Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji www.atmit.gv.pl Rekmendacja nr 33/2017 z dnia 6 czerwca 2017 Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 60 mg tabl. Pwl. 30 szt; Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 40 mg tabl. Pwl. 30 szt; Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 20 mg tabl. Pwl. 30 szt; w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64) Prezes Agencji rekmenduje bjęcie refundacją prduktów leczniczych Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 60 mg tabl. pwl. 30 szt; Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 40 mg tabl. pwl. 30 szt; Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 20 mg tabl. pwl. 30 szt; w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64) pd warunkiem znacząceg bniżenia ksztów terapii. Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści raz wyniki przeprwadznej ceny, uważa za zasadne bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Cabmetyx we wniskwanym wskazaniu, ale pd warunkiem znacząceg bniżenia ksztów terapii. W ramach analizy skutecznści wykazan, że stswanie kabzantynibu mże zmniejszać ryzyk zgnu 34% raz wydłużyć czas przeżycia wlny d prgresji chrby 49% w prównaniu z ewerlimusem raz wydłużać czas d prgresji chrby pnad 40% w prównaniu z aksytynibem. Należy mieć jednak na uwadze, że prównanie bezpśrednie z ewerlimusem part na jednym badaniu RCT, któreg załżenia dt. kwalifikacji pacjentów dbiegają d zapisów wniskwaneg prgramu lekweg, zaś w przypadku prównania z aksytynibem dknan prównania pśrednieg w pstaci metaanalizy sieciwej, c granicza wniskwanie w tym zakresie z uwagi na charakter samej metdy. Niemniej jednak wyniki analizy klinicznej wskazują na biecujące efekty w leczeniu raka nerki z wykrzystaniem kabzantynibu. Knieczne jest zwrócenie uwagi na fakt, że zgdnie z aktualnym Obwieszczeniem Ministra Zdrwia w pierwszej linii leczenia raka nerki mżliwe jest stswanie temsyrlimusu u pacjentów z niekrzystnym rkwaniem wg skali MSKCC. W ramach badań klinicznych włącznych d analizy nie badan skutecznści i bezpieczeństwa stswania kabzantynibu p niepwdzeniu terapią Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, 02-611 Warszawa tel. +48 22 56 67 200 fax +48 22 56 67 202 NIP 525-23-47-183 REGON 140278400 e-mail: sekretariat@atmit.gv.pl www.atmit.gv.pl
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. temsyrlimusem. Zatem brak danych dtyczących takiej ścieżki pstepwania, sugeruje na knicznść zawężenia pd tym kątem ppulacji mgącej stswać lek Cabmetyx. Należy także mieć na uwadze, że stswanie tej technlgii mże wiązać się z grszym prfilem bezpieczeństwa w prównaniu z ewerlimusem pd względem występwania m.in. biegunek, zmęczenia, czy nudnści, aczklwiek nie dntwan różnic w jakści życia pacjentów pmiędzy prównywanymi interwencjami. Analiza eknmiczna wykazała, że stswanie wniskwanej technlgii medycznej jest ksztw nieefektywne, zarówn w wariancie uwzględniającym, jak i nie instrument dzielenia ryzyka. Osiągnięte wartści ICUR znacznie przekraczają ustalny próg efektywnści. Zgdnie z analizą wpływu na budżet, bjęcie refundacją kabzatynibu wiązać się będzie z ddatkwym bciążeniem budżetu płatnika publiczneg w wyskści 14 mln zł i 41,6 mln zł w klejnych latach finanswania bez uwzględnienia instrumentu dzielenia ryzyka. Należy przy tym mieć na uwadze, że przeprwadzne szacwania dtyczące ppulacji, która stswać będzie lek, mgą dbiegać d rzeczywistych warunków. Pdkreślić należy fakt, RSS w becnym kształcie nie spełnia swjej rli, tj. nie redukuje ryzyka płatnika i nie zabezpiecza w dpwiedni spsób jeg budżetu na refundację wniskwanej technlgii, c wydaje się być niewłaściwe. Instrument nie zapewnia też efektywnści ksztwej wniskwanej technlgii. Z uwagi na pwyższe, knieczna jest mdyfikacja zaprpnwaneg mechanizmu. Wart także mieć na uwadze, że becnie w Plsce dstępny, jednak nie refundwany we wniskwanym wskazaniu, jest niwlumab, który mże stanwić ptencjalny kmparatr dla wniskwanej technlgii medycznej. W ramach analiz przedstawin prównanie kabnzatynib vs. niwlumab, które wskazuje na isttną statystycznie różnicę na krzyć kabnzatynibu w zakresie wydłużenia przeżycia wlneg d prgresji chrby. Brak jest natmiast różnic isttnych statystycznie w zakresie przeżycia całkwiteg. Należy przy tym wskazać, że prównanie przeprwadzn pśredni przez wspólny kmparatr, c mże graniczać wniskwane w tym zakresie. W dniesieniu d efektywnści ksztwej dla teg prównania w przypadku uwzględnienia zaprpnwaneg RSS kabzantynib jest terapią dminującą, aczklwiek należy wziąć pd uwagę, że dla niwlumabu nie zstała wydana decyzja refundacyjna i mżliwe jest jeszcze wdrżenie umwy pdziału ryzyka dla teg leku, c mże zmienić wniskwanie w dniesieniu d wyników prównania kabzantynib vs niwlumab. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy ceny zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktów leczniczych: Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 60 mg tabl. pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003961, cena zbytu nett: zł Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 40 mg tabl. pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003954, cena zbytu nett : zł Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 20 mg tabl. pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003947, cena zbytu nett: zł Prpnwana dpłatnść i kategria dstępnści refundacyjnej: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej, w prgramie lekwym Leczenie raka nerki (ICD-10 C64). Wnisek zawiera prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny 2
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Rak nerkwkmórkwy (ang. Renal Cell Carcinma, RCC) jest nwtwrem złśliwym wywdzącym się w większści przypadków z kmórek nabłnka wyściełająceg kanaliki nerkwe bliższe. Jest najbardziej rzpwszechninym typem raka nerki 9 na 10 nwtwrów nerki t raki nerkwkmórkwe. Typ jasnkmórkwy RCC (ccrcc ang. clear cell Renal Cell Carcinma) lub przeważający jasnkmórkwy, jest najczęściej występującym jeg pdtypem (66 75% przypadków). Nwtwry nerki stanwią na świecie kł 2 3% wszystkich nwtwrów u sób drsłych i są siódmym najczęstszym nwtwrem w ppulacji mężczyzn. W Eurpie rzpznaje się 65 000 nwych przypadków zachrwań rcznie raz pnad 25 000 zgnów rcznie. Najwyższe wskaźniki bserwuje się w Eurpie Wschdniej (Czechy), najniższe w Prtugalii i Rumunii. W rankingu eurpejskim Plska charakteryzuje się średnim wskaźnikiem zachrwalnści na ten nwtwór, natmiast bserwuje się stały wzrst zachrwalnści na pzimie 1,5 5,9% rcznie. W statnich latach śmiertelnść z pwdu RCC zmniejsza się. Przyczynę takich zmian mże stanwić wzrst wykrywalnści małych, niemych klinicznie guzów, a także zastswane leczenie zwiększające dsetek pacjentów z 5-letnim przeżyciem. W celu kreślenia rkwania rzsianeg raka nerki wydrębnin 5 niekrzystnych czynników rkwniczych zebranych w tzw. skali MSKCC (ang. Memrial Slan-Kettering Cancer Center). W zależnści d liczby w/w czynników chrych kwalifikuje się d 3 grup: krzystnym, pśrednim i niekrzystnym rkwaniu. Generalnie, u chrych ze zdiagnzwanym zaawanswanym etapem chrby, tj. w sytuacji wystąpienia wznwy lub przerzutów, intencją leczenia systemweg pisaneg pwyżej jest raczej wydłużenie przeżycia i/lub jakści życia, a nie wyleczenie. Alternatywna technlgia medyczna Zgdnie z dnalezinymi wytycznymi, leczenie systemwe u pacjentów chrych na zaawanswaneg/ przerzutweg jasnkmórkweg raka nerki piera się na: terapii cytkinwej (interfern alfa - IFN-α i interleukina druga - IL-2) raz leczeniu z zastswaniem leków ukierunkwanych mlekularnie: inhibitrach receptrwych kinaz tyrzynwych (ang. tirsine kinase inhibitr, TKI, bejmujących sunitynib, pazpanib, srafenib, aksytynib, kabzantynib), inhibitrach kinazy serynw-treninwej (mtor; temsyrlimus, ewerlimus), przeciwciałach mnklnalnych anty-vegf (bewacyzumab), przeciwciałach mnklnalnych z klasy immunglbulin (niwlumab). Zgdnie z Obwieszczeniem Ministra Zdrwia z dnia 26 kwietnia 2017. w sprawie wykazu refundwanych leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. Urz. Min. Zdrw. Pz. 2017.51) finanswane ze śrdków publicznych w Plsce są w II linii leczenia: p niepwdzeniu terapii cytkinami: aksytynib, srafenib, pazpanib, p niepwdzeniu wcześniejszej terapii lekami ukierunkwanymi mlekularnie przeciwk VEGF (tj. zgdnie z wniskwanym wskazaniem): ewerlimus raz aksytynib. W ramach analiz wniskdawca przeprwadził prównanie z ewerlimusem, aksytynibem raz niwlumabem. Ze względu na fakt, że niwlumab nie jest becnie refundwany we wniskwanym wskazaniu, ale mże stanwić ptencjalny kmparatr dla wniskwanej technlgii medycznej, w niniejszej rekmendacji przedstawin gólne wyniki dtyczące teg prównania. 3
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Opis wniskwaneg świadczenia Kabzantynib (CAB), substancja czynna prduktu leczniczeg Cabmetyx, hamuje liczne receptry kinaz tyrzynwych (RTK) związane ze wzrstem nwtwru i angigenezą, patlgiczną przebudwą kści, prnścią na leki i twrzeniem przerzutów nwtwru. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL) Cabmetyx, wniskwany lek zarejestrwany jest w leczeniu zaawanswaneg raka nerkwkmórkweg (RCC, ang. renal cell carcinma) u drsłych pacjentów, u których uprzedni zastswan terapię celwaną na czynnik wzrstu śródbłnka naczyniweg (VEGF). Wniskwane wskazanie jest zbieżne ze wskazaniem rejestracyjnym. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. Ocenę skutecznści i bezpieczeństwa CAB przeprwadzn w prównaniu z: ewerlimusem (EWE) w ramach prównania bezpśrednieg na pdstawie 1 randmizwaneg badania kliniczneg (RCT) (METEOR, pisane w 2 publikacjach). Liczba pacjentów włącznych d badania wynsiła 658 sób, zaś mediana czasu bserwacji wynsiła 18,7 miesiąca. Zgdnie z ceną Cchrane badanie t cechuje pewne ryzyk błędu systematyczneg, któreg główną przyczyną jest brak zaślepienia. aksytynibem (AKS) w ramach metaanalizy sieciwej z wykrzystaniem ddatkwych kmparatrów (srafenibu raz placeb). D analizy włączn 4 badania RCT: Skutecznść badanie AXIS -aksytynib vs srafenib, badanie Qin 2015 - aksytynib vs srafenib, badanie RECORD-1 - ewerlimus vs placeb, TARGET- srafenib vs placeb. Liczba pacjentów włącznych d badań wynsiła 204-903 sób, zaś mediana kresu leczenia wynsiła, w zależnści d badania i ramienia d 2,1 d 9,1 miesiąca. Zgdnie z ceną Cchrane, badania cechuje pewne ryzyk błędu systematyczneg, któreg głównymi przyczynami są: brak zaślepienia w badaniach AXIS i Qin 2015 raz brak infrmacji na temat pprawneg ukrycia kdu randmizacji w badaniach RECORD-1 i TARGET. niwlumabem (NIVO) w ramach prównania pśrednieg przez wspólny kmparatr ewerlimus na pdstawie badania RCT (CheckMate 025). Liczba pacjentów włącznych d badania wynsiła 811 sób, zaś kres bserwacji wyniósł 14 miesięcy. Zgdnie z ceną Cchrane badanie t cechuje wyskie ryzyk błędu związaneg z brakiem zaślepienia. 4
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Prównanie bezpśrednie kabzantynib vs. ewerlimus W badaniu METEOR raprtwan różnice isttne statystycznie na krzyść wniskwanej technlgii medycznej dla analizwanych punktów kńcwych, bejmujących: wyższe 49% prawdpdbieństw wydłużenia czasu przeżycia wlneg d prgresji chrby (ang. Prgressin-Free Survival, PFS), HR (ilraz hazardów, ang. hazard rati)=0,51 (95% CI: 0,41; 0,62); wyższe 34% prawdpdbieństw wydłużenia czasu przeżycia całkwiteg (ang. Overall Survival, OS), HR=0,66 (95% CI: 0,53; 0,83); 6-krtnie wyższą szansę uzyskania biektywnej raz częściwej dpwiedzi na leczenie, OR (ilraz szans, ang. Odds Rati) =6,02 (95% CI: 3,09; 11,71). Brak isttnie statystycznych różnic dntwan w zakresie: całkwitej dpwiedzi na leczenie; stabilizacji chrby; jakści życia. Prównanie pśrednie kabzantynib vs. aksytynib Wyniki prównania pśrednieg wskazują na różnice isttne statystycznie na krzyść wniskwanej technlgii medycznej dla analizwanych punktów kńcwych, bejmujących: wyższe 44% prawdpdbieństw wydłużenia czasu przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS), HR=0,56 (95% CI: 0,36; 0,88) - wyniki uzyskane dla wszystkich pacjentów z badania AXIS raz Qin 2015, bez uwzględnienia krekty crss-ver w badaniu RE-CORD-1 raz TARGET; wyższe 46% prawdpdbieństw wydłużenia czasu przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS), HR=0,54 (95% CI: 0,33; 0,85) - wyniki uzyskane w grupie pacjentów p nieskutecznści wcześniejszej terapii sunitynibem; pnad 2-krtnie większą szansę stabilizacji chrby, OR=2,28 (95% CI: 1,18; 4,47). Brak isttnie statystycznych różnic dntwan w zakresie: przeżycia całkwiteg; dpwiedzi na leczenie. Prównanie kabzantynib vs. niwlumab Wyniki prównania pśrednieg wskazują na różnice isttne statystycznie na krzyść wniskwanej technlgii medycznej dla wyższeg 42% prawdpdbieństwa wydłużenia czasu przeżycia wlneg d prgresji chrby, HR= 0,58 (95% CI: 0,45; 0,75). W zakresie przeżycia całkwiteg nie uzyskan różnic isttnych statystycznie. Bezpieczeństw Prównanie bezpśrednie kabzantynib vs. ewerlimus Isttne statystycznie różnice na krzyść CAB w prównaniu z EWE uzyskan dla ceny bezpieczeństwa terapii zdarzeń występujących u >20% badanych, bejmujących mniejsze prawdpdbieństw występwania: 5
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Kaszlu - niezależnie d stpnia nasilenia, OR= 0,50 (95% CI: 0,35; 0,71), c znacza 50% mniejszą szansę wystąpienia teg zdarzenia przy stswaniu CAB; Anemii: 3 i 4 stpień nasilenia, OR = 0,31 (95% CI: 0,18; 0,54), c znacza 69% mniejszą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR= 0,35 (95% CI: 0,25; 0,50), c znacza 65% mniejszą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Obrzęku bwdweg: 3 i 4 stpień nasilenia, OR= 0,13 (95% CI: 0;03; 0;65), c znacza 87% mniejszą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR=0,43 (95% CI: 0,28; 0,66), c znacza 57% mniejszą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Wysypki - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=0,47 (95% CI: 0,32; 0,69), c znacza 53% szansę wystąpienia teg zdarzenia przy stswaniu CAB. Isttne statystycznie różnice na niekrzyść CAB w prównaniu z EWE uzyskan dla ceny bezpieczeństwa terapii zdarzeń występujących u >20% badanych, bejmujących wyższe prawdpdbieństw wystąpienia: Biegunki: 3 i 4 stpień nasilenia, OR=6,72 (95% CI: 2,98; 15,17), c wskazuje na pnad 6-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR=7,59 (95% CI: 5,36; 10,75), c wskazuje na pnad 7-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Zmęczenia - niezależnie d stpnia nasilenia, OR = 1,56 (95% CI: 1,15; 2,13), c wskazuje na pnad 1-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB, Nudnści: 3 i 4 stpień nasilenia, OR = 15,24 (95% CI: 2,00; 116,04), c wskazuje na pnad 15- krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR = 2,70 (95% CI: 1,95; 3,73), c wskazuje na pnad 2-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Zmniejszenia apetytu - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=1,63 (95% CI: 1,19; 2,23), c wskazuje na pnad 1-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Erytrdyzestezji dłniw pdeszwwej: 3 i 4 stpień nasilenia, OR=9,44 (95% CI: 2,84; 31,45), c wskazuje na pnad 9-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR=11,98 (95% CI: 7,18; 19,99), c wskazuje na pnad 11-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Wymitów - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=3,03 (95% CI: 2,07; 4,45), c wskazuje na pnad 3-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Zmniejszenia masy ciała: 3 i 4 stpień nasilenia, OR=7,37 (95% CI: 1;98; 27;44), c wskazuje na pnad 7- krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; 6
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. niezależnie d stpnia nasilenia, OR= 3,50 (95% CI: 2,36; 5,20), c wskazuje na pnad 3-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Zaparć - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=1,48 (95% CI: 1,03; 2,13), c wskazuje na pnad 1-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Zaburzeń smaku - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=3,10 (95% CI: 1,97; 4,88), c wskazuje na pnad 3-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Niedczynnści tarczycy - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=47,69 (95% CI: 11,60; 196,03) c wskazuje na pnad 47-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Nadciśnienia tętniczeg: 3 i 4 stpień nasilenia, OR=4,49 (95% CI: 2,34; 8,61), c wskazuje na pnad 4-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; niezależnie d stpnia nasilenia, OR=6,65 (95% CI: 4,20; 10,52), c wskazuje na pnad 6-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB; Chrypki - niezależnie d stpnia nasilenia, OR=5,13 (95% CI: 2,91; 9,05), c wskazuje na pnad 5-krtnie większą szansę wystąpienia zdarzenia przy stswaniu CAB. Brak różnic isttnych statystycznie w zakresie bezpieczeństwa zantwan dla: Zmęczenia w 3 i 4 stpniu nasilenia Zmniejszenia apetytu w 3 i 4 stpniu nasilenia Wymitów w 3 i 4 stpniu nasilenia Niedczynnści tarczycy w 3 i 4 stpniu nasilenia Chrypki, kaszlu, dusznści w 3 i 4 stpniu nasilenia Zaparć w 3 i 4 stpniu nasilenia Zaburzeń smaku w 3 i 4 stpniu nasilenia Zapalenia jamy ustnej Zapalenia błn śluzwych. D najczęściej raprtwanych zdarzeń (wszystkie stpnie nasilenia) w badaniu METEOR należały: w przypadku grupy pacjentów stsujących kabzantynib: biegunka (75%), zmęczenie (59%) raz nudnści (52%), w przypadku grupy pacjentów stsujących ewerlimus: zmęczenie (48%) raz anemia (39%). U 235 pacjentów (71%) w grupie CAB raz u 193 pacjentów (60%) z grupy EWE dntwan zdarzenia niepżądane 3. i 4. stpnia nasilenia. Najczęściej występującymi takimi zdarzeniami były: nadciśnienie (15% w grupie CAB vs 4% w grupie EWE), biegunka (13% CAB vs 2% EWE), zmęczenie (11% CAB vs 7% EWE), erytrdyzestezja dłniw pdeszwwa (8% vs 1%), anemia (6% vs 17%), hiperglikemia (1% vs 5%) i hipmagnezemia (5% vs 0%). W grupie CAB dntwan 1 zgn związany z leczeniem (zgn; nie kreśln inaczej), raz 2 zgny w grupie EWE (przyczyna: zakażenie Aspergillus raz zachłystwe zapalenie płuc). Prównanie pśrednie (kabzantynib vs. aksytynib i kabzantynib vs. niwlumab) W przypadku aksytynibu, najczęściej raprtwanymi zdarzeniami niepżądanymi były: nadciśnienie, występujące u blisk 44% pacjentów, następnie pdwyższne AST (35%), pdwyższne ALT (34%) raz zmęczenie (34%). Natmiast w przypadku niwlumabu (badanie CheckMate 025): zmęczenie (34%). 7
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Dane z innych źródeł Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL) Cabmetyx, najczęstsze pważne działania niepżądane związane z kabzantynibem t: ból brzucha (3%), wysięk płucnwy (3%), biegunka (2%) i nudnści (2%). Najczęstsze działania niepżądane dwlneg stpnia (występujące u c najmniej 25% pacjentów) bejmwały: biegunkę (74%), zmęczenie (56%), nudnści (50%), zmniejszenie łaknienia (46%), erytrdyzestezję dłniw-pdeszwwą (42%), nadciśnienie tętnicze (37%), wymity (32%), zmniejszenie masy ciała (31%) i zaparcie (25%). Większść działań niepżądanych miała nasilenie łagdne d umiarkwaneg (stpnia 1. lub 2.). Na strnie Eurpejskiej Agencji ds. Prduktów leczniczych (Eurpean Medicines Agency, EMA) dnalezin infrmację, że najczęstszymi działaniami niepżądanymi związanymi ze stswaniem kabzantynibu (bserwwanymi u więcej niż 1 na 4 pacjentów) są biegunka, zmęczenie, nudnści (mdłści), erytrdyzestezja dłniwpdeszwwa (zespół ręka stpa, który bjawia się wysypką raz drętwieniem dłni i stóp), wyskie ciśnienie krwi, wymity, utrata masy ciała raz zaparcia. D najpważniejszych działań niepżądanych zaliczane są: ból zlkalizwany w klicy jamy brzusznej, wysięk w jamie płucnej (grmadzenie się płynu między płucami a klatką piersiwą), biegunka, nudnści. Na strnie internetwej Amerykańskiej Agencji ds. Żywnści i Leków (Fd and Drug Administratin, FDA) dnalezin dkument z kwietnia 2016 r. dtyczący prduktu leczniczeg Cabmetyx. Zgdnie z dkumentem najczęściej występujące działania niepżądane (występujące u 25% pacjentów) t: biegunka, zmęczenie, mdłści, zmniejszenie apetytu, erytrdyzestezja dłniw-pdeszwwe, nadciśnienie, wymity, zmniejszenie masy ciała, zaparcie. W dkumencie pisan także śrdki strżnści dt. stswania wniskwanej technlgii medycznej. Pnadt baza ADR Reprts (Eurpean Database Of Suspected Adverse Drug Reactin Reprts) dstarcza danych dtyczących 300 pacjentów, u których raprtwan działania niepżądane związane ze stswaniem kabzantynibu (d kwietnia 2017 r.). D najczęściej zgłaszanych według częstści ich występwania należą: zaburzenia gólne i stany w miejscu pdania (152 przypadki), zaburzenia żłądka i jelit (149 przypadków), a następnie zaburzenia ze strny układu nerwweg (83 przypadki). Skutecznść praktyczna W ramach analizy klinicznej wniskdawca nie dnalazł badań dt. skutecznści praktycznej cenianej technlgii medycznej. Ograniczenia analizy Na wiarygdnść wyników analizy klinicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: Prównanie CAB vs. EWE part 1 badanie RCT bez zaślepienia, c mże przekładać się na uzyskane wyniki. W przypadku prównania CAB vs. AKS nie dnalezin badań bezpśredni prównujących te technlgie, zatem przeprwadzna zstała metaanaliza sieciwa, którą wyknan w parciu szereg ddatkwych kmparatrów, c przekłada się na bniżną wiarygdnść (wynikającą z graniczeń metdy prównania), w związku z czym należy zachwać strżnść na etapie wniskwania. W przypadku prównania CAB vs. NIVO przeprwadzn prównanie pśrednie przez wspólny kmparatr. W badaniu METEOR kryterium wykluczenia był wcześniejsze stswanie inhibitrów mtor, w tym temsyrlimusu. Birąc pd uwagę, że w plskich warunkach temsyrlimus mże być stswany w I linii leczenia, ptencjalnie przed kabzantynibem, brak jest danych na temat skutecznści i bezpieczeństwa takieg schematu leczenia. 8
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Pacjenci z pszczególnych badań uwzględninych w ramach analizy stswali badane substancje czynne przez różny czas; zwłaszcza pacjenci z badania METEOR stswali kabzantynib przez dłuższy czas (8,3 miesięcy) względem pacjentów z grupy ewerlimusu (4,4 miesięcy), c mże wpływać na wyniki prównania. Brak mżliwści przedstawienia statystyk w zakresie analizy bezpieczeństwa prównania pśrednieg, ze względu na różnice w rdzaju raprtwanych działań niepżądanych, tym samym nie jest mżliwe prównanie prfilu bezpieczeństwa kabzantynibu i aksytynibu. Na niepewnść wyników analizy klinicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: Badanie Qin 2015, CheckMate 025 raz badanie METEOR są badaniami aktualnie będącymi tku, nie zakńczn w nich bserwacji dtyczącej przeżycia całkwiteg. Natmiast w przypadku badań RECORD-1 raz TARGET, pacjenci z grupy stsującej placeb, u których nastąpiła prgresja chrby ptwierdzna przez niezależne recenzje radilgiczne, mgli przejść d grupy ewerlimusu/srafenibu, c zaburza cenę wpływu wniskwaneg leku na OS i wymaga zastswania mdeli statystycznych krygujących wpływ crss-ver; Brak jest danych, które umżliwią przeprwadzenie prównania kabzantynibu z aksytynibem raz niwlumabem w zakresie ceny jakści życia. Badanie Qin 2015, zstał przeprwadzne jedynie wśród pacjentów z Azji, c mże nie przekładać się w pełni na wyniki uzyskiwane w ppulacji plskiej w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. W badaniach włącznych d prównania pśrednieg w różny spsób definiwan stabilną chrbę: w badaniu RECORD-1 jak chrbę, która pzstała na niezmieninym pzimie przez c najmniej 56 dni; w badaniu TAR-GET jak chrbę, które pzstała na niezmieninym pzimie przez c najmniej 28 dni. w badaniach AXIS raz Qin 2015 wydrębnin dwa przedziały czaswe dtyczące stabilizacji chrby: chrbę, która pzstała na niezmieninym pzimie 20 tygdni lub <20 tygdni; c wskazuje na dużą rzbieżnść w czasie (28 dni vs 20 tyg. i więcej) i tym samym granicza mżliwść wniskwania w parciu przedstawine wyniki. Należy mieć na uwadze, że włączne d analizy klinicznej badanie METEOR nie dpwiada w pełni zapism zawartym w zaprpnwanym prgramie lekwym m.in. ze względu na: Mżliwść włączania d badania pacjentów p nieskutecznści 1 lub 2 wcześniej stswanych terapii celwanych VEGF. D PL włączani są natmiast pacjenci p niepwdzeniu pierwszej linii. W badaniu 29% pacjentów z grupy CAB i 30% z grupy EWE stswał wcześniej więcej niż 1 schemat terapii antyangigennej; Mżliwść kwalifikwania d badania pacjentów bez wyknaneg zabiegu nefrektmii, natmiast d PL kwalifikwani mgą być tylk pacjenci p przeprwadznym zabiegu. W badaniu 14% pacjentów w grupie CAB i 15% w grupie EWE nie miał przeprwadzneg zabiegu przed rzpczęciem leczenia; D badania METEOR kwalifikwan pacjentów ze stanem sprawnści wg skali Karnfsky eg 70%; natmiast d wniskwaneg prgramu lekweg włączani są pacjenci ze stanem sprawnści 80 100%, pnadt d badania kwalifikwan pacjentów z krzystną, pśrednią bądź niekrzystną kategrią rkwniczą wg MSKCC, natmiast d wniskwaneg prgramu lekweg włączani są jedynie pacjenci z krzystnym bądź 9
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. pśrednim rkwaniem; większść pacjentów z badania METEOR miała krzystne bądź pśrednie rkwanie wg MSKCC (87% z grupy kabzantynibu i 87% pacjentów z grupy ewerlimusu). Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Aktualny próg płacalnści wynsi 130 002 zł (3 x 43 334 zł). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. Ocenę efektywnści ksztwej CAB przeprwadzn względem EWE raz AKS, przy użyciu analizy ksztów-użytecznści w dżywtnim (30 lat) hryzncie czaswym z perspektywy płatnika publiczneg (NFZ). W analizie uwzględnin kszty leków i ich pdania, kszty mnitrwania stanu pacjenta, działań niepżądanych i pieki paliatywnej. Zgdnie z szacwaniami wniskdawcy stswanie CAB w miejsce kmparatrów jest drższe i skuteczniejsze. Oszacwany inkrementalny współczynnik ksztu-użytecznści (ICUR) wyniósł: Dla prównania CAB z EWE: przy uwzględnieniu prpnwaneg RSS, 811 516 zł/qaly bez uwzględnienia RSS; Dla prównania CAB z AKS: przy uwzględnieniu prpnwaneg RSS, 592 759 zł/qaly bez uwzględnienia RSS. Dla prównania CAB z NIVO: przy uwzględnieniu prpnwaneg RSS terapia kabzatynibem jest terapią dminującą, 311 845 zł/qaly bez uwzględnienia RSS; 10
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. W każdym z wariantów szacwań dt. prównania z AKS i EWE raz wariantu bez RSS dla prównania z NIVO wniskwana technlgia jest nieefektywna ksztw (ICUR przekracza ustawwy próg płacalnści dla technlgii medycznych). Przy wartści ICUR szacwanej w analizie pdstawwej, wartść prgwa ceny zbytu nett CAB, przy której kszt uzyskania ddatkweg rku życia skrygwaneg jakść lub ddatkweg rku życia, jest równy wyskści prgu, którym mwa w art. 12 pkt 13 i art. 19 ust. 2 pkt 7 ustawy, wynsi: 8 577 zł dla prównania z EWE, 9 658 zł dla prównania z AKS, 24 295 zł dla prównania z NIVO. W żadnym z rzpatrywanych scenariuszy jednkierunkwej analizy wrażliwści nie dszł d zmiany wniskwania niezależnie d scenariusza CAB jest terapią drższą i skuteczniejszą. Analiza prbabilistyczna ptwierdza stabilnść wyników. Dla niewielkieg dsetka symulacji (k. 6% dla prównania z AKS i k. 3% z EWE) CAB jest terapią zdminwaną (drższą i mniej skuteczną). Ograniczenia analizy Na niepewnść wyników analizy eknmicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: Ekstraplacja danych z badania na dżywtni hryznt czaswy analizy (30-letni) mże graniczać wniskwanie na temat efektywnści ksztwej wniskwanej technlgii medycznej w długim kresie czasu. Głównym źródłem wartści użytecznści wykrzystanych w analizwanym mdelu był badanie METEOR. Ostatni pmiar jakści życia w badaniu METEOR przeprwadzn p 30 dniach d pdania statniej dawki badaneg leku, w związku z czym krótki kres bserwacji pd względem ceny jakści życia p zaprzestaniu stswania badaneg leku mże prwadzić d przeszacwania użytecznści pacjentów pdczas prgresji chrby. Parametr ten był testwany w ramach analizy wrażliwści. Dane dtyczące zużycia zasbów raz ksztów leczenia zaawanswaneg raka nerkwkmórkweg, zaczerpnięt z pinii ekspertów klinicznych. W przypadku części niektórych parametrów wniskdawca przyjął załżenia własne. Należy zatem mieć na uwadze, że nie wszystkie kszty ujęte w mdelu mgą pkrywać się z rzeczywistą praktyką kliniczną. W ramach analizy klinicznej dla prównania CAB vs. AKS przeprwadzn metaanalizę sieciwą partą na hazardzie względnym, tj. przyjmującą załżenie prprcjnalnym hazardzie dla każdej prównywanej pary kmparatrów uwzględninych w analizie. Z klei analiza eknmiczna zawierająca t prównanie parta zstała metaanalizę wykrzystującą krzywe parametryczne, c pwduje niespójnść w pdejściu analitycznym pmiędzy analizami. Prównanie CAB vs NIVO zstał uwzględnine mim braku decyzji refundacyjnej dla niwlumabu, tym samym wydanie takiej decyzji mże wpłynąć na zmianę ksztów terapii z zastswaniem teg leku pprzez ustalenie innej urzędwej ceny zbytu raz mżliwe uwzględnienie instrumentu pdziału ryzyka, c bezpśredni wpłynie na wniskwanie w parciu wyniki prównania. 11
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. 2015 pz. 345) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. W związku z przedstawieniem badań RCT dwdzących wyższści wniskwanej technlgii nad refundwanymi kmparatrami nie zachdzą klicznści art. 13 ustawy refundacji. Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. Ocenę wpływu na budżet płatnika publiczneg przeprwadzn w 2 letnim hryzncie czaswym z perspektywy NFZ. Oszacwana liczebnść ppulacji, która stswać będzie CAB p wydaniu pzytywnej decyzji refundacyjnej wynsi 117 i 228 sób w klejnych latach finanswania. Z perspektywy NFZ szacwane wyniki inkrementalne w przypadku pzytywnej decyzji refundacyjnej wynisą: przy braku uwzględnienia RSS: 14,0 mln zł w I rku i k. 41,6 mln zł w II rku refundacji, z uwzględnieniem RSS: mln zł w I rku i mln zł w II rku refundacji. Wyniki analizy wrażliwści wykazały, że wydatki inkrementalne wynisą: w wariancie minimalnym (ppulacja pacjentów na pzimie 92 i 172 sby): w I rku 10 934 956 zł/ zł (bez RSS/z RSS), w II rku 32 494 303 zł/ zł (bez RSS/z RSS); w wariancie maksymalnym ppulacja pacjentów na pzimie 120 i 265 sób): w I rku 14 385 022 zł/ zł (bez RSS/z RSS), w II rku 46 556 786 zł/ zł (bez RSS/z RSS). Ograniczenia analizy Na niepewnść wyników analizy wpływu na budżet ma wpływ: 12
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Oszacwania dt. liczebnści ppulacji, u której zastswana mże być wniskwana technlgia medyczna, parte zstały dane z Krajweg Rejestru Nwtwrów, dane NFZ i pinie ekspertów. Ze względu na wieletapwść prcesu kreślenia liczby pacjentów szacunki te mgę nie dpwiadać w pełni rzeczywistej liczbie pacjentów stsujących terapię, zaś każde dchylenie przedstawinych szacwań będzie wpływał na wyskść wydatków płatnika publiczneg. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Należy zauważyć, że mim prpzycji RSS technlgia nie jest efektywna ksztw (ICUR przekracza ustawwy próg płacalnści kilkakrtnie). Dlateg też knieczna jest taka mdyfikacja mechanizmu, która pzwliłaby na siągnięcie ICUR c najmniej na pzimie prgu płacalnści. Uwagi d zapisów prgramu lekweg W analizach wniskdawcy wskazan, że d wniskwaneg prgramu lekweg włączani są pacjenci p zabiegu nefrektmii, jednak brak jest takieg zapisu we wniskwanym prgramie lekwym. D leczenia w ramach becnie bwiązująceg prgramu lekweg d II linii leczenia mżna kwalifikwać tylk pacjentów z krzystnym i pśrednim rkwaniem wg skali MSKCC, w dniesieniu d kabzantynibu brak wzmianki tej skali, wbec czeg d prpnwaneg dla teg leku prgramu mgą kwalifikwać się pacjenci bez względu na pwyższe rkwanie. W przypadku bjęcia g refundacją, będzie t jedyna terapia z grupy innwacyjnych dedykwana pacjentm z niekrzystnym rkwaniem lecznym w drugiej linii. Należy mieć także na uwadze rzbieżnści pmiędzy zaprpnwanym prgramem lekwym a badaniem włącznym d analizy klinicznej, które zstały pisane w ramach graniczeń analizy klinicznej. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej Przedmitem analizy racjnalizacyjnej jest identyfikacja mechanizmu, któreg wprwadzenie spwduje uwlnienie śrdków publicznych w wyskści dpwiadającej c najmniej wzrstwi ksztów wynikającemu z pdjęcia pzytywnej decyzji refundacji wniskwanej technlgii medycznej w cenianych wskazaniach. Analiza racjnalizacyjna jest przedkładana jeżeli analiza wpływu na budżet pdmitu zbwiązaneg d finanswania świadczeń ze śrdków publicznych wykazuje wzrst ksztów refundacji. W ramach analizy racjnalizacyjnej wniskdawca zaprpnwał rzwiązanie, w którym głównym źródłem szczędnści ma być w wprwadzenie na rynek leku generyczneg zawierająceg. Zgdnie z wynikami analizy racjnalizacyjnej zaprpnwany przez wniskdawcę mechanizm uwlnienia śrdków publicznych umżliwia pkrycie wydatków (w wariancie maksymalnym) pniesinych przez płatnika publiczneg na refundację leku Cabmetyx sumarycznie dla dwóch lat refundacji. Przy czym w I rku refundacji szczędnści przewyższają wydatki k. 29,8 mln zł, natmiast w II rku są niższe niż wydatki k. 2,3 mln zł. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin 6 rekmendacji klinicznych (Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk - NCCN 2017, Natinal Cancer Institute NCI 2016, The Eurpean Assciatin f Urlgy- EUA, 2016, Eurpean Sciety fr Medical Onclgy - ESMO, 2016, Alberta Health Services - AHS,2013, Plskie Twarzystw 13
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. Onklgii Klinicznej - PTOK, 2013) wskazujących spsób pstępwania w leczeniu zaawanswaneg raka nerki. W wytycznych NCCN, 2017, NCI, 2016, EUA, 2016, ESMO, 2016 wskazuje się kabzantynib jak pcję terapeutyczną w ramach II linii leczenia. W rekmendacji NCCN, 2017 wskazan, że kabzantynib pwinien być pddany w pierwszej klejnści przed ewerlimusem. Natmiast wytyczne ESMO, 2016 wskazują, że zgdnie z wynikami z badań klinicznych kabzantynib ma lepsze działanie niż sunitynib, c sugeruje, iż w przyszłści mże n zstać włączny jak standardwa frma leczenia guzów nerkwkmórkwych. Wytczne AHS,2013, PTOK, 2013 nie dnszą się d kabzantynibu. Należy jednak zaznaczyć, że zstały ne wydane przed dpuszczeniem d brtu wniskwanej technlgii medycznej. W wyniku wyszukiwania nie dnalezin pzytywnych rekmendacji refundacyjnych. Odnalezin natmiast 4 dkumenty, z których wynika, że: All Wales Medicines Strategy Grup uważa, że wniskwana technlgia medyczna spełnia kryteria wyłączenia według ceny Natinal Institute fr Health and Care Excellence (rekmendacja negatywna). Natinal Centre fr Phamacecnmics zaleca przeprwadzić pełną analizę farmakeknmiczną Brytyjski Natinal Institute fr Health and Care Excellence (NICE 2017) i szkcki Scttish Medicines Cnsrtium (SMC 2017) jest w trakcie przygtwywania ceny kabzantynibu stswaneg w ppulacji pacjentów z rakiem nerkwkmórkwym. Według infrmacji przedstawinych przez wniskdawcę Cabmetyx jest finanswany w 6 krajach UE i EFTA (na 31 wskazanych), w tym w żadnym PKB zbliżnym d Plski. Najczęściej pzim refundacji ze śrdków publicznych wynsi 100%. W Wielkiej Brytanii, Nrwegii raz Hlandii finanswanie Cabmetyxu jest graniczne d refundacji indywidualnej, natmiast w Austrii graniczne d finaswania w szpitalach. Jedynie w Danii finaswanie nie jest graniczne żadnymi czynnikami. W żadnym kraju nie stswan instrumentów pdziału ryzyka. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia 28.03.2017. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR.4600.78.2017.18.IS, PLR.4600.79.2017.10.IS, PLR.4600.80.2017.11.IS), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 60 mg tabl. Pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003961, Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 40 mg tabl. Pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003954,Cabmetyx, kabzantynib tabletki, 20 mg tabl. Pwl. 30 szt; kd EAN: 3582186003947, na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści 55/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003947, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64), 56/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003954, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64), 57/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003961, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64) Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 55/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003947, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64) 2. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 56/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003954, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64 14
Rekmendacja nr 33/2017 Prezesa AOTMiT z dnia 6 czerwca 2017r. 3. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 57/2017 z dnia 29 maja 2017 rku w sprawie ceny leku Cabmetyx (kabzantynib), kd EAN: 3582186003961, w ramach prgramu lekweg Leczenie raka nerki (ICD-10 C64) 4. Raprt nr OT.4351.11.2017 Wnisek bjecie refundacją i ustalenie urzędwej ceny zbytu leku Cabmetyx, kabzantynib w ramach prgramu lekweg: Leczenie raka nerki (ICD-10 C 64). Data ukńczenia: 19.05.2017r. 15