnêtrznych i Administracji w Rzeszowie Ordynator Oddzia³u: Lek. med. Wojciech Lubas Dodatkowe s³owa kluczowe: przewlek³e wirusowe zapalenia w¹troby leczenie interferonem autoimmunizacja Additional key words: chronic viral hepatitis interferon therapy autoimmunity Era zastosowania interferonu (IFN) w leczeniu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby (WZW) stanowi istotny prze³om w terapii tej grupy schorzeñ. Nieustanny postêp badañ nad opracowywaniem nowych, bardziej skutecznych i obarczonych, coraz mniejszymi dzia³aniami ubocznymi postaci IFN powoduje, e wzrasta odsetek chorych, u których dzia³ania te nie zmuszaj¹ do przerywania kuracji. Objawy niepo ¹dane jak mialgia, gor¹czka, nudnoœci, zmêczenie i brak ³aknienia stosunkowo dobrze reaguj¹ na leczenie objawowe, a ich natê enie zwykle ulega zmniejszeniu w trakcie trwania terapii. W zwi¹zku z faktem, e IFN wykazuje silne w³aœciwoœci immunomodulacyjne, a leczenie chorych z wirusowymi zapaleniami w¹troby jest procesem d³ugotrwa³ym i wymaga wielokrotnego podawania leku istnieje pewien odsetek pacjentów, u których dochodzi do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. Z tego wzglêdu nale y œciœle i dok³adnie monitorowaæ przebieg leczenia pod k¹tem ewentualnego pojawienia siê autoprzeciwcia³. Do najczêstszych schorzeñ autoimmunizacyjnych w populacji chorych z wirusowymi zapaleniami w¹troby leczonych IFN nale ¹ zapalenia tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie w¹troby i ma³op³ytkowoœæ. Rzadziej wystêpuj¹ œródmi¹ szowe zapalenia p³uc, toczeñ rumieniowaty uk³adowy, cukrzyca typu I, zaostrzenie przebiegu astmy i sarkoidozy czy k³êbuszkowego zapalenia nerek. W pracy przedstawiono problematykê indukcji chorób o pod³o u autoimmunizacji u pacjentów leczonych interferonem z powodu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby. The era of interferon (IFN) administration in the treatment of patients with chronic viral hepatitis creates an essential turning point for therapy of these diseases. Incessant progress of the new, more efficient and lower side effects of interferon causes decrease in treatment withdrawal. The side effects like myalgia, nausea, fatigue and loss of appetite, usually with good reaction for symptomatic treatment and intensity of the symptoms decreases during treatment continuation. Due to strong immuno-modulatory activities and long-lasting therapy, autoimmune diseases are observed in some cases. Therefore treatment process should be carefully and trifle monitored especially in autoantibodies appearance aspect. To the most common interferon mediated autoimmune diseases belong thyroiditis, autoimmune hepatitis and thrombocytopenia. Interstitial pneumonitis, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, asthma and sarcoidosis exacerbation as well as glomerular diseases are observed rarely. In our paper we discus an issue of autoimmune diseases induction phenomena caused by interferon therapy administrated in the treatment of chronic viral hepatitis. Adres do korespondencji: Dr n. med. Krzysztof Gutkowski Instytut Fizjoterapii Wydzia³u Medycznego Uniwersytetu Rzeszowskiego 35-205 Rzeszów, ul. Warszawska 26 A Tel.: 017-872-19-20 e-mail: kgutski@intertele.pl Wprowadzenie Interferony (IFN) tworz¹ rodzinê cytokin wytwarzanych i uwalnianych przede wszystkim w odpowiedzi organizmu na zaka enia wirusowe. Interferon g jest produktem zaatakowanych przez wirus leukocytów, interferon beta fibroblastów, natomiast interferon g limfocytów T i komórek NK (natural killer). Interferony alfa i beta zaliczane s¹ do tzw. typu I, a interferon gamma tworzy typ II. Na uwagê zas³uguje fakt, e organizm ludzki wytwarza ponad 20 rodzajów interfe- 148 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 3 K. Gutkowski i wsp.
ronów alfa i w zwi¹zku z tym, mog¹ mieæ one odmienne w³aœciwoœci od rekombinowanego IFN-alfa, sk³adaj¹cego siê z identycznych cz¹steczek tego samego podtypu. Interferony oprócz dzia³ania przeciwwirusowego wykazuj¹ w³aœciwoœci indukcyjne, w stosunku do innych cytokin, aktywuj¹ makrofagi, wzmagaj¹ fagocytozê, hamuj¹ angiogenezê, moduluj¹ proliferacjê i ró nicowanie komórek oraz wp³ywaj¹ na ekspresjê cz¹steczek g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej. Przewa aj¹ca wiêkszoœæ komórek posiada receptory dla IFN. Interferony alfa i beta wi¹ ¹ siê z tym samym receptorem na powierzchni komórki, jednak pomimo tego faktu wykazuj¹ szereg ró nic w dzia³aniu, natomiast interferon g wykorzystuje odmienny receptor [20]. Interferon alfa wykorzystuje siê od wielu lat w leczeniu wirusowego zapalenia w¹troby (WZW) typu B, C i D. Obecnie rynek farmaceutyczny dysponuje ró nymi postaciami interferonów stosowanymi w leczeniu WZW. S¹ to rekombinowane postacie IFNalfa, ca³kowicie syntetyczne IFN-alfa i IFNbeta (consensus interferon), mieszanki alfa i beta oraz formy pegylowane interferonów rekombinowanych. Proces pegylacji polegaj¹cy na do³¹czeniu do cz¹steczki IFN cz¹steczki glikolu polietylenowego, znacznie poprawia w³aœciwoœci farmakokinetyczne i wyd³u a okres pó³trwania, co znacz¹co poprawia skutecznoœæ terapeutyczn¹ tej postaci leku. Dla spotêgowania dzia³ania leczniczego, interferony mog¹ byæ kojarzone z innymi lekami przeciwwirusowymi jak np. rybawiryna. Klasycznym przyk³adem takiego po³¹czenia jest uznane za standard leczenia WZW typu C zastosowanie pegylowanego IFN i rybawiryny. U chorych z WZW interferony same nie wykazuj¹ efektu cytopatycznego w stosunku do wirusów. Ich dzia³anie opiera siê na indukowaniu w hepatocytach czynników przeciwwirusowych. Pobudzaj¹ one miêdzy innymi syntezê kinazy bia³kowej R i syntetazy oligoizoadenylanowej, których ostatecznym efektem dzia³ania jest zahamowanie translacji i syntezy bia³ek wirusowych oraz rozk³adanie wirusowego mrna. Ponadto, aktywuj¹ gen Mx. Produkt tego genu wykazuje bardzo silne w³aœciwoœci hamuj¹ce replikacjê wirusowego RNA [30,31]. W zwi¹zku z faktem, e IFN wykazuje silne w³aœciwoœci immunomodulacyjne, a leczenie chorych z wirusowymi zapaleniami w¹troby jest procesem d³ugotrwa³ym i wymaga wielokrotnego podawania leku, istnieje pewien odsetek pacjentów, u których dochodzi do rozwoju chorób o pod³o u autoagresji. W pracy przedstawiono problematykê indukcji chorób autoimmunizacyjnych u pacjentów leczonych interferonem z powodu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby. Patogeneza zaka eñ HVB i HCV podobieñstwa i ró nice Zarówno wirus zapalenia w¹troby typu B (hepatitis B virus, HBV) jak i C (hepatitis C virus, HCV) nie uszkadzaj¹ w sposób bezpoœredni hepatocytów. Uszkodzenie tkanki w¹trobowej jest konsekwencj¹ reakcji uk³adu immunologicznego gospodarza jako odpowiedzi na zaka enie. Po wnikniêciu do hepatocyta wirusy indukuj¹ powstanie wczesnych, nieswoistych mechanizmów odpowiedzi przeciwwirusowej obejmuj¹cych dzia- ³anie komórek NK, dope³niacza i endogennego interferonu. W miarê trwania zaka enia dochodzi do wytworzenia przeciwcia³, g³ównie klasy IgG, których zadaniem jest zapobieganie zaka eniu innych komórek. S¹ to tzw. przeciwcia³a neutralizuj¹ce. Fragment Fab przeciwcia³ wi¹ e siê z antygenami wirusa natomiast fragmentem Fc z receptorami zlokalizowanymi na komórkach NK i makrofagach. Umo liwia to uruchomienie mechanizmów fagocytozy, cytotoksycznoœci zale nej od przeciwcia³ (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) oraz bezpoœrednie niszczenie wirusa z udzia³em dope³niacza. W przypadku HBV przeciwcia- ³a neutralizuj¹ce s¹ skierowane przeciwko bia³kom powierzchniowym tj. HBsAg oraz wysoce immunogennym regionom pre-s1 i pre-s2. Regiony te posiadaj¹ determinanty rozpoznawane przez limfocyty pomocnicze (Th) o fenotypie CD3+/CD4+. W przypadku HCV, przeciwcia³a neutralizuj¹ce skierowane s¹ przeciwko hyperzmiennemu regionowi HVR1 glikoproteiny E2, wchodz¹cej w sk³ad otoczki wirusa. Region ten charakteryzuje siê bardzo wysokim stopniem zmiennoœci genetycznej prowadz¹cej do powstania nowych wariantów wirusa tzw. pseudotypów, co uniemo liwia skuteczn¹ odpowiedÿ immunologiczn¹ [13]. Jednak najwa niejsz¹ rolê w odpowiedzi przeciwko HBV i HCV odgrywaj¹ limfocyty cytotoksyczne (TCL) o fenotypie CD3+/ CD8+. Limfocyty te rozpoznaj¹ antygeny wirusów prezentowane na powierzchni hepatocytów w kontekœcie cz¹steczek klasy I g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej (major histocompatibility complex, MHC), dokonuj¹c ich eliminacji na drodze apoptozy b¹dÿ cytolizy. W³aœciwoœci cytotoksyczne TCL s¹ stymulowane przez subpopulacjê Th1 limfocytów pomocniczych, natomiast supobulacja Th2 indukuje odpowiedz humoraln¹. Limfocyty Th rozpoznaj¹ obce antygeny prezentowane przez profesjonalne komórki prezentuj¹ce antygen (APC), do któ-rych zalicza siê monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty B. W przypadkach prawid³owo funkcjonuj¹cego uk³adu immunologicznego, a szczególnie odpowiedzi komórkowej, mo e dojœæ do ca³kowitej eliminacji wirusa. Wszelkie nieprawid³owoœci w jego obrêbie skutkuj¹ przejœciem zaka enia w stan przewlek³y. W³aœciwoœci¹, która w istotny sposób odró nia HVC od HBV jest udokumentowana replikacja HCV w limfocytach i makrofagach. Replikacja wirusa w limfocytach T zaburza mechanizmy prawid³owego dzia- ³ania zarówno limfocytów cytotoksycznych jak i pomocniczych, natomiast replikacja w makrofagach nale ¹cych do APC, skutkuje wadliw¹ prezentacj¹ antygenów limfocytom CD4+. Nie bez znaczenia jest tak e wysoki potencja³ mutagenny HCV. Bia³ko genomu HCV NS5A, któremu przypisuje siê zasadnicz¹ rolê rozwoju wra liwoœci wirusa na dzia³anie interferonu, zawiera region okreœlany jako ISDR (Interferon Sensitiviti Determining Region). Uwa a siê, e mutacje w obrêbie tego regionu s¹ przyczyn¹ opornoœci wirusa na dzia³anie IFN i wymykania siê spod kontroli immunologicznej zaka onego organizmu [25]. Szacuje siê, e oko³o 70% pacjentów zaka onych HCV prezentuje, co najmniej jeden z objawów stanowi¹cy pozaw¹trobow¹ manifestacjê kliniczn¹ zaka enia. Lista schorzeñ, jakie ³¹czy siê z HCV jest d³uga, jednak rzeczywiste zwi¹zki wielu z nich maj¹ charakter wy³¹cznie hipotetyczny. Do najczêœciej wystêpuj¹cych nale ¹ manifestacje stawowe w postaci artralgii, bóle miêœni, objawy przypominaj¹ce chorobê Raynauda, dysfunkcje uk³adu moczowego i obni enie nastroju. U blisko 40% chorych wystêpuje mieszana krioglobulinemia, której w niewielkim odsetku towarzyszy zapalenie naczyñ [35]. Autoimmunizacja indukowana przez interferon Podejmuj¹c decyzjê o rozpoczêciu terapii interferonem nale y mieæ na wzglêdzie jego niezwykle silne w³aœciwoœci immunomodulacyjne. Interferony typu I mog¹ odpowiadaæ za ujawnienie obecnych, ale przebiegaj¹cych subklinicznie schorzeñ autoimmunizacyjnych, mog¹ ujawniaæ bêd¹ce w okresie remisji procesy autoimmunizacyjne lub indukowaæ powstaj¹ce de novo schorzenia tej natury. Istniej¹ w literaturze doniesienia potwierdzaj¹ce bezpoœredni zwi¹zek pomiêdzy leczeniem IFN, a wzmo on¹ predyspozycj¹ do powstawania lub zaostrzenia istniej¹cych schorzeñ autoimmunizacyjnych [9,17]. Uwa a siê, e predyspozycja ta ma pod³o e genetyczne i polega na nieprawid³owej prezentacji autoantygenów i/lub zmniejszonej wobec nich tolerancji immunologicznej. Wa n¹ rolê w tym procesie odgrywa polimorfizm g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej. Zmiana pojedynczych aminokwasów w strukturze MHC mo e decydowaæ o zmianie konfiguracji przestrzennej kompleksu antygenowego i odmiennej regulacji aktywnoœci immunocytów [11]. W przypadku IFN mechanizmem wyzwalaj¹cym proces autoimmunizacyjny jest jednorazowy lub wielokrotny kontakt komórek uk³adu immunologicznego pacjenta z podanym preparatem interferonu. U pod³o- a rozwoju procesu autoimmunizacyjnego le y zjawisko tzw. mimikry molekularnej, polegaj¹ce na s³abym odró nianiu przez komórki immunokompetentne strukturalnie zbli onych do siebie determinantów antygenowych czynnika egzogennego (w tym przypadku IFN) od determinantów antygenowych komórek w³asnych. Immunologiczna reakcja krzy owa, bêd¹ca wynikiem podobieñstwa epitopowego tych antygenów, doprowadza do niszczenia zarówno czynnika sprawczego jak równie komórek w³asnych [32]. W wielu przypadkach, u chorych ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi nie uda- ³o siê do chwili obecnej zidentyfikowaæ autoantygenów bêd¹cych celem ataku immunocytów, jednak s¹ i takie, w których takiej identyfikacji dokonano. Ustalono, e np. u pacjentów z typem 2 autoimmunologicznego zapalenia w¹troby (AZW) autoantygenem jest cytochrom P450 IID6 (CYP2D6), który stanowi cel ataku dla przeciwcia³ przeciwmikrosomalnych LKM-1. Przeciwcia³a te rozpoznaj¹ linearny epitop CYP2D6, znajduj¹cy siê miêdzy 263 i 270 aminokwasem Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 3 149
tego bia³ka. Interesuj¹cym jest fakt, e przeciwcia³a LKM-1 wystêpuj¹ u 2-5% chorych zaka onych HCV, jednak w tym przypadku przeciwcia³a te rozpoznaj¹ wiêcej epitopów cytochromu CYP2D6. Ponadto u osób zaka onych HCV pojawiaj¹ siê przeciwcia³a skierowane przeciw cytochromowi CYP2A6 [4]. W zale noœci od komórkowej lokalizacji autoantygenu jest on prezentowany komórkom immunokompetentnym przy udziale cz¹steczek MHC klasy I lub klasy II. W przypadku umiejscowienia autoantygenu w cytoplazmie komórek ³¹czy siê on z cz¹steczk¹ MHC klasy I wystêpuj¹c¹ we wszystkich komórkach j¹drzastych i mikroglobulin¹ beta-2. Kompleks MHC klasy I- autoantygen ulega przemieszczeniu na powierzchniê komórki gdzie jest rozpoznawany przez limfocyty cytotoksyczne. Ze wzglêdu na rozmiar rowka wi¹ ¹cego, d³ugoœæ antygenu nie mo e przekraczaæ 10 aminokwasów. Autoantygeny pochodzenia zewn¹trzkomórkowego o ³añcuchu 12-28 aminokwasowym trafiaj¹ do uk³adu fagosomów, nale ¹cych do makrofagów lub komórek dendrytycznych. Tam ³¹cz¹ siê z cz¹steczkami bia³ka MHC klasy II i s¹ prezentowane dziewiczym (naiwnym) limfocytom pomocniczym, które po po³¹czeniu z kompleksem MHC-autoantygen otrzymuj¹ pierwszy sygna³ aktywacyjny. Drugi sygna³ jest wynikiem przy³¹czenia do cz¹steczki limfocytarnej CD28 ligandu B7 (CD 80/86) nale ¹cego do komórki prezentuj¹cej autoantygen. Na powierzchni wstêpnie uaktywnionej komórki Th pojawia siê dodatkowy receptor CTLA-4 (CD 152), który konkuruje z CD28 o miejsce wi¹zania z ligandem B7. Zwi¹zanie CTLA-4 z ligandem B7 blokuje przekazywanie drugiego sygna³u aktywacyjnego, zapobiegaj¹c w ten sposób pe³nej aktywacji limfocytów T. U osób z prawid³owo funkcjonuj¹cym uk³adem immunologicznym receptor CTLA-4 wykazuje wiêksze powinowactwo do ligandu B7 ni do CD28. Brak tej cechy mo e byæ wa nym czynnikiem predyspozycji do wyst¹pienia reakcji autoimmunologicznych. Przekazanie limfocytom obydwu sygna- ³ów pobudzaj¹cych zapocz¹tkowuje szereg cytoplazmatyczno-j¹drowych procesów biochemicznych, których rezultatem jest produkcja ró norodnych cytokin maj¹cych wp³yw na zakres i nasilenie odpowiedzi immunologicznej. W fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej proliferuj¹ce limfocyty dziel¹ siê ze wzglêdu na produkowane cytokiny na subpopulacje Th1 i Th2. Aktywne limfocyty Th1 wytwarzaj¹ interleukinê 2 (IL-2), interferon-gamma, czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necroting factor alfa, TNF-alfa) oraz czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulocytowo-makrofagowych (granuloctyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF). Cytokiny te s¹ w g³ównej mierze odpowiedzialne za bezpoœrednie efekty cytotoksyczne oraz pobudzenie makrofagów. Z kolei subpopulacja limfocytów Th2 moduluje immunologiczn¹ odpowiedÿ humoraln¹ za poœrednictwem IL-4, IL-5 i IL-6, IL-10 oraz IL-13, które s¹ nie-zbêdne w procesie prawid³owego dojrzewania i ró nicowania limfocytów B [25]. Po pojawieniu siê we krwi klonów pobudzonych limfocytów cytotoksycznych dochodzi do uczynnienia procesów, które w ci¹gu minut lub godzin prowadz¹ do zniszczenia komórek prezentuj¹cych swoisty autoantygen. Eliminacja komórek zawieraj¹cych autoantygeny zachodzi na drodze cytolizy lub apoptozy. W komórkach CTL znajduj¹ siê ziarnistoœci zawieraj¹ce bia³ka enzymatyczne, do których nale ¹ perforyny i granzymy. Po po³¹czeniu CTL z komórk¹, ziarnistoœci przemieszczaj¹ siê wewn¹trz limfocytów w kierunku miejsca kontaktu, po czym bia³ka proteolityczne (perforyny) s¹ z nich uwalniane do przestrzeni zewn¹trzkomórkowej. Perforyny tworz¹ w b³onie komórek pory o œrednicy 5-20 mm, przez które wnikaj¹ obojêtne proteazy serynowegranzymy, odpowiedzialne za cytolizê komórek. Obok udzia³u w mimikrze molekularnej do najistotniejszych w³aœciwoœci INF mog¹cych mieæ potencjalny wp³yw na indukcjê procesów autoimmunizacyjnych nale ¹ nastêpuj¹ce jego w³aœciwoœci: - nasilenie cytotoksycznoœci limfocytów T cytotoksycznych oraz komórek NK, - aktywacja makrofagów, - wzmo enie fagocytozy, - hamowanie dzia³ania limfocytów T supresorowych, - wzmo enie ekspresji niektórych cz¹steczek i receptorów powierzchniowych np. CD80, - indukcja wzmo onej lub wadliwej ekspresji genów koduj¹cych syntezê cz¹steczek MHC klasy I i II z nasileniem odpowiedzi cytotoksycznej przeciwko w³asnym tkankom, - hamowanie odpowiedzi mediowanej za poœrednictwem subpopulacji limfocytów pomocniczych Th2 i nasilenie prozapalnej odpowiedzi mediowanej przez limfocyty subpopulacji Th1 (indukcja ekspresji IL-1, IL-6, TNF-alfa) oraz tzw. bia³ka indukowanego przez interferon IP10. Bez wzglêdu na mechanizm, jaki odpowiada za autoimmunizacyjne w³aœciwoœci interferonu chorych leczonych przewlekle z powodu WZW nale y œciœle i dok³adnie monitorowaæ pod k¹tem ewentualnego powstawania autoprzeciwcia³ i rozwoju choroby autoimmunizacyjnej. Do najczêœciej wystêpuj¹cych schorzeñ autoimmunizacyjnych u pacjentów z WZW leczonych interferonem, nale ¹ zapalenia tarczycy, autoimmunologioczne zapalenie w¹troby i ma³op³ytkowoœæ. Rzadziej wystêpuj¹ toczeñ trzewny, liszaj p³aski, cukrzyca typu I, polineuropatia obwodowa, œródmi¹ szowe zapalenie p³uc, zaostrzenie zapalenia stawów, przebiegu astmy i sarkoidozy czy k³êbuszkowego zaplenia nerek. Zapalenia tarczycy Obecnoœæ autoprzeciwcia³ przeciwko komórkom tarczycy mo na stwierdziæ u chorych na przewlek³e wirusowe zapalenia w¹troby typu C, B i D, zarówno przed jak i w trakcie leczenia interferonem, przy czym czêstoœæ ich wystêpowania jest najwiêksza u p³ci eñskiej z WZW typu C [14]. Wed³ug niektórych autorów sama infekcja wirusem zapalenia w¹troby typu C mo e stanowiæ czynnik predysponuj¹cy do rozwoju autoimmunizacyjnej choroby tarczycy. Obecnoœæ przeciwcia³ przeciwtarczycowych wykazuje 20-42% pacjentów z WZW typu C i tylko u 5-10% pacjentów z WZW typu B, którzy nie byli poddani leczeniu [16]. Niektórzy autorzy stoj¹ na stanowisku, e posiadanie przez HCV identycznych, odcinkowych sekwencji aminokwasów z antygenami komórek gruczo³u tarczowego mo e zwiêkszaæ prawdopodobieñstwo rozwoju choroby autoimmunizacyjnej. Jednak wyniki badañ populacyjnych wydaj¹ siê nie potwierdzaæ tezy o znamiennym wp³ywie samej infekcji HCV na rozwój chorób tarczycy [19,33]. Doniesienia okreœlaj¹ce odsetek chorych na przewlek³e wirusowe zapalenia w¹troby leczonych IFN typu I, u których dochodzi do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej gruczo³u tarczowego ró ni¹ siê w doœæ istotny sposób. Odsetek ten waha siê pomiêdzy 1 a 37% [2,36]. Prawdopodobnie wynika to z ró nic populacyjnych oraz stosowanych równoczeœnie innych leków. Dalgard i wsp. [12], wykaza³, e rozwój choroby autoimmunizacyjnej tarczycy nie koreluje z dawk¹ stosowanego IFN-alfa natomiast badania Liskera i Jacobsa [21,24], dowodz¹, e ryzyko takie roœnie wprost proporcjonalnie do czasu trwania terapii. Z badañ Deutscha i wsp. [14], przeprowadzonych na populacji 422 chorych na WZW typu C, B i D leczonych IFN-alfa wynika, e zmiany funkcji gruczo³u tarczowego pojawiaj¹ siê zwykle po 3 miesi¹cach leczenia. Ryzyko rozwoju choroby tarczycy podczas terapii jest zwiêkszone u chorych, u których przed wdro eniem interferonu stwierdza siê obecnoœæ podwy szonego miana przeciwcia³ przeciwko peroksydazie tarczycowej (antityroid peroxidase antibodies, ATPO). Odsetek pacjentów z eutyreoz¹ i podwy szonym mianem ATPO przed rozpoczêciem leczenia IFN-alfa, u których rozwija siê niedoczynnoœæ tarczycy w trakcie kuracji, siêga 36%. Uwa a siê, e stwierdzenie przeciwcia³ przeciwko peroksydazie tarczycowej przed rozpoczêciem leczenia jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka okreœlaj¹cym mo liwoœæ rozwoju dysfunkcji tarczycy podczas kuracji interferonem [17,29]. Czynniki prognostyczne o mniejszym znaczeniu to p³eæ eñska, podesz³y wiek i obecnoœæ innych autoprzeciwcia³. Grupê szczególn¹ stanowi¹ pacjenci, u których interferon spowodowa³ rozwój zaawansowanej nadczynnoœci b¹dÿ niedoczynnoœci gruczo³u tarczowego. Mog¹ oni wymagaæ leczenia tyreostatycznego, terapii jodem promieniotwórczym lub suplementacji tyroksyny. Utrzymywanie siê, pomimo zakoñczenia leczenia, podwy szonych mian ATPO i przeciwcia³ przeciwko tyreoglobulinie przemawia za rozwojem póÿnej dysfunkcji tego gruczo³u [5]. Skojarzenie IFN z rybawiryn¹ nie zwiêksza predyspozycji do tworzenia autoprzeciwcia³, ale zwiêksza ryzyko rozwoju niedoczynnoœci gruczo³u. W przypadku indukcji niedoczynnoœci nale y kontynuowaæ leczenie z równoczesn¹ suplementacj¹ tyroksyny. W wiêkszoœci przypadków zakoñczenie kuracji IFN powoduje normalizacjê funkcji tarczycy i pozwala na zaprzestanie leczenia substytucyjnego [6]. W wielooœrodkowym badaniu klinicznym 150 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 3 K. Gutkowski i wsp.
koordynowanym przez Reddy i wsp. [36], obejmuj¹cym 616 chorych z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C, leczonych IFN-alfa-2a, niedoczynnoœæ gruczo³u tarczowego rozwinê³a siê u 5% chorych w trakcie kuracji. Interesuj¹cy jest fakt, e odsetek pacjentów, u których rozpoznano niedoczynnoœæ przed rozpoczêciem terapii IFN wynosi³ równie 5%, a kobiety stanowi³y znacz¹c¹ wiêkszoœæ w obu grupach. W przypadku rozwoju nadczynnoœci tarczycy pod postaci¹, tyrotoksycznego zaplenia zaleca siê przerwanie kuracji IFN do czasu uzyskania eutyreozy lub hipotyreozy. Uzyskanie takiego stanu wymaga niejednokrotnie zastosowania glikokortykosteroidów. Eutyreoza i/lub hipotyreoza pozwalana na ponowne w³¹cznie do leczenia IFN. Czas kuracji jest szczególnie istotny w przypadku infekcji genotypem 1 HCV, gdy uzyskanie dobrego efektu terapeutycznego wymaga podawania IFN d³u ej ni w przypadku genotypu 2 i 3 [37]. Zalecenia terapeutyczne dla chorych z nadczynnoœci¹ w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa przedstawiaj¹ siê odmiennie. W przypadku chorych z niewielkimi i œrednio nasilonymi objawami choroby mo - na kontynuowaæ podawanie IFN równoczeœnie z ma³ymi dawkami leków przeciwtarczycowych [10]. U chorych z ciê k¹ postaci¹ nadczynnoœci nale y bezwzglêdnie przerwaæ kuracjê. Uzyskanie eutyreozy w tej populacji pacjentów wymaga zazwyczaj wysokich dawek leków tyreostatycznych, które mog¹ w istotny sposób pogorszyæ funkcjê w¹troby. Ponadto okres leczenia do czasu uzyskania remisji jest d³ugi, a tendencja do nawrotów wysoka. Z tego powodu nale y rozwa yæ leczenie z zastosowaniem jodu promieniotwórczego lub tyreoidektomiê, szczególnie w przypadkach chorych wymagaj¹cych dalszego kontynuowania terapii IFN [37]. Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby D³ugotrwa³e stosowanie interferonu w leczeniu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby mo e indukowaæ, u pewnego odsetka chorych rozwój autoimmunologicznego zapalenia w¹troby [8]. Choroba charakteryzuje siê nasileniem objawów dysfunkcji tego narz¹du ze znacznym wzrostem stê eñ aminotransferaz i immunoglobulin klasy G w surowicy krwi oraz obecnoœci¹ autoprzeciwcia³. Papo i wsp. [28], w oparciu o badania przeprowadzone na grupie 144 pacjentów z WZW typu C wykaza³, e AZW jako powik³anie leczenia interferonem wyst¹pi³o u 5% chorych i dotyczy³o wy³¹cznie kobiet. W zwi¹zku z faktem, e sekwencje aminokwasowe RNA wirusa zapalenia w¹troby typu C wykazuj¹ szereg podobieñstw do ludzkich cytochromów i innych struktur komórkowych, zjawisko mimikry molekularnej mo e odpowiadaæ za autoimmunizacyjne w³aœciwoœci tego drobnoustroju. U chorych na przewlek³e WZW typu C obserwuje siê szereg zjawisk tej natury. Do najczêœciej obserwowanych nale y obecnoœæ krioglobulin, czynnika reumatoidalnego i przeciwcia³ takich jak przeciwj¹drowe (ANA), przeciw miêœniom g³adkim (ASMA), przeciwmitochondrialne (AMA), przeciwaktynowe (AAA), przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA) oraz przeciw mikrosomom w¹troby i nerki typu 1 (LKM-1). Sama obecnoœæ przeciwcia³ u chorych z WZW typu C bez obecnoœci innych parametrów nie oznacza wspó³istnienia AZW i nie stanowi przeciwwskazania do leczenia interferonem. Jednak stwierdzenie obecnoœci autoprzeciwcia³ nakazuje bardzo drobiazgowe rozwa enie decyzji odnoœnie rodzaju stosowanej terapii. W takich przypadkach kluczowe znaczenie posiada ocena histopatologiczna bioptatu w¹troby, której wynik najczêœciej decyduje o sposobie leczenia immunosupresyjnego b¹dÿ IFN. B³êdne rozpoznanie i rozpoczêcie kuracji interferonem u chorego z AZW mo e doprowadziæ do fatalnego w skutkach zaostrzenia procesu chorobowego. Z kolei w³¹czenie terapii immunosupresyjnej, u pacjenta z WZW z regu³y doprowadza do drastycznego nasilenia replikacji wirusa i progresji uszkodzenia narz¹du. Wspó³istnienie WZW typu C z AZW definiowane jest jako rzeczywisty zespó³ nak³adania WZW typuc/azw. W takim przypadku rekomenduje siê rozpoczêcie terapii od leczenia immunosupresyjnego, a nastêpnie wdro enie IFN [1]. W œwietle najnowszych doniesieñ autorów w³oskich [38], skutecznym okazuje siê rozpoczêcie kuracji od skojarzenia interferonu z glikokortykosteroidami. Jednak uznanie tej metody za standard leczenia rzeczywistego zespo³u nak³adania WZW typu C/AZW wymaga dalszych badañ klinicznych obejmuj¹cych reprezentatywne grupy chorych. Ma³op³ytkowoœæ U oko³o 10% chorych leczonych z powodu przewlek³ych WZW, interferon alfa powoduje obni enie liczby p³ytek krwi poni- ej 100 000/µl. Trombocytopeniê obserwuje siê czêœciej u chorych z zaawansowanym uszkodzeniem w¹troby i obecnoœci¹ zmian marskich. Uwa a siê, e przyczyn¹ ma³op³ytkowoœci obok niszczenia p³ytek w przebiegu procesów autoimmunizacyjnych indukowanych przez IFN, jest zmniejszona produkcja trombopoetyny przez uszkodzon¹ w¹trobê oraz antyproliferacyjne dzia³anie IFN. W przypadku obni enia liczby p³ytek do 50 000/µl, zaleca siê obni enie dawki IFN, natomiast w przypadku spadku poni- ej 25 000//µl rekomendowane jest przerwanie terapii [29]. Rzadkie schorzenia Autoimmunizacyjne powik³ania w zakresie uk³adu oddechowego u pacjentów z WZW typu C leczonych interferonem nie nale ¹ do zbyt czêstych. Istniej¹ w literaturze doniesienia o œródmi¹ szowym zapaleniu p³uc [7], zarostowym zapaleniu oskrzelików p³ucnych [22], jak równie zaostrzeniu przebiegu astmy [3], i sarkoidozy [18]. Pojawienie siê powik³añ p³ucnych jest wskazaniem do przerwania terapii. Kontynuacja leczenia mo e doprowadziæ do ciê kiego uszkodzenia narz¹du z rozwojem zespo³u ostrej niewydolnoœci oddechowej w³¹cznie. Przerwanie kuracji, u wiêkszoœci chorych przynosi stosunkowo szybk¹ poprawê kliniczn¹ i ust¹pienie objawów p³ucnych. W przypadku braku oczekiwanej poprawy zaleca siê wdro enie sterydoterapii, która zwykle w sposób istotny poprawia stan pacjenta. Do innych rzadkich powik³añ autoimmunizacyjnych terapii IFN-alfa chorych na przewlek³e wirusowe zapalenia w¹troby nale ¹: toczeñ rumieniowaty uk³adowy [1], liszaj p³aski [34], cukrzyca typu I [15] i mo liwoœæ rozwoju polineuropatii obwodowej [23]. Ponadto IFN mo e powodowaæ wyst¹pienie zapaleñ stawów z obecnoœci¹ czynników reumatoidalnych, które nale y wnikliwie ró nicowaæ z reumatoidalnym zapaleniem stawów jak równie zaostrzenie przebiegu k³êbuszkowego zapalenia nerek [27]. Podsumowanie Era zastosowania interferonu w leczeniu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby stanowi istotny prze³om w terapii tej grupy schorzeñ. Nieustanny postêp badañ nad opracowywaniem nowych, bardziej skutecznych i obarczonych coraz mniejszymi dzia³aniami ubocznymi postaci IFN powoduje, e wzrasta odsetek chorych, u których dzia³ania te nie zmuszaj¹ do przerywania kuracji. Objawy niepo ¹dane jak mialgia, gor¹czka, nudnoœci, zmêczenie i brak ³aknienia wynikaj¹ce ze stosowania IFN nie stanowi¹ z regu³y istotnego zagro enia dla zdrowia chorego. Jednak podejmuj¹c decyzjê o rozpoczêciu terapii interferonem nale y mieæ na wzglêdzie mo liwoœæ rozwoju schorzeñ autoimmunizacyjnych. Fakt ten winien obligowaæ do wzmo onej czujnoœci w monitorowaniu przebiegu procesu leczenia, umo liwiaj¹cej jak najwczeœniejsze przedsiêwziêcie odpowiedniego postêpowania zapobiegawczego w przypadku stwierdzenia obecnoœci indukowanej przez IFN choroby autoimmunizacyjnej. Piœmiennictwo 1. Bellary S., Schiano T., Hartman G., Blacm M.: Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis and chronic hepatitis C: Favorable response to prednisone and azathioprine. Ann. Intern. Med. 1995, 123, 32. 2. Bini E.J., Mehandru S.: Incidence of thyroid dysfunction during interferon alfa-2b and ribavirin therapy in men with chronic hepatitis C: a prospective cohort study. Arch. Intern. Med. 2004, 164, 2371. 3. Bini E.J., Weinshel E H.: Severe exacerbation of asthma: a new side effect of interferonalpha in patients with asthma and chronic hepatitis C. Mayo. Clin. Proc. 1999, 74, 367. 4. Bogdanos D.P., Choudhuri K., Vergani D.: Molecular mimicry and autoimmune liver disease: virtous intentions, malign consequences. Liver 2001, 21, 225. 5. Carella C., Mazziotti G., Morisco F. et al.: Longterm outcome of interferon-alpha induced thyroid autoimmunity and prognostic influence of thyroid autoantibody pattern at the end of treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 1925. 6. Carella C., Mazziotti G., Morisco F. et al.: The addition of ribavirin to interferon-alpha therapy in patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis does not modify the thyroid autoantibody pattern but increases the risk of developing hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 2002, 146, 743. 7. Chin K., Tabata C., Sataka N. et al.: Pneumonitis associated with natural and recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. Chest 1994, 105, 939. 8. Cianciara J., Laskus T.: Development of transient autoimmune hepatitis during interferon treatment of chronic hepatitis B. Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 1842. 9. Conlon K.C., Urba W.J., Smith J. W. et al.: Exacerbation of symptoms of autoimmune disease in patients receiving alpha-interferon therapy. Cancer Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 3 151
1990, 65, 2237. 10. Cooper D.S.: Hyperthyroidism. Lancet 2003, 362, 459. 11. Czaja A.J., Santrach P.J., Moore SB.: Shared genetic risk factors in autoimmune liver disease. Dig. Dis. Sci. 2001,46, 140. 12. Dalgard O., Bjoro K., Hellum K. et al.: Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon: no association with either interferon dosage or efficacy of therapy. J. Intern. Med. 2002, 251, 400. 13. Darling J.M., Wright T.L.: Immune response in hepatitis C: is virus or host the problem? Curr. Opin. Infect. Dis. 2004, 17, 193. 14. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E. K. et al.: Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 1997, 26, 206. 15. Eibl N., Gschwantler M., Ferenci P. et al.: Developmnet of insulin-dependent diabetes mellitus in a patient with chronic hepatitis C during therapy with interferon - alpha. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001, 13, 295. 16. Fernandez-Soto L., Gonzalez A., Escobar- Jimenez F. et al.: Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C vs. hepatitis B before, during, and after discontinuing interferon therapy. Arch. Intern. Med. 1998, 158, 1445. 17.Gisslinger H., Gilly B., Woluszczuk W. et al.: Thyroid autoimmunity and hypothyroidism during longterm treatment with recombinant interferon-alpha. Clin. Exp. Immunol. 1992, 90, 363. 18. Hoffmann R., Jung M., Motz R. et al.: Sarcoidosis associated with interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. J. Hepatol. 1998, 28, 1058. 19. Huang M.J., Tsai S.L., Huang B.Y. et al.: Prevalence and significance of thyroid autoantibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection: a prospective controlled study. Clin. Endocrinol. 1999, 50, 503. 20. Ioannou Y., Isenberg D.A.: Current evidence for the induction of autoimmune rheumatic manifestations by cytokine therapy. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 1431. 21. Jacobs E.L., Clare-Salzler M.J., Chopra I.J., Figlin R.A.: Thyroid function abnormalities associated with the chronic outpatient administration of recombinant interleukin-2 and recombinant interferon-alfa. J. Immunother. 1991, 10, 448. 22. Kumar K.S., Russo M.W., Borczuk A.C.: Significant pulmonary toxicity associated with interferon and ribavirin therapy for hepatitis C. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 2432. 23. Lidove O., Cacoub P., Maisonobe T. et al.: Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinaemia. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, 290. 24. Lisker-Melman M., Di Bisceglie A.M., Usala S.J. et al.: 1992 Development of thyroid disease during therapy of chronic viral hepatitis with interferon. Gastroenterology 1992, 102, 2155. 25. Mackay I.R., Rosen F.S.: Tolerance and autoimmunity. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 655. 26. Neumann A., Lam N., Dahari H. et al.: Differences in viral dynamic between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus. J. Infec. Dis. 2000, 182, 28. 27. Ohta S., Yokoyama H., Wada T. et al.: Exacerbation of glomerulonephritis in subjects with chronic hepatitis C virus infection after interferon therapy. Am. J. Kidney. Dis. 1999, 33, 1040. 28. Papo T., Marcellin P., Bernuau J. et al.: Autoimmune hepatitis exacerbated by alpha-interferon. Ann. Intern. Med. 1992, 116, 51. 29. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Pidlich J. et al.: Blunted thrombopoetin response to interferon alfainduced thrombocytopenia during treatment for hepatitis C. Hepatology 1998, 28, 1424. 30. Perillo R.P., Schiff E.R., Davis G.L. et al.: A randomized, controlled trial of interferon alpha-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N. Engl. J. Med. 1990, 323, 295. 31. Peters M.: Mechanisms of action of interferons. Semin. Liver. Dis. 1989, 9, 235. 32. Porcelli S.: Molecular mimicry and the generation of autoimmune diseases. Rheumatol. Rev. 1993, 2, 41. 33. Preziati D., La Rosa L., Covini G. et al.: Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon-2a. Eur. J. Endocrinol. 1995, 132, 587. 34. Protzer U., Ochsendorf F.R., Leopolder-Ochsendorf A., Holtermuller K.H.: Exacerbation of lichen planus during interferon alfa-2a therapy for chronic active hepatitis C. Gastroenterology 1993, 104, 903. 35. Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia-Carrasco M., Font J.: Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C virus infection. Rheumatology 2003, 42, 818. 36. Reddy K.R., Krawitt E.L., Jacobsen I.: Thyroid dysfunction in chronic hepatitis C and following interferon-alpha2a treatment. Hepatology 1997, 26, 368. Abstract 37. Singer P.A., Cooper D.S., Levy E.G. et al.: 1995 Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995, 8, 808. 38. Vella F.S., Simone B., Orlando P. et al.: Chronic hepatitis C/autoimmune hepatitis overlap syndrome: report of two cases. Recenti. Prog. Med. 2004, 95, 472. 39. Watanabe U., Hasimoto E., Hismitsu T. et al.: The risk factor of thyroid disease during interferon-a therapy for chronic hepatitis C. Am. J. Gastroenterol. 1994, 89, 399. 152 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 3 K. Gutkowski i wsp.