Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 30/2016 z dnia 24 maja 2016 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Afinitr (ewerlimus), tab., 5 mg, 30 tabl.; Afinitr (ewerlimus), tab., 10 mg, 30 tabl., w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD- 10 C50) Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcie refundacją prduktu leczniczeg: Afinitr (ewerlimus), tab., 5 mg, 30 tabl., kd EAN: ; Afinitr (ewerlimus), tab., 10 mg, 30 tabl., kd EAN: ; w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści uważa, za niezasadne finanswanie ze śrdków publicznych ewerlimusu w leczeniu zaawanswaneg raka piersi w skjarzeniu z eksemestanem u kbiet p menpauzie bez bjawweg zajęcia narządów wewnętrznych, p wystąpieniu wznwy lub prgresji p leczeniu niesteridwym inhibitrem armatazy. Dstępne dwdy z randmizwaneg badania kliniczneg wskazują, że stswanie wniskwanej technlgii w prównaniu z mnterapią eksemestanem, isttnie statystycznie wydłuża przeżycie wlne d prgresji. Jednakże, brak jest danych dtyczących przeżycia całkwiteg dla ppulacji zgdnej z kryteriami włączenia d prgramu lekweg, natmiast te dstępne dnszą się d szerszej ppulacji (niezależnie d linii leczenia) i nie były ne isttne statystycznie. Ddatkw nie wykazan wpływu wniskwanej technlgii na pprawę jakści życia. Analiza bezpieczeństwa wskazuje, że ryzyk wystąpienia zgnu w trakcie leczenia w grupie ewerlimus + eksemestan jest 3% większe niż w grupie stsującej eksemestan w mnterapii, a wartść parametru NNH wynsiła 35, c znacza, że na 35 pacjentów lecznych schematem EVE+EXE wystapi jeden zgn w trakcie leczenia. Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Aktualne dwdy naukwe dtyczą prównania mawianej technlgii z mnterapią eksemestanem. Brak jest badań dnszących się d jej skutecznści względem pzstałych kmparatrów: tamksifenu raz fulwestrantu. Wyniki analizy eknmicznej wskazują, że wniskwany lek nie jest ksztw efektywny nawet p uwzględnieniu prpnwaneg przez wniskdawcę instrumentu pdziału ryzyka. Ddatkw, na wiarygdnść przedstawinych wyników ma wpływ fakt, że krzywe Kaplana- Meiera dla przeżycia całkwiteg z publikacji Piccart 2014 dla EXE+EVE i EXE krzyżują się mniej więcej w 43 miesiącu i zmieniają swój bieg kntynuując ten trend d kńca kresu bserwacji. Mże t pdważać załżenie prprcjnalnści hazardów i przyjętą przez wniskdawcę metdlgię bliczania prawdpdbieństwa zgnu, a wyniki nie będą dzwierciedlać rzeczywistści płatnika. Pdstawą wiarygdnej analizy wpływu na budżet jest szacwanie ppulacji jak najbliższe liczebnści rzeczywistej. Wniskdawca szacwał ppulację na pdstawie szacwań eksperckich, danych Krajweg Rejestru Nwtwrów i innych danych epidemilgicznych. Wyliczenia te jednakże wskazują na wartść niższą niż ta wynikająca z danych przekazanych przez Nardwy Fundusz Zdrwia. Przy uwzględnieniu danych NFZ wyniki analizy wpływu na budżet rsną prawie dwukrtnie. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy ceny zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg: Afinitr (ewerlimus), tab., 5 mg, 30 tabl., kd EAN: prpnwana cena zbytu nett wynsi ; Afinitr (ewerlimus), tab., 10 mg, 30 tabl., kd EAN: prpnwana cena zbytu nett wynsi ; Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek stswany w ramach prgramu lekweg, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach istniejącej grupy limitwej , Ewerlimus. Pdmit dpwiedzialny w ramach złżneg wnisku przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Rak piersi (nwtwór złśliwy sutka ICD-10: C50) t nwtwór złśliwy wywdzący się z nabłnka przewdów lub zrazików gruczłu sutkweg. Rak piersi jest najczęściej występującym nwtwrem złśliwym u kbiet w Plsce. Etilgia większści przypadków raka piersi jest nieznana. Najważniejszym czynnikiem ryzyka zachrwania na raka piersi jest starszy wiek, a w dalszej klejnści: pierwsza miesiączka we wczesnym wieku, menpauza w późnym wieku, późny wiek pierwszeg prdu zakńczneg urdzeniem żyweg dziecka, długtrwała hrmnalna terapia zachwawcza (HTZ), ekspzycja na działanie prmieniwania jnizująceg, niektóre łagdne chrby rzrstwe piersi, rdzinne występwanie raka piersi, zwłaszcza w młdszym wieku raz nsicielstw mutacji niektórych genów (przede wszystkim BRCA1 i BRCA2). W patgenezie raka gruczłu piersiweg znaczącą rlę przypisuje się hrmnm gnadwym: estrgenm i prgesternwi. Uważa się, że transfrmacja nwtwrwa występuje p bezpśrednim wpływie czynników raktwórczych, natmiast hrmny mdulują jedynie prcesy wzrstu guza. 2

3 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Zaburzenia w gspdarce hrmnów gnadwych mgą prwadzić d mdyfikacji prawidłwej dpwiedzi immunlgicznej pwdując m.in. bnizenie zdlnści kmórek NK d niszczenia przetransfrmwanych nwtwrw kmórek. Zgdnie z danymi Krajweg Rejestru Nwtwrów (KRN), w Plsce na raka piersi w 2013 r. zachrwał kbiet. Według danych KRN w ciągu statnich 30 lat zachrwalnść na ten nwtwór wzrsła pnad dwukrtnie, a według danych z 2011 rku, rak piersi stanwił 23% wszystkich zachrwań na nwtwry u kbiet. Rak piersi u mężczyzn występuje rzadk w 2013 rku zarejestrwan tylk 144 przypadki nwych zachrwań. Według danych statystycznych KRN z 2013 rku w Plsce zantwan zgnów u kbiet raz 65 przypadków zgnów u mężczyzn w wyniku nwtwrów piersi. Ryzyk zgnu w wyniku nwtwru piersi wzrasta systematycznie wraz z przechdzeniem d starszych grup wiekwych. Większść zgnów z pwdu nwtwrów złśliwych piersi występuje p 50. rku życia (90%), przy czym dsetek zgnów w klejnych 5-letnich grupach wiekwych utrzymuje się na zbliżnym pzimie stanwiącym kł 10% zgnów. W parciu infrmacje publikwane przez KRN w 2013 rku, na nwtwór piersi w Plsce zachrwał kbiet p menpauzie ( 55 lat). Alternatywna technlgia medyczna Najnwsze wytyczne kliniczne wskazują, że w przypadku kbiet u których terapia niesteridwym inhibitrem armatazy (NSAI ang. nn-steridal armatase inhibitrs) kazała się nieskuteczna mżna rzważyć pdawanie ewerlimusu (EVE ang. everlimus) skjarzneg z eksemestanem (EXE ang. exemestane) jak jedną z pcji leczenia. Ddatkw według wytycznych wydanych przez NCCN 2016, wśród leków zalecanych u kbiet p menpauzie, chrych na ugólnineg raka piersi z ekspresją receptrów hrmnalnych, niepddanych uprzedni hrmnterapii w kresie 1 rku, w ramach terapii systemwej, wymienia także tramifen, ctan megastrlu, palbciklyb w skjarzeniu z letrzlem, fluksymestern raz etynylestradil. Plskie wytyczne kliniczne zalecają płączenie eksemestanu z ewerlimusem u chrych z nawrtem nwtwru w trakcie lub w ciągu 12-miesięczneg kresu p zakńczeniu uzupełniająceg leczenia niesteridwym inhibitrem armatazy raz u chrych z prgresją pdczas i p paliatywnej hrmnterapii. Aktualnie we wniskwanym wskazaniu refundwane są mnterapie: eksemestanem, fulwestrantem, tamksifenem. Opis wniskwaneg świadczenia Ewerlimus ddziaływuje na stężenie czynnika wzrstu śródbłnka naczyniweg (VEGF ang. vascular endthelial grwth factr), nasilająceg prcesy angigenezy guza. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL), Afinitr psiada3 wskazania rejestracyjne: leczenie zaawanswaneg raka piersi z ekspresją receptrów hrmnalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skjarzeniu z eksemestanem u kbiet p menpauzie bez bjawweg zajęcia narządów wewnętrznych, p wystąpieniu wznwy lub prgresji p leczeniu niesteridwym inhibitrem armatazy; leczenie nieperacyjnych lub z przerzutami wysk lub średni zróżnicwanych nwtwrów neurendkrynnych trzustki u drsłych pacjentów z chrbą przebiegu pstępującym; leczenie pacjentów z zaawanswanym rakiem nerkwkmórkwym, u których pstęp chrby nastąpił w trakcie lub p przebytej terapii anty-vegf (czynnik wzrstu śródbłnka naczyniweg). 3

4 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Natmiast wniskwane wskazanie t: stswanie w ramach prgramu lekweg (PL) Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50). Pprzez zawarte w prpzycji PL kryteria włączenia raz wykluczenia, stanwi n zawężenie wskazania rejestracyjneg dtycząceg raka piersi. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. Analiza kliniczna wniskdawcy zstała przeprwadzna w parciu następujące dwdy naukwe: Skutecznść BOLERO-2 randmizwane, pdwójnie zaślepine badanie, w którym prównywan skutecznść i bezpieczeństw ewerlimusu pdawaneg w skjarzeniu z eksemestanem (EVE+EXE) względem mnterapii eksemestanem (PLC+EXE). Wiarygdnść metdliczną cenin na 5 (na 5 mżliwych) puntów w skali Jadad. Ogólnie d badania włączn 724 pacjentów (ewerlimus przyjmwał 485), jednakże ppulacje zgdną z wniskiem stanwił 137 pacjentów (ewerlimus przyjmwał 100). Mediana kresu bserwacji w zależnści d publikacji wynsiła d 17,7 miesiąca d 39,3 miesiąca. BRAWO prspektywne badanie jednramienne mające na celu cenę skutecznści raz bezpieczeństwa ewerlimusu stswaneg w skjarzeniu z eksemestanem w ppulacji dcelwej. Wiarygdnść metdliczną cenin na 6 (na 8 mżliwych) puntów w skali NICE (brak przedstawienia jasnej definicji punktów kńcwych raz brak infrmacji czy chrzy włączani byli klejn d badania). Natmiast w skali NOS, dbór próby cenin na 4 gwiazdki (na 4 mżliwe), a punkty kńcwe na 2 gwiazdki (na 3 mżliwe). Ogólnie d badania włączn 500 pacjentów, jednakże ppulacje zgdną z wniskiem stanwił 131 pacjentów. Zgdnie w wynikami badnia BOLERO-2 (uwzględniając ppulację dcelwą) stswanie EVE+EXE w prównaniu z PLC+EXE wiązał się z isttnie statystycznie: Niższym 61% ryzykiem wystąpienia prgresji (na pdstawie lkalnej ceny badaczy) w medianie kresu bserwacji wynszącej 18 miesięcy hazard względny (HR ang. hazard rati) wynsił 0,39 (95% CI: 0,25; 0,62); Niższym 68% ryzykiem wystąpienia prgresji (na pdstawie niezależnej ceny centralnej) w medianie kresu bserwacji wynszącej 18 miesięcy HR=0,32 (95% CI: 0,18; 0,57). Zgdnie w wynikami badnia BOLERO-2 (uwzględniając ppulację dcelwą) nie wykazan isttnej statystycznie różnicy dla puntku kńcweg czas d stateczneg pgrszenia w cenie jakści życia. Ze względu na brak danych dtyczących skutecznści EVE+EXE vs PLC+EXE w dniesieniu d przeżycia całkwiteg we wniskwanej ppulacji, wniskdawca przedstawił wyniki w szerszej ppulacji chrych, niezależnie d linii leczenia (pchdzące z badnia BOLERO-2). Czas przeżycia całkwiteg w 4

5 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. ppulacji gólnej u chrych w grupie badanej wynsił 31,0 miesięcy, natmiast w grupie kntrlnej wynsił 26,6 miesięcy. Jednakże różnica nie była isttna statystycznie. Zgdnie z wynikami przedstawinymi w badaniu BRAWO w grupie chrych stsujących ewerlimus w skjarzeniu z eksemestanem w I linii leczenia, w mmencie dcięcia danych p 12 miesiącach bserwacji czas przeżycia wlny d prgresji chrby (PFS ang. prgressin-free survival) wynsił 10,1 miesięca. W pdgrupie chrych, u których stwierdzn szybką prgresję chrby (wystąpienie prgresji 12 miesięcy) p zastswaniu terapii adjuwantwej mediana PFS wynsiła 10,4 miesiąca, natmiast w pdgrupie chrych, u których kres wlny d nawrtu chrby trwał dłużej niż 12 miesięcy, mediana PFS wynsiła 14,0 miesięcy. Bezpieczeństw Zgdnie z wynikami badania BOLERO-2, w grupie pacjentów przyjumących EVE+EXE w prównaniu z PLC+EXE dntwan: większą ilścią zgnów w trakcie leczenia, w grupie ewerlimus + eksemestan dntwan 4,6% (n=22), natmiast w grupie stsującej eksemestan w mnterapii 1,7% (n=4); większą ilścią zgnów w trakcie leczenia spwdwanych działaniami niepżądanymi, w grupie ewerlimus + eksemestan dntwan 1,7% (n=8), natmiast w grupie stsującej eksemestan w mnterapii 0,4% (n=1); większą ilścią zgnów w trakcie leczenia spwdwanych prgresją chrby, w grupie ewerlimus + eksemestan dntwan 2,9% (n=14), natmiast w grupie stsującej eksemestan w mnterapii 1,3% (n=3). Pnieważ w publikacji nie pdan infrmacji znamiennści statystycznej wyników w ramach bliczeń własnych bliczn następujące parametry: ilraz szans (OR ang. dds rati), ryzyk względne (RR ang. relative risk), różnica ryzyk (RD ang. risk difference) raz liczbę pacjentów, u których pddanie kreślnej interwencji przez kreślny czas wiąże się z wystąpieniem jedneg ddatkweg niekrzystneg punktu kńcweg (NNH ang. number needed t harm). Wartść parametru RD bliczna dla całkwitej liczby zgnów raprtwanych w trakcie leczenia, była statystycznie znamienna i wynsiła 0,03 (95% CI: 0; 0,05) p=0,023, c znacza, że ryzyk wystąpienia zgnu w trakcie leczenia w grupie ewerlimus + eksemestan jest 3% większe niż w grupie stsującej eksemestan w mnterapii. Natmiast parametr NNH wyniósł 35 (95% CI: 19; 247), c znacza, że na 35 pacjentów lecznych schematem EVE+EXE wystapi jeden zgn w trakcie leczenia. Wartści dla parametrów OR i RR nie były isttne statystycznie, wynsiły dpwiedni (OR 2,8 (95% CI: 0,95; 8,21) p=0,061 i RR 2,72 (95% CI: 0,95; 7,79) p=0,063). Przytczne wyniki wskazują na tendencję d zwiększenia ryzyka zgnu w ppulacji chrych stsujących ewerlimus. Zgdnie z wynikami badania BOLERO-2 stswanie EVE+EXE w prównaniu z PLC+EXE wiązał się z isttną statystycznie większą częstścią występwania zdarzeń niepżądanych: gółem (we wszystkich stpniach nasilenia): bniżenie apetytu, hiperglikemia, kaszel, nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wysypka, zmęczenie raz spadek masy ciała raz w przypadku niektórych zdarzeń niepżądanych występujących w 1 lub 2 stpniu nasilenia; większą ilścią hipglikemii i biegunek w stpniu 3 i 4, nieinkfekcyjnych zapaleń płuc, zapaleń jamy ustnej, zmęczeń i spadku masy ciała w stpniu 3 raz nudnści w stpnu 4 w grupie stsującej EVE+EXE. Nie dntwan jednak różnic isttnych statycznie między grupami w dniesieniu d żadneg zdarzenia niepżądaneg występująceg w 3 lub 4 stpniu nasilenia. Przedwczesne zakńczenie leczenia w wyniku zdarzeń niepżądanych był wyższe w grupie trzymującej leczenie skjarzne (9%) niż w grupie kntrlnej (3%) lecznej eksemestanem w 5

6 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. mnterapii. Większść chrych uczestnicząca w badaniu wymagała jednrazwej redukcji dawki lub czasweg przerwania stswanych leków. W grupie EVE+EXE u 74% chrych przynajmniej raz zmniejszn dawkę lub przerwan stswanie ewerlimusu. W przypadku eksemestanu wartść ta wynsiła 23%. Natmiast w grupie kntrlnej redukcji dawki placeb lub eksemestanu wymagał dpwiedni 32% chrych i 19% chrych. Na strnie internetwej Eurpejskiej bazy danych zgłszeń pdejrzewanych działaniach niepżądanych leków dnalezin dane dtyczące bezpieczeństwa stswania prduktu Afinitr we wszystkich zarejestrwanych wskazaniach. Najczęstsze, u c najmniej 1000 sób z danym zdarzeniem zgłaszane zdarzenia niepżądane dtyczyły: nwtwrów łagdnych, złśliwych i niekreślnych (w tym trbieli i plipów) zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m in. prgresję chrby nwtwrwej, przerzuty d wątrby, prgresja nwtwru złśliweg; zaburzeń żłądka i jelit zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m.in.: biegunkę, krwawienie w brębie żłądka i jelit, nudnści, wrzdzenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, wymity; zaburzeń układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m. in.: kaszel, dusznści, śródmiąższwą chrbę płuc, chrby płuc, wysięk płucnwy, zapalenie płuc; zaburzeń gólnych i stanów w miejscu pdania zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m. in.: zgn, nieskutecznść leku, grączkę, zmęczenie, zapalenie błn śluzwych, apatię, brzęk bwdwy, astenię (utrata strści widzenia); zaburzeń w wynikach badań diagnstycznych zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m. in.: pdwyższne stężenie kreatyniny we krwi, bniżną liczba płytek krwi, pdwyższne stężenie glukzy we krwi, bniżne stężenie hemglbiny, spadek masy ciała; zaburzeń skóry i tkanki pdskórnej zgłaszan, u c najmniej 100 sób z danym zdarzeniem, m. in.: wysypki. W dkumencie pracwanym przez Pharmacvigilance Risk Assessment Cmmittee (PRAC), dtyczącym stswania ewerlimusu u chrych pdan, iż pdczas stswania ewerlimusu w hiszpańskiej bazie mnitrwania bezpieczeństwa leków dntwan 6 przypadków brzęku limfatyczneg. Zgdnie z ChPL Afinitr najczęstsze działania niepżądane stpnia 3-4 (częstść występwania 2% w c najmniej jednym badaniu III fazy) t: niedkrwistść, zmęczenie, biegunka, zakażenia, zapalenie jamy ustnej, hiperglikemia, małpłytkwść, limfpenia, neutrpenia, hipfsfatemia, hiperchlesterlemia, cukrzyca i zapalenie płuc. Ograniczenia Na wiarygdnść przedstawinych wyników mają wpływ następujące aspekty: wyniki dla czasu przeżycia całkwiteg (OS ang. verall survival) dnsiły się d ppulacji gólnej badania BOLERO-2 (niezależnie d linii leczenia) mżliwe, że wynik dla ppulacji wniskwanej byłby inny; badanie BOLERO-2 dtyczy prównania skutecznści EVE+EXE vs PLC+EXE. Natmiast, ze względu na brak badań, prównanie z pzstałymi kmparatrami (tamksifen, fulwestrant) nie był mżliwe. 6

7 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Na niepewnść przedstawinych wyników mają wpływ następujące aspekty: dnalezin tylk jedn randmizwane badanie dtyczące wniskwanej technlgii, wniskwanie w parciu wyniki jednej próby klinicznej jest niepewne; wyniki dtyczące zgnów w trakcie leczenia BOLERO-2 zstały dstarczne przez wniskdawcę, nie były wcześniej publikwane; w badaniu BOLERO-2 wystąpiła znaczna rzbieżnść w liczebnściach grup (grupa badania vs grupa kntrlna), c mże mieć wpływ na wyniki; w badaniu BOLERO-2, chre w I linii leczenia mgły wcześniej trzymywać m.in. raditerapię, hrmnterapię, chemiterapię w ramach terapii neadjuwantwej lub adjuwantwej, natmiast nie stswan u nich uprzedni terapii systemwej leczenia zaawanswaneg raka piersi. W publikacji Beck 2014 pdan, iż 21% i 1% chrych w grupie EVE+EXE raz 22% i 3% chrych w grupie PLC+EXE trzymywał w ramach wcześniejszej terapii dpwiedni tamksyfen lub tramifen. Pnadt 74% chrych w grupie badanej raz 76% chrych w grupie kntrlnej trzymywał wcześniej chemiterapię w ramach leczenia adjuwantweg lub neadjuwantweg; chre z badania BOLERO-2 u których cenian czas przeżycia całkwiteg, p zakńczeniu badania trzymywały klejne terapie według infrmacji z publikacji Piccart 2014, dtyczył t 84% chrych w grupie badanej raz 90% chrych w grupie kntrlnej ppulacji gółem, w tym dpwiedni 53% raz 63% chrych trzymał chemiterapię. Różnice między grupą badaną a kntrlną w liczbie raz rdzaju pdawania klejnych terapii mgą prawdpdbnie wpływać na czas przeżycia chrych; brak pełntekstwej publikacji dla badania BRAWO dtyczącej efektywnści EVE+EXE w leczeniu raka piersi w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. W abstrakcie knferencyjnym Jackisch 2014, na który pwłuje się wniskdawca, brak jest wyników przedstawinych w analizie klinicznej; w badaniu BRAWO wzięły udział 4 (0,8%) chre ze stanem sprawnści w skali ECOG>2. Pnadt dla 80 (16,0%) chrych z teg badania raz dla 2% chrych (1% chrych w I linii) w grupie badanej raz 3% chrych w grupie kntrlnej (zarówn w I linii jak i w grupie chrych gółem) z badania BOLERO-2, nie kreśln stanu sprawnści (wniskwany prgram lekwy dpuszcza włączenie chrych ze stanem sprawnści 0-2 w skali ECOG); w badaniu BRAWO u 11 (2,2%) chrych nie stwierdzn ekspresji receptrów estrgenwych d badania włączan chre z ekspresją receptrów hrmnalnych (estrgenwych i/lub prgesternwych); w badaniu BRAWO brał udział 18,6% chrych lecznych uprzedni eksemestanem (wniskwany prgram lekwy wyklucza chrych p leczeniu eksemestanem); w badaniu BRAWO 13,3% chrych rzpczęł udział w badaniu trzymując ewerlimus w bniżnej dawce 5 mg/dbę nie pdan pwdu zastswania bniżnej dawki leku raz infrmacji czy dawka ta zstała zwiększna w trakcie trwania leczenia (zalecana dawka zgdna z ChPL wynsi 10 mg/dbę); ppulacje w dwóch głównych publikacjach d badania BOLERO-2 (Beck 2014 i Baselga 2012) różnią się między sbą. W badaniu Beck 2014 wydrębnin tylk wyniki dla subppulacji pacjentów, którzy trzymywali EVE+EXE jak pierwszą linię leczenia. Pacjenci w tej pdgrupie mgli trzymywać neadiuwanty i leczenie uzupełniające lub tylk leczenie uzupełniające jak statnią terapię przed włączeniem d badania. Natmiast pacjenci w publikacji Baselga 2012 mgli wcześniej stswać inne przeciwnwtwrwe terapie hrmnalne (tamksyfen, 7

8 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. fulwestrant) raz pjedynczy schemat chemiterapii dla zaawanswaneg raka piersi (ABC); stabilne niskie dawki krtyksteridów 2 tyg. przed randmizacją; ppulacja pacjentów z badania BOLERO-2 różni się d ppulacji z prgramu lekweg: w publikacji Baselga 2012 wyłączn pacjentów z udkumentwanymi przerzutami d mózgu lub innymi przerzutami d centralneg układu nerwweg, natmiast brak jest takieg zapisu w kryteriach wyłączenia w prgramie lekwym; w prpnwanym prgramie lekwym w kryteriach wyłączenia znajduje się zapis, że pacjenci z bjawwym zajęciem narządów miąższwych definiwanym jak pważne pgrszenie funkcji narządów miąższwych raz gwałtwny pstęp chrby są wykluczeni, pdczas gdy d badania BOLERO2 (Beck 2014) włączn pacjentów z przerzutami m.in. d płuc, wątrby, kści, ale nie sprecyzwan czy pacjenci mieli bjawwe zajęcie narządów miąższwych czy też nie. Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Aktualnie próg płacalnści wynsi PLN (3 x PLN). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. W ramach analizy eknmicznej wniskdawca przedstawił analizę użytecznści ksztów z perspektywy płatnika (NFZ Nardwy Fundusz Zdrwia) raz wspólnej (NFZ + pacjent) w 25 letnim hryzncie czaswym. 8

9 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. W analizie uwzględnin następujące rdzaje ksztów bezpśrednich: kszty leczenia w I linii p leczeniu niesteridwym inhibitrem armatazy stswanym w ramach terapii uzupełniającej, w tym: kszty leków: ewerlimus, eksemestan, kszty pdania leków, kszty diagnstyki, mnitrwania i ceny skutecznści leczenia. kszty leczenia w II raz klejnych liniach leczenia, w tym: kszty leków: kszty kntynuwania terapii hrmnalnej, kszty chemiterapii, kszty pdania leków, kszty diagnstyki, mnitrwania i ceny skutecznści leczenia. kszty leczenia wspmagająceg (w tym kszt rehabilitacji, kszt pieki psychlga, kszt leczenia przeciw bólweg, kszt teleraditerapii paliatywnej, kszt leczenia żywieniweg, kszt pbytu w dmu pmcy spłecznej, hspicjum i ddziale szpitalnym); kszt leczenia terminalnej fazy chrby nwtwrwej. W analizie nie uwzględnin działań niepżądanych. Kszty leczenia zdarzeń niepżądanych uznan za nieróżniące, zaliczając je d kategrii ksztów wspólnych. P uwzględnieniu pwyższych załżeń wniskdawca szacwał ICUR, który w zależnści d uwzględninych dawek wynsił: z perspektywy NFZ: bez RSS d ,20 PLN d ,94 PLN; p uwzględnieniu RSS PLN; z perspektywy wspólnej bez RSS ,14 PLN d ,57 PLN; z RSS PLN. Zgdnie z wynikami jednkierunkwej analizy wrażliwści tylk w przypadku zmiany stpy dyskntwej na 0% dla wyników zdrwtnych i 5% dla ksztów, pwdwał zmianę wnisku dtycząceg płacalnści, z interwencji niepłacalnej (ICUR>3xPKB per capita) EVE+EXE w prównaniu z EXE staje się interwencją płacalną (ICUR>3xPKB per capita). Dla pzstałych wariantów szacwań technlgia jest nieefektywna ksztw. Cena prgwa szacwana na pdstawie pwyższych wskaźników ICUR wynsi (w nawiasie pdan ceny prgwe p uwzględnieniu RSS) wynsiła: Z perspektywy NFZ Afinitr ,82 PLN ( ) PLN; Afinitr ,59 PLN ( ) PLN; Z perspektywy wspólnej: Afinitr ,21 PLN ( PLN); Afinitr ,90 PLN ( ) PLN. 9

10 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Ograniczenia Na wiarygdnść przedstawinych wyników mają wpływ następujące czynniki: analizując wykres krzywych Kaplana-Meiera dla OS z publikacji Piccart 2014, należy zwrócić uwagę, że krzywe dla EXE+EVE i EXE krzyżują się mniej więcej w 43 miesiącu i zmieniają swój bieg kntynuując ten trend d kńca kresu bserwacji. Według analityków AOTMiT fakt przecięcia się krzywych OS pdważa załżenie prprcjnalnści hazardów i przyjętą przez wniskdawcę metdlgię bliczania prawdpdbieństwa zgnu. ze względu na brak badań, przedstawin analizę ksztwą jedynie z jednym kmparatrem (pminięt tamksifen raz fulwestrant mżliwe d zastswania w cenianym wskazaniu). Natmiast na niepewnść przedstawinych wyników największy wpływ ma fakt, iż wniskdawca w swich analizach przyjął 25 letni hryznt czaswy. Natmiast przyjęcie dżywtnieg hryzntu czasweg jest barczne zbyt dużą niepewnścią ze względu na: brak publikwanych wyników dtyczących przeżycia całkwiteg OS w ppulacji dcelwej, tj. I linia leczenia, u chrych, u których stwierdzn nawrót p stswaniu niesteridwych inhibitrów armatazy w ramach terapii uzupełniającej, brak isttnej statystycznie różnicy w przeżyciu całkwitym w ppulacji gólnej (niezależnie d linii leczenia). Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U pz. 345); Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. W ramach analizy klinicznej wniskdawca przedstawił randmizwane badania dwdzące wyższści wniskskwanej technlgii nad technlgią aktualnie refundwaną, dlateg też nie zachdzą klicznści których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U pz. 345). Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie 10

11 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. W ramach analizy wpływu na budżet wniskdawca przedstawił szacwania z perspektywy płatnika publiczneg (NFZ) raz pacjenta w trzyletnim hryzncie czaswym. Uwzględnin następujące kszty: kszty leczenia w I linii p leczeniu niesteridwym inhibitrem armatazy stswanym w ramach terapii uzupełniającej, w tym: kszty leków: ewerlimus, eksemestan, tamksyfen i fulwestrant kszty pdania leków, kszty diagnstyki, mnitrwania i ceny skutecznści leczenia. kszty leczenia w II raz klejnych liniach leczenia, w tym: kszty leków: kszty kntynuwania terapii hrmnalnej, kszty chemiterapii, kszty pdania leków, kszty diagnstyki, mnitrwania i ceny skutecznści leczenia. kszty leczenia wspmagająceg. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy liczebnść ppulacji będzie wynsić: 139 pacjentów w 1 rku; 186 pacjentów w 2 rku; 223 pacjentów w 3 rku. Przy uwzględnieniu pwyższych załżeń lek Afinitr spwduje wzrst wydatków z perspektywy NFZ (w nawiasach pdan wyniki z uwzględnieniem RSS): PLN ( PLN) w 1 rku; PLN ( PLN) w 2 rku; PLN ( PLN) w 3 rku. Ograniczenia Na wiarygdnść przedstawinych wyników w największym stpniu ma rzbieżnść pmiędzy liczebnścią ppulacji szacwaną przez wniskdawcę, a danymi NFZ. Wielkść ppulacji w analizie pdstawwej wniskdawcy przedstawin na pdstawie szacwań eksperckich, danych KRN i innych danych epidemilgicznych. Oszacwanie wniskdawcy jest zgdne ze wskazaną przez Knsultanta Krajweg liczebnścią pacjentów kwalifikujących się d stswania ewerlimusu w skjarzeniu z eksemestanem (k. 300 pacjentów). Jednakże przekazane przez NFZ dane, wskazują na wyższą wartść crcznej zachrwalnści na raka piersi niż wynikałby t z raprtu KRN. Przy uwzględnieniu ppulacji zgdnej z danymi NFZ lek Afinitr spwduje wzrst wydatków z perspektywy NFZ (w nawiasach pdan wyniki z uwzględnieniem RSS): PLN ( PLN); PLN ( PLN); PLN ( PLN). 11

12 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Zgdnie z wynikami analizy eknmicznej wniskdawcy, prpnwany RSS nie zapewnia ksztwej efektywnści mawianej technlgii. Dlateg też zasadnym jest pgłębienie instrumentu w celu bniżewania wartści ICUR pniżej ustawweg prgu płacalnści. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Ppulacje z badania BOLERO2 (zarówn z publikacji Beck 2014 jak i Baselga 2012) są dmienne aniżeli ta definiwana kryteriami włączenia d prgramu lekweg. W publikacji Baselga 2012 wyłączn pacjentów z udkumentwanymi przerzutami d mózgu lub innymi przerzutami d centralneg układu nerwweg. Takieg zapisu brak w kryteriach wyłączenia w prgramie lekwym. Pnadt w prgramie lekwym w kryteriach wyłączenia znajduje się zapis, że pacjenci z bjawwym zajęciem narządów miąższwych definiwanym jak pważne pgrszenie funkcji narządów miąższwych raz gwałtwny pstęp chrby są wykluczeni, pdczas gdy d badania BOLERO2 (Beck 2014) włączn pacjentów z przerzutami m.in. d płuc, wątrby, kści, ale nie sprecyzwan czy pacjenci mieli bjawwe zajęcie narządów miąższwych czy też nie. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W ramach analizy racjnalizacyjnej wniskdawca przedstawił rzwiązanie plegające na bniżeniu ceny urzędwej każdeg leku widniejąceg na liście leków refundwanych w ramach prgramów lekwych i w ramach wykazu leków stswanych w chemiterapii, przy wydaniu klejnej decyzji refundacyjnej (tj. w mmencie pnwneg bejmwania tych leków refundacją). Klejna decyzja refundacyjna dla daneg leku wiązałaby się z bniżeniem ceny urzędwej 1% w stsunku d ceny bwiązującej w becnej decyzji refundacyjnej. Obniżka urzędwej ceny zbytu mże się dbyć w dwlny spsób, między innymi: drgą negcjacji cenwych, zmian w Ustawie refundacji, wydaniu dpwiednieg bwieszczenia lub rzprządzenia przez Ministra Zdrwia. Zgdnie z przedstawinymi wyliczeniami wniskdawcy, wprwadzenie teg rzwiązania spwduje uwlnienie śrdków finanswych, które kmpensują wydatki NFZ szacwane w analizie wpływu na budżet wniskdawcy. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin 6 rekmendacji klinicznych dtyczących wniskwaneg wskazania: Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk (NCCN) 2016 w ramach terapii systemwej zaleca stswanie ewerlimusu w skjarzeniu z eksemestanem (w przypadku chrych spełniających kryteria włączenia dla badania BOLERO-2: prgresja w czasie 12 miesięcy trwania lub p zakńczeniu terapii NSAI lub prgresja p leczeniu tamksyfenem) Arbeitsgemeinschaft Gynaeklgische Onklgie (AGO) 2015 w I linii leczenia przerzutweg raka piersi u kbiet p menpauzie, stsujących inhibitry armatazy w ramach terapii adjuwantwej, między innymi zaleca stswanie ewerlimusu w skjarzeniu z eksemestanem (nawrót chrby w ciągu 12 miesięcy p leczeniu NSAI w ramach terapii adjuwantwej); Eurpean Schl f Onclgy/Eurpean Sciety f Medical Onclgy (ESO-ESMO) 2014 ewerlimus pdawany w skjarzeniu eksemestanem stanwi pcję leczenia kbiet p menpauzie, u których wystąpiła prgresja p leczeniu inhibitrem armatazy, pnieważ wydłuża n czas przeżycia wlneg d prgresji chrby 5 miesięcy. Plska Unia Onklgii (PUO) 2013 płaczenie eksemestanu z ewerlimusem wydłuża czas przeżycia wlneg d prgresji chrby w prównaniu z wyłączną hrmnterapią i pwinn być rzważane u chrych z nawrtem nwtwru w trakcie lub w ciągu 12-miesięczneg 12

13 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. kresu p zakńczeniu uzupełniająceg leczenia niesteridwym inhibitrem armatazy raz u chrych z prgresją pdczas i p paliatywnej hrmnterapii. Rekmendacje Natinal Institute fr Health and Clinical Excellence (NICE) 2014 raz American Sciety f Clinical Onclgy (ASCO) 2014 gólnie dnszą się d leczenia raka piersi. Odnalezin 5 rekmendacji refundacyjnych dnszących się d wniskwanej technlgii: 2 pzytywne: Scttish Medicines Cnsrtium (SMC) 2013/2016 w 2013 r rekmendacja była negatywna ze względu na brak wystarczając wiarygdnej analizy eknmicznej w celu uzyskania akceptacji przez SMC. Natmiast p pnwnym rzpatrzeniu wnisku w 2016 SMC wydał pzytywną rekmendację w parciu wyniki wskazujące na statystycznie isttne wydłużenie PFS u chrych lecznych ewerlimusem w skjarzeniu z eksemestanem w stsunku d mnterapii eksemestanem, a także pprawę efektywnści ksztwej ewerlimusu wynikającej z zastswania skjarzenia w związku z prwadznym prgramem udstępniana leków chrym (Patient Access Scheme). Haute Autrité de Santé 2013/2015 w 2013 HAS zarekmendawał włączenie na listę leków refundwanych (w ramach hspitalizacji) wniskwanej technlgii. Jednakże kmisja zaznaczyła, że czekuje na pjawienie się nwych danych medycznych z badania BOLERO-2, które mgą wpłynąć na decyzję dalszym finanswaniu. W 2015 HAS uznał, że terapia skjarzna eksemestan + ewerlimus zapewnia niewielkie krzyści kliniczne w leczeniu kbiet chrych na zaawanswaneg raka piersi z ekspresją receptrów hrmnalnych, HER2-, p menpauzie, bez bjawwych przerzutów d narządów wewnętrznych, u których występuje wznwa lub prgresja p leczeniu NSAI. Pmim teg kmisja zarekmendawała utrzymanie terapii skjarznej eksemestan + ewerlimus na liście/wykazie leków zatwierdznych d stswania w leczeniu kbiet chrych na zaawanswaneg raka piersi z ekspresją receptrów hrmnalnych, HER2-, p menpauzie, bez bjawwych przerzutów d narządów wewnętrznych, u których występuje wznwa lub prgresja p leczeniu NSAI. Terapia skjarzna eksemestan + ewerlimus zstała wdrżna jak jedna z strategii leczenia w ramach terapii adiuwantwej przed chemiterapią. 2 pzywne, ale z graniczeniami: Pharmaceutical Benefits Advisry Cmmittee Rlą ewerlimusu jest przywrócenie kmórkm raka piersi hrmnzależnści i wrażliwść na hrmnterapię. Z teg względu, płączenie ewerlimus i eksemestan będzie tylk klinicznie właściwe/rekmendwane, u pacjentów, którzy nabyli dprnść hrmnalną p wykazaniu dpwiedzi na leczenie niesteridwymi inhibitrami armatazy. Pnadt, PBAC granicza wykrzystanie ewerlimusu d pacjentów, u których występuje wznwienie lub prgresja chrby p leczeniu NSAI. PBAC zaznaczył także, że wymagane jest dstarczenie statecznych danych dtyczących czasu przeżycia całkwiteg chrych z badania BOLERO-2. Pan-Canadian Onclgy Drug Review 2013 Na pdstwie ceny skutecznści pcodr rekmenduje finanswanie ewerlimusu stswaneg w skjarzeniu z eksemestanem w leczeniu kbiet chrych na zaawanswaneg raka piersi z ekspresją receptrów hrmnalnych, HER2-, p menpauzie, z wynikiem stanu sprawnści w skali ECOG 2, u których występuje wznwa lub prgresja p leczeniu NSAI pd warunkiem, że ksztwa efektywnść ewerlimusu zstanie pprawina d akceptwalneg pzimu. Pnadt finanswanie prduktu Afinitr jest rekmendwane tylk w sytuacjach gdy nklg zaleci stswanie eksemestanu. 13

14 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. 1 negatywną: pcodr wskazuje na brak płacalnści stswania ewerlimusu przy zaprpnwanej cenie leku. NICE 2013 jak uzasadnienie takiej decyzji pdan: niedstateczne dane przeżycia z badania BOLERO - 2 generują znaczną niepewnść związaną z krzyściami wynikającymi z długterminweg stswania terapii ewerlimusem płącznym z eksemestan na pdstwie dwdów dstarcznych przez firmę nie był mżliwe dknanie prównań między terapią ewerlimusem z eksemestanem i chemiterapią brak przeknujących dwdów, że ewerlimus (plus eksemestan) zapewnia isttne i znaczące krzyści zdrwtne przekraczające wartści bliczne w QALY ewerlimus w skjarzeniu z eksemestanem nie jest efektywny ksztw Według infrmacji przedstawinych przez wniskdawcę, Afinitr jest finanswany w 24 krajach UE i EFTA (na 31 wskazanych): Austria, Belgia, Bułgaria, Chrwacja, Cypr, Estnia, Finlandia, Francja, Grecja, Hiszpania, Hlandia, Irlandia, Islandia, Niemcy, Nrwegia, Prtugalia, Rumunia, Słwacja, Słwenia, Szwajcaria, Szwecja, Węgry, Wielka Brytania, Włchy. We wszystkich pzim refundacji ze śrdków publicznych wynsi 100%. W Bułgarii, Chrwacji, Finlandii, Rumunii, Słwenii i we Włszech stswane są instrumenty pdziału ryzyka. Rzpatrywany lek jest finanswany w 5 krajach (Chrwacja, Estnia, Prtugalia, Słwacja i Węgry) zbliżnym d Plski pzimie PKB per capita. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR KKU), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Afinitr (ewerlimus), tab., 5 mg, 30 tabl., kd EAN: ; Afinitr (ewerlimus), tab., 10 mg, 30 tabl., kd EAN: ; w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50), na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 46/2016 z dnia 16 maja 2016 rku w sprawie ceny leku Afinitr (ewerlimus) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50) raz Stanwiska Rady Przejrzystści nr 47/2016 z dnia 16 maja 2016 rku w sprawie ceny leku Afinitr (ewerlimus) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50) Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 46/2016 z dnia 16 maja 2016 rku w sprawie ceny leku Afinitr (ewerlimus) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50) 14

15 Rekmendacja nr 30/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 24 maja 2016 r. 2. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 47/2016 z dnia 16 maja 2016 rku w sprawie ceny leku Afinitr (ewerlimus) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50) 3. Raprt nr OT Wnisek bjęcie refundacją AFINITOR (ewerlimus) 5 mg, 10 mg (tabletki) we wskazaniu: stswany w ramach prgramu lekweg Leczenie chrych na zaawanswaneg raka piersi z wykrzystaniem ewerlimusu (ICD-10 C50). Analiza weryfikacyjna. 15