Przedmiot wniosku. Problem zdrowotny. Alternatywna technologia medyczna

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 23/2016 z dnia 11 kwietnia 2016 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Imbruvica (ibrutynib) w ramach prgramu lekweg: Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1) Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg, 90 szt., kd EAN: z kategrią dstępnści refundacyjnej: lek stswany w ramach prgramu lekweg Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści, przedstawine dwdy naukwe raz wyniki analiz farmakeknmicznych, uznaje za niezasadne finanswanie ibrutynibu ze śrdków publicznych. Zaprezentwane dwdy kliniczne są niskiej jakści i na becnym etapie rzwju leku nie ma wystarczających przesłanek, na pdstawie których mżna by mówić udwdninej skutecznści ibrutynibu. Brak jest badań, w których ppulacja byłaby w pełni zgdna z wniskwanym wskazaniem. Brak jest również kntrlwanych badań klinicznych umżliwiających wiarygdne prównanie ibrutynibu ze schematami leczenia rytuksymab + wyskie dawki metylprednizlnu (R+HDMP) raz bendamustyna + rytuksymab (BR), a wyniki prównania metdą MAIC są bciążne znaczną niepewnścią. Pnadt nie przedstawin żadnych wyników dtyczące jakści życia pacjentów. Wyniki analizy eknmicznej, bazującej na niskiej jakści dwdach klinicznych, są skrajnie niepewne i mał wiarygdne. Załżenia przyjęte przez wniskdawcę są w większści krzystne dla ibrutynibu a niekrzystne dla kmparatrów. Pmim tych zabiegów szacwany współczynnik ICUR znajduje się znacznie pwyżej ustawweg prgu efektywnści ksztwej. Wyniki analizy wpływu na budżet wskazują na znaczny wzrst wydatków NFZ: dla wariantu uwzględniająceg RSS w klejnych latach 19,0 mln zł i 39,3 mln zł, ale wg szacwań analityków Agencji mże być n nawet 3-krtnie większy (wariant maksymalny). Niepewnść szacwań wynika przede wszystkim z niepewnści szacwania wielkści ppulacji dcelwej. Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 Złżny wnisek dtyczy pacjentów chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą niezależnie d ich gentypu. Zasadne byłby rzważenie graniczenia wniskwanej ppulacji dcelwej d pacjentów z becnścią delecji 17p lub mutacji TP53. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy ceny zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg, 90 szt., kd EAN: , dla któreg prpnwana we wnisku bjęcie refundacją cena zbytu nett wynsi Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek stswany w ramach prgramu lekweg Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1), z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej. Pdmit dpwiedzialny w ramach złżneg wnisku przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Przewlekłą białaczkę limfcytwą (CLL, ang. Chrnic Lymphcytic Leukemia) definiuje się jak mnklnalną limfcytzę B-kmórkwą, trwającą c najmniej 3 miesiące, wartści pwyżej /l lub bez względu na wyskść limfcytzy w przypadku becnści cytpenii we krwi bwdwej wtórnej d zajęcia szpiku. Przebieg kliniczny CLL jest bardz różnrdny i częst bezbjawwy (kł 30% chrych w chwili rzpznania nie ma żadnych bjawów chrby). Zależnie d zaawanswania chrby bjawy mgą być różne i niespecyficzne, w tym przede wszystkim występuje nieblesna ugólnina limfadenpatia (szyjna, nadbjczykwa, pachwa, pachwinwa) i zmęczenie. U innych chrych pdstawwym prblemem klinicznym mgą być pwikłania chrby zasadniczej, w tym cytpenie autimmunhemlityczne. Objawy gólne chrby, takie jak stany grączkwe, chudnięcie i ptliwść, występują stsunkw rzadk (k. 10% chrych) i częst twarzyszą prgresji klinicznej i histpatlgicznej CLL w inną pstać nwtwru układu chłnneg. CLL uważa się za chrbę łagdnym przebiegu, z czasem przeżycia sięgającym lat, w której zgny głównie są związane z prgresją. Taki przebieg występuje jednak u mniej niż 30% chrych. U pzstałych chrba mże przebiegać d pczątku agresywnie i dprwadzić d zgnu w ciągu 2-3 lat lub p fazie łagdneg przebiegu kńczyć się kresem ciężkich pwikłań i zgnem (p 5-10 latach). Standaryzwany współczynnik zachrwalnści wynsi 4,2 na 100 tysięcy sób rcznie, ale zachrwalnść szybk rśnie z wiekiem i jest wyższa u mężczyzn niż u kbiet raz wśród rasy kaukaskiej w prównaniu z innymi rasami. Mediana wieku rzpznania wynsi 72 lata. Jedynie 11% chrych ma mniej niż 55 lat w mmencie rzpznania chrby, c granicza mżliwść przeprwadzenia allgeniczneg przeszczepienia krwitwórczych kmórek macierzystych (all-hsct, ang. Allgeneic Hematpietic Stem Cell Transplantatin), jedynej jak dtąd metdy stwarzającej mżliwść wyleczenia. Alternatywna technlgia medyczna Plskie wytyczne kliniczne wskazują, że w klejnych liniach leczenia CLL stswane mgą być różne schematy terapii, m.in. FCR (fludarabina, cyklfsfamid, rytuksymab), FA (fludarabina + alemtuzumab), alemtuzumab z wyskimi dawkami glikkrtyksterydów (metylprednizn lub deksametazn) pdawanych w pulsach, bendamustyna w mnterapii lub w skjarzeniu z rytuksymabem, alemtuzumab w mnterapii, fatumumab lub rytuksymab w zagęszcznych dawkach w mnterapii lub w płączeniu z dużymi dawkami glikkrtyksteridów. Z pwdu granicznej skutecznści istniejących schematów leczenia zaleca się kwalifikwanie d terapii eksperymentalnych prwadznych w ramach kntrlwanych badań klinicznych (fatumumab i ibrutynib) lub rzważenie all-hsct. Pza fatumumabem, wszystkie ww. schematy leczenia są w Plsce refundwane. 2

3 Wniskdawca jak kmparatr wybrał: fatumumab, schemat BR (bendamustyna + rytuksymab), schemat R+HDMP (rytuksymab + wyskie dawki metylpredniznu) raz tzw. wybór lekarza, uwzględniający szerki wachlarz mżliwści terapeutycznych, które nie były w badaniu predefiniwane. Należy pdkreślić, że fatumumab nie jest właściwym kmparatrem dla ibrutynibu, gdyż nie jest refundwany ani stswany w plskiej praktyce klinicznej. Opis wniskwaneg świadczenia Substancją czynną leku Imbruvica jest ibrutynib, który jest silnym, małcząsteczkwym inhibitrem kinazy tyrzynwej Brutna (BTK), która jest ważną cząsteczką sygnałwą BCR (ang. B-Cell Antigen Receptr) i szlaków receptrwych cytkin. Szlak BCR bierze udział w patgenezie kilku nwtwrów złśliwych z kmórek B, chłniaka rzlaneg z dużych kmórek B, chłniaka grudkweg i CLL. Kluczwa rla BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptry pwierzchniwe kmórek B skutkuje pbudzeniem szlaków niezbędnych d kmunikacji chemtaksji i adhezji kmórek B. Ibrutynib twrzy wiązanie kwalencyjne z resztą w czynnym miejscu BTK, prwadząc d trwałeg zahamwania jej aktywnści enzymatycznej. Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złśliwą prliferację kmórek B i przeżycie in viv raz migrację kmórek i adhezję substratu in vitr. Wskazania rejestracyjne dla leku Imbruvica bejmują: leczenie drsłych pacjentów z nawracającym lub prnym na leczenie chłniakiem z kmórek płaszcza; leczenie drsłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfcytwą, którzy trzymali c najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów z becnścią delecji 17p lub mutacji TP53 lecznych p raz pierwszy, u których nie jest dpwiednie zastswanie chemiimmunterapii; leczenie drsłych pacjentów z makrglbulinemią Waldenströma (WM), którzy trzymali c najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów lecznych p raz pierwszy, u których nie jest dpwiednie zastswanie chemiimmunterapii. Wniskwane wskazanie jest zgdne z kryteriami włączenia d prgramu lekweg: Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1), tzn. bejmuje drsłych pacjentów z rzpznaniem przewlekłej białaczki limfcytwej w stanie sprawnści wg WHO 0-2, u których stwierdzn prnść na leczenie w trakcie uprzedni zastswaneg leczenia lub nawrót w ciągu 24 miesięcy d zakńczenia uprzedni zastswaneg leczenia. Wniskwane wskazanie jest zawężne w stsunku d wskazania rejestracyjneg, tzn. nie bejmuje wcześniej nielecznych pacjentów z becnścią delecji 17p lub mutacji TP53. Pnadt, w przypadku pacjentów, którzy trzymali c najmniej jedną wcześniejszą terapię wprwadza dalsze zawężenie d pacjentów z prnścią stwierdzną w trakcie uprzedni zastswaneg leczenia lub nawrtem w ciągu 24 miesięcy d zakńczenia uprzedni zastswaneg leczenia. Ocena skutecznści (klinicznej i praktycznej) raz bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. 3

4 W analizie klinicznej uwzględnin 4 badania dtyczące ibrutynibu: RESONATE/Byrd wielśrdkwe randmizwane badanie kliniczne (RCT) III fazy przeprwadzne metdą twartą, ibrutynib (IBR, N=195) vs. fatumumab (OFA, N=196), mediana kresu bserwacji 9,4 m-ca, czas przyjmwania IBR: 8,6 m-ca, czas przyjmwania OFA: 5,3 m-ca; jakść 3 pkt. w skali Jadad, hipteza superirity; Byrd 2013 wielśrdkwe badanie fazy Ib-II, bez grupy kntrlnej, IBR 420 mg/dbę (N=51), IBR 840 mg/dbę (N=34); mediana kresu bserwacji 20,9 m-ca; Farqui 2015 jednśrdkwe badanie II fazy, bez grupy kntrlnej, N=51, mediana kresu bserwacji: 26 m-cy; NCT trwające badanie II fazy, bez grupy kntrlnej, N=144, mediana kresu bserwacji: 11,5 m-ca. W analizie uwzględnin 4 badania dla fatumumabu, ale ze względu na fakt, iż fatumumab nie jest właściwym kmparatrem dla ibrutynibu (technlgia nierefundwana w Plsce), tylk jedn badanie zstał uwzględnine w analizie był t badanie wykrzystane w ramach prównania pśrednieg między ibrutynibem i wybrem lekarza : NCT wielśrdkwe badanie kliniczne III fazy przeprwadzne metdą twartą; OFA (N=122) vs. wybór lekarza (N=43); 2 pkt. w skali Jadad; kres bserwacji: 24 tyg., następnie 2 faza randmizwana u pacjentów z c najmniej stabilizacją chrby z grupy fatumumabu - d 60 miesięcy p pierwszej randmizacji. Dla schematu BR dnalezin 3 badania: NCT RCT, BR (N=178) vs. chlrambucyl + rytuksymab, jakść 2 pkt. w skali Jadad; Fischer 2011 wielśrdkwe badanie kliniczne II fazy bez grupy kntrlnej, N=78, mediana kresu bserwacji 24 m-ce; Dzietczenia 2011 prspektywna seria przypadków (N=16), mediana kresu bserwacji: 23 m-ce. D analizy klinicznej dla schematu schematu R+HDMP włączn badania: Pileckyte niekntrlwane badanie kliniczne, N=29; mediana kresu bserwacji: 22 m-ce; Skutecznść Dungarwalla badanie khrtwe (N=14) z histryczną grupą kntrlną; Castr prspektywna seria przypadków (N=14), mediana kresu bserwacji: 40 m-cy. Odnalezine badania schematów BR i R+HDMP nie umżliwiły przeprwadzenia prównania pśrednieg z ibrutynibem. W związku z tym przedstawin wyniki analizy MAIC (matching-adjusted indirect cmparisn) dla ibrutynibu i schematu BR raz prównanie pśrednie ibrutynibu raz wybru lekarza (prównanie pśrednie przez fatumumab metdą Buchera raz ddatkw także metdą MAIC). Ibrutynib vs bendamustyna + rytuksymab W żadnym z badań ibrutynibu nie zstała siągnięta mediana przeżycia całkwiteg (OS) ani mediana przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS) - mediana kresu bserwacji pacjentów w badaniach wynsiła d 9,4 miesiąca (RESONATE) d 26 miesięcy (Farqui 2015). Badanie Fischer 2011 wskazał, że mediana OS dla schematu BR wynsi 33,9 m-ca, a mediana PFS: 15,2 m-ca. Wyniki badania RESONATE dla IBR raz Fischer 2011 dla BR wykrzystan w analizie MAIC, która wskazała wyniki na 4

5 krzyść ibrutynibu, tj. dla Ibrutynib vs wybór lekarza Ddatkw przedstawin wyniki prównania pśrednieg IBR z wybrem lekarza. Przeprwadzne metdą Buchera prównanie wskazał na isttny statystycznie wynik na krzyść ibrutynibu: HR (95% CI) dla OS Uwzględnienie krekty MAIC wskazał na isttny statystycznie wynik na krzyść ibrutynibu Bezpieczeństw Bezpieczeństw ibrutynibu w ppulacji pacjentów z prną i/lub nawrtwą pstacią CLL cenin na pdstawie danych z badań: RESONATE (Byrd 2014), Byrd 2013, Farqui 2015 i NCT C najmniej jedneg zdarzenia niepżądaneg dświadczyli wszyscy pacjenci leczeni ibrutynibem w badanu Byrd 2013 raz 99,5% pacjentów w badaniu RESONATE. Częstść występwania ciężkich zdarzeń niepżądanych wynisła 41% (41,5% w badaniu RESONATE, 40,3% w badaniu NCT ). Analiza danych z badań ibrutynibu RESONATE, Byrd 2013, Farqui 2015 i NCT wykazała, że zdarzeniami niepżądanymi zgłaszanymi przez c najmniej 20% pacjentów były: biegunka, zmęczenie, nudnści, grączka, niedkrwistść, neutrpenia i kaszel. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL) najczęściej występującymi działaniami niepżądanymi ( 20%) są neutrpenia, niedkrwistść, biegunka, bóle mięśniw-szkieletwe, zakażenie górnych dróg ddechwych, siniaki, wysypka, nudnści i grączka. Najczęstszymi działaniami niepżądanymi stpnia 3./ 4. ( 5%) są niedkrwistść, neutrpenia, zapalenie płuc i trmbcytpenia. Ograniczenia Na wiarygdnść wyników analizy klinicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: prównania dknan jedynie z częścią mżliwych d zastswania w plskiej praktyce technlgii alternatywnych; jeden ze wskazanych przez wniskdawcę kmparatrów (fatumumab) nie jest finanswany ze śrdków publicznych, a więc użytecznść takieg prównania jest graniczna; brak kntrlwanych badań klinicznych prównujących ibrutynibu ze schematami leczenia BR lub R+HDMP; brak mżliwści przeprwadzenia wiarygdneg prównania pśrednieg z uwagi na wyską hetergenicznść badań przeprwadzne prównanie metdą MAIC wiąże się z isttnymi graniczeniami; brak badań, w których ppulacja byłaby w pełni zgdna z wniskwanym wskazaniem nie przedstawin żadnych wyników dnśnie jakści życia pacjentów, c byłby isttne m.in. w kntekście występujących zdarzeń niepżądanych; ppulacja w zakwalifikwanych badaniach pierwtnych różniła się wyjściwym ryzykiem CLL, c należy mieć na uwadze, gdyż w CLL wcześniej zastswane terapie raz becnść innych czynników ryzyka mają bardz duży wpływ na skutecznść leczenia klejnymi liniami; stswanie różnych kryteriów ceny dpwiedzi na leczenie w dnalezinych badaniach raz różnic w pdmicie ceniającym dpwiedź na leczenie; różne dawkwanie w dnalezinych badaniach schematów BR i R+HDMP. Na niepewnść wyników analizy klinicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: 5

6 relatywnie krótki (birąc pd uwagę jednstkę chrbwą) kres bserwacji w większści badań; bardz duża utrata pacjentów z badania RESONATE - ze 195 pacjentów trzymujących ibrutynib na pczątku badania w 15 miesiącu w bserwacji pzstał już tylk 5 - c sprawia, że szacwania skutecznści klinicznej leku barczne są bardz dużą niepewnścią; jedynie 2 z 4 badań ibrutynibu włącznych d analizy mają w kryteriach wyłączenia zapis jednczesne stswanie warfaryny lub innych antagnistów witamy K, który jest jednym z kryteriów wykluczających z udziału w uzgdninym prgramie lekwym; w badaniu NCT % lecznych fatumumabem w wyniku pnwnej randmizacji trzymał ddatkwe 6 dawek leku, c mgł przełżyć się na zwiększenie jeg skutecznści. Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Oszacwany na 2016 rk próg płacalnści wynsi zł (3 x zł). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. W ramach analizy eknmicznej przedstawin analizę użytecznści ksztów, w której prównywan ibrutynib z fatumumabem raz schematem BR w 20-letnim hryzncie czaswym. Wniskdawca 6

7 przedstawił również wyniki prównania ze schematem R-HDMP, w którym załżn, że skutecznść R- HDMP jest taka sama jak skutecznść wybru lekarza, c nie jest zasadne, dlateg dstąpin d przedstawiania tych wyników. Analizy przeprwadzn w perspektywy płatnika publiczneg (NFZ) raz wspólnej (NFZ+pacjent). Wyniki analizy wskazują na ICUR w wyskści: zł/qaly w wariancie bez RSS raz z RSS da prównania z BR zł/qaly bez RSS i z RSS dla prównania z fatumumabem. Wszystkie pwyższe wyniki wskazują brak efektywnści ksztwej ibrutynibu. Analiza wrażliwści nie wykazała zmiany wniskwania na temat płacalnści stswania leku. Dla pwyższych wartści ICUR wartść prgwa ceny zbytu nett leku, przy której kszt uzyskania ddatkweg rku życia skrygwaneg jakść jest równy wyskści prgu płacalnści ( zł) wynsi: - z perspektywy NFZ: w wariancie bez RSS: ,65 zł w prównaniu z fatumumabem, ,26 zł w prównaniu z BR, w wariancie z RSS: - z perspektywy wspólnej: w wariancie bez RSS: w prównaniu z fatumumabem w prównaniu z BR; ,58 zł w prównaniu z fatumumabem, ,08 zł w prównaniu z BR, w wariancie z RSS: w prównaniu z fatumumabem, zł w prównaniu z BR. Oszacwana wartść prgwa jest znacząc niższa d wniskwanej ceny zbytu nett. Ograniczenia Na wiarygdnść szacwań w analizie eknmicznej wniskdawcy mają przede wszystkim wpływ graniczenia dtyczące kmparatrów pisane w ramach analizy klinicznej. Należy pdkreślić, że załżenia przyjęte przez wniskdawcę są w większści krzystne dla ibrutynibu a niekrzystne dla kmparatrów. szczególnie wątpliwa (ze względu na brak dbrej jakści danych) jest szacwana znaczna krzyść zdrwtna ze stswania ibrutynibu w prównaniu z BR; dla prównania z fatumumabem, który nie jest właściwym kmparatrem dla ibrutynibu, gdzie dstępne były lepszej jakści dane kliniczne, wysce wątpliwa jest cena przyjęta dla kmparatra, która zstała zaczerpnięta z rynku brytyjskieg; wyniki analizy MAIC bardz się różnią w zależnści d liczby uwzględninych parametrów - wniskdawca wybrał bez uzasadnienia wyniki przy dpaswaniu 22 parametrów, w którym 7

8 t przypadku efektywna liczebnść próby badanej wynsi 30. Nie przetestwan przyjętych wyników analizy MAIC w analizie wrażliwści; dane dtyczące OS raz PFS ekstraplwan pprzez dpaswanie krzywej parametrycznej. Ekstraplacji dknan wykrzystując dane z badania RESONATE dla kresu 16-miesięczneg przy bardz dużej ilści danych uciętych; wartści dsetków pacjentów dpwiadających na leczenie kreśln w parciu abstrakt knferencyjny Brwn 2014, w przypadku BR w parciu MAIC; wybran znacznie krzystniejsze dla wniskdawcy wyniki pchdzące z ceny badacza a nie niezależnej kmisji, w której cenie dsetki dpwiedzi na leczenie były bardz znacząc niższe. W przypadku ibrutynibu za dpwiedź na leczenie uznan też PR z limfcytzą; dla BR upraszczając przyjęt, że czas d wystąpienia dpwiedzi będzie taki jak dla fatumumabu w badaniu RESONATE (c nie ma klinicznych pdstaw), pdbnie PFS dla pacjentów bez dpwiedzi czy ryzyk zgnu dla pacjentów z PFS; wartści użytecznści przyjęte na pdstawie badania RESONATE t wartści średnie, uzyskane przez zastswanie średniej ważnej, dla ramienia ibrutynibu i fatumumabu - wartści nieuśrednine były wyższe dla fatumumabu niż dla ibrutynibu Na niepewnść szacwań w analizie eknmicznej wniskdawcy mają wpływ: parcie analizy na barcznych dużą niepewnścią wynikach prównania BR vs. IBR wyknaneg metdą MAIC; mdel part na wynikach badania RESONATE stsunkw krótkim kresie bserwacji: ekstraplacji wyników badania dknan wykrzystując dane dla kresu 16-miesięczneg przy bardz dużej ilści danych uciętych, pnieważ zdecydwana większść pacjentów zstała utracna z bserwacji. Ze 195 pacjentów trzymujących ibrutynib na pczątku badania zgdnie z krzywą przeżycia w 15 miesiącu w bserwacji pzstał jedynie 5; Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. nr 122, pz.696 z późn. zm.) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. Nie przedstawin RCT, w których wykazan by wyższść wniskwanej technlgii nad refundwanym kmparatrem. Oznacza t, że zachdzą klicznści pisane art. 13 pkt. 3 ustawy refundacji. Cena bliczna zgdnie z zapisami art. 13 pkt 3 Ustawy refundacji wynsi niższa d wskazanej we wnisku. i jest znacznie Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. 8

9 Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. Oceny wpływu na budżet płatnika bjęcia refundacją terapii ibrutynibem we wniskwanym wskazaniu dknan w 2-letnim hryzncie czaswym, z perspektywy płatnika publiczneg raz pacjenta. Ppulację dcelwą, wyrażną jak pacjentlata, szacwan na pzimie. W ramach analizy scenariuszy skrajnych testwan zakres wartści w zakresie Wyniki analizy wskazują na wzrst wydatków NFZ 33,7 mln zł w I rku i 69,6 mln zł w II rku refundacji w wariancie bez RSS raz Scenariusze skrajne analizy wskazują na zakres wyników (wzrst wydatków NFZ) 28,2-39,1 mln zł w I rku i 59,6-79,6 mln zł w II rku refundacji w wariancie bez RSS raz 15,9-22,1 mln zł w I rku i 33,7-45,0 mln zł w II rku refundacji. Ograniczenia Na wiarygdnść wyników analizy wpływu na budżet ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: szacwania ppulacji przeprwadzn dla pacjentlat, c mże nie dpwiadać rzeczywistej liczbie pacjentów, Na niepewnść wyników analizy wpływu na budżet ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: brak jednznacznych danych pzwalających szacwać liczbę pacjentów z CLL lecznych w pszczególnych liniach leczenia; wiele załżeń przyjęt na pdstawie pinii ekspertów. Obliczenia własne Agencji Agencja przeprwadziła bliczenia własne uwzględniające dane przekazane przez NFZ. Oszacwan, że liczba pacjentów z rzpznaniem ICD-10 C91.1 raprtwanym jak rzpznanie główne lub współistniejące, którzy trzymali c najmniej jedną linię leczenia przeciwnwtwrweg (w ramach katalgu chemiterapii) wynsi w pacjentów, c dpwiada średniej rcznej liczbie takich pacjentów na pzimie, c się przekłada na liczbę pacjentlat w scenariuszu nwym na pzimie - wartść ta jest pnad 3-krtnie większa niż wartść uwzględnina przez wniskdawcę. Obliczenia wskazują, że refundacja leku Imbruvica mże spwdwać ddatkwe wydatki NFZ w wyskści 134,6 mln zł w 2016 i 222,1 mln zł w 2017 r. (wariant bez RSS) 9

10 Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Uwagi d zapisów prgramu lekweg Dłączny d wnisku prjekt prgramu lekweg wzbudza zastrzeżenia z pwdu: braku wzmianki mnitrwaniu stężenia kreatyniny w surwicy raz przeprwadzaniu kreswych badań w celu wykrycia migtania przedsinków, chciaż takie zapisy znajdują się w ChPL; braku uwzględnienia wśród badań wymieninych w mnitrwaniu badań stswanych w cenie niewydlnści wątrby klasy C wg skali Child-Pugh, które jest jednym z kryteriów wykluczających z udziału w prgramie; brak w kryteriach wyłączenia transfrmacji chrby (d bardziej agresywneg chłniaka) - kryterium wyłączenia występujące w części badań klinicznych włącznych d analizy kreślenie stanu sprawnści przy kwalifikacji jak WHO 0-2 jest zgdne z kryteriami włączenia d badań uwzględninych w analizie Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W ramach analizy racjnalizacyjnej przedstawin rzwiązania, plegające na bniżeniu ceny detalicznej leków stanwiących pdstawy limitów w swich grupach limitwych. Oszacwan szczędnści wynikające z wprwadzenia dpwiedników dla trastuzumabu raz rytuksymabu, dla których kńczy się kres chrny patentwej. Oszacwane w 2-letnim hryzncie czaswym szczędnści w wyskści 219,06 mln zł przewyższają szacwane w analizie wpływu na budżet wydatki inkrementalne (103,24 mln zł), ale są niższe niż wydatki szacwane w ramach bliczeń własnych Agencji w wariancie bez RSS (356,73 mln zł). Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin 11 dkumentów zawierających wytyczne leczenia CLL, wydanych przez: Natinal Cancer Institute (NCI) USA, 2016 Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk (NCCN) USA, 2016 Natinal Institute fr Health and Care Excellence (NICE) 2016, 2015, 2010, 2009, 2007, Wielka Brytania British Sciety fr Haematlgy (BSH) - Wielka Brytania, 2015 Eurpean Sciety fr Medical Onclgy (ESMO) Eurpa, 2015 Raprt grupy rbczej Plish Adult Leukemia Grup (PALG) raz Plskieg Twarzystwa Hematlgów i Transfuzjlgów (PTHiT) , Plska Plska Unia Onklgii (PUO) , Plska 10

11 Wytyczne NCCN wskazują, że w przypadku nawrtwej/prnej pstaci CLL rekmendwanym jak pierwszy lekiem jest ibrutynib. Również wytyczne ESMO rekmendują ibrutynib jak jedną z pcji terapeutycznych w przypadku nawrtu chrby lub braku dpwiedzi na terapię I linii, natmiast wytyczne BSH z 2015 r. zalecają terapię ibrutynibem w przypadku nawrtu chrby u pacjentów spełniających kreślne kryteria. Plskie wytyczne wspminają ibrutynibie w kntekście terapii eksperymentalnej, gdyż w czasie, gdy były ne publikwane, lek ten był w trakcie badań klinicznych. Odnalezin 4 rekmendacje refundacyjne: 2 negatywne, 1 pzytywną i jedną pzytywną z graniczeniami. Pharmaclgy and Therapeutics Advisry Cmmittee (PTAC) Nwa Zelandia, 2015 rekmendacja negatywna Natinal Centre fr Pharmacecnmics (NCPE) Irlandia, 2015 rekmendacja negatywna Canadian Agency fr Drugs and Technlgies in Health (CADTH) 2015 rekmendacja pzytywna z graniczeniami Haute Autrité de Santé (HAS) Francja, rekmendacja pzytywna Pnadt, dnalezin infrmacje 3 rekmendacjach, które są w trakcie przygtwywania.: All Wales Medicines Strategy Grup (AWMSG) Walia, 2016 Scttish Medicines Cnsrtium (SMC) Szkcja, 2016 Natinal Institute fr Health and Care Excellence (NICE) Wielka Brytania, 2016 Według infrmacji przedstawinych przez wniskdawcę prdukt leczniczy Imbruvica jest finanswany w 15 krajach UE i EFTA (na 30 wskazanych), w tym jednym pzimie PKB per capita zbliżnym d Plski (Słwacja). Pzim refundacji ze śrdków publicznych wynsi 100%. W 3 krajach (Belgia, Dania, Słwacja) stswane są instrumenty pdziału ryzyka. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR BR), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia urzędwej ceny zbytu leku Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg, 90 szt., kd EAN: ; w ramach prgramu lekweg Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1), na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r. pz. 345, z późn. zm.), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 36/2016 z dnia 11 kwietnia 2016 rku w sprawie ceny leku Imbruvica (ibrutynib), kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1). Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 36/2016 z dnia 11 kwietnia 2016 rku w sprawie ceny leku Imbruvica (ibrutynib), kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1). 11

12 2. Raprt nr OT Wnisek bjęcie refundacją i ustalenie urzędwej ceny zbytu leku Imbruvica (ibrutynib) w ramach prgramu lekweg: Ibrutynib w leczeniu chrych na przewlekłą białaczkę limfcytwą (ICD 10 C.91.1). Analiza weryfikacyjna. 12