Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 83/2015 z dnia 28 października 2015 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Adcetris (brentuksymab vedtin), 50 mg, prszek d sprządzania kncentratu rztwru d infuzji, 1 filka, w ramach uzgdnineg prgramu lekweg Leczenie prnych i nawrtwych pstaci chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina; C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T) Prezes Agencji rekmenduje bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Adcetris (brentuksymab vedtin), 50 mg, prszek d sprządzania kncentratu rztwru d infuzji, 1 filka, kd EAN: , we wskazaniu: Chrba Hdgkina, pd warunkiem dprecyzwania kryteriów włączenia d prgramu lekweg, zgdnie z którymi będą t drśli pacjenci z nawrtwym lub prnym na leczenie chłniakiem ziarniczym CD30+ p autlgicznym przeszczepie kmórek macierzystych (ASCT) szpiku lub p c najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wiellekwa chemiterapia nie stanwi pcji leczenia, u których nastąpiła prgresja chrby. Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Adcetris (brentuksymab vedtin), 50 mg, prszek d sprządzania kncentratu rztwru d infuzji, 1 filka, kd EAN: we wskazaniu: układwy anaplastyczny chłniak z dużych kmórek C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści, a także przedstawine dwdy naukwe dla brentuksymabu vedtin, uważa za zasadne jeg finanswanie ze śrdków publicznych tylk w jednym ze wskazań bjętych prpnwanym prgramem lekwym, tj. chrbie Hdgkina. Dla pwyższeg wskazania wyniki badań mgą sugerwać zbliżną lub wyższą skutecznść kliniczną brentuksymabu vedtin w zakresie przeżycia całkwiteg i przeżycia wlneg d prgresji chrby w stsunku d kmparatrów. Należy mieć przy tym na uwadze, że kryteria prpnwaneg prgramu lekweg nie wprwadzają graniczeń wiekwych dla stswania brentuksymabu vedtin, natmiast Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 przedstawine dwdy nie umżliwiają ceny skutecznści terapii w ppulacji pediatrycznej, zaś zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg Adcetris, lek zstał zarejestrwany d stswania w ppulacji pacjentów drsłych. Należy jednak wskazać, że ceniana technlgia wiąże się z isttnym bciążeniem budżetu płatnika publiczneg i jest niepłacalna ksztw, mim zaprpnwaneg przez wniskdawcę instrumentu pdziału ryzyka (wyniki analizy eknmicznej z uwzględnieniem prpnwaneg instrumentu scylują na granicy prgu płacalnści). Wbec pwyższeg wskazane jest zaprpnwanie takieg mechanizmu, który pzwli na siągnięcie efektywnści ksztwej, a także na zmniejszenie wpływu na budżet związaneg z finanswaniem terapii i realny pdział ryzyka w tym zakresie. Warunkiem pzytywnej decyzji refundacyjnej dla brentuksymabu vedtin w chrbie Hdgkina pwinn być zawężenie ppulacji bjętej prgramem lekwym d sób drsłych z nawrtwym lub prnym na leczenie chłniakiem Hdgkina, wymagających leczenia w stanie prgresji chrby p przeszczepieniu), wbec czeg knieczne jest sprecyzwanie kryteriów kwalifikacji d terapii w tym zakresie. Jedncześnie, Prezes nie widzi uzasadnienia dla finanswania ze śrdków publicznych brentuksymabu vedtin u pacjentów z układwym anaplastycznym chłniakiem z dużych kmórek. Skutecznść cenianej technlgii w tym wskazaniu zstała cenina na pdstawie jedneg jednramienneg badania raz abstraktów prezentujących dane dtyczące efektów bserwwanych w dłuższym kresie bserwacji, stanwiących dwdy naukwe niskiej jakści. Wbec braku mżliwści zweryfikwania wyników trzymanych dla brentuksymabu vedtin w parciu inne dwdy naukwe raz braku danych przedziałach ufnści dla tychże wyników, a także dużeg rzrzutu wyników dla kmparatra (ze względu na różnice w liczebnści ppulacji i kresie bserwacji), skutkująceg szerkimi przedziałami ufnści, niemżliwe jest prównanie skutecznści brentuksymabu vedtin z ASCT i wykazanie przewagi jednej interwencji nad drugą. Wprawdzie technlgia przy zastswaniu instrumentu dzielenia ryzyka staje się efektywna ksztw, t jednak niepewny zysk kliniczny wynikający ze stswania brentuksymabu vedtin w tym wskazaniu wpływa na niepewnść szacwań przedstawinych w ramach analizy eknmicznej, które w tym wypadku nie pwinny stanwić pdstawy dla wydania pzytywnej decyzji refundacyjnej. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy ceny zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Adcetris (brentuksymab vedtin), 50 mg, prszek d sprządzania kncentratu rztwru d infuzji, 1 filka, kd EAN: , dla któreg prpnwana we wnisku bjęcie refundacją cena zbytu nett wynsi. Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek, dstępny w ramach prgramu lekweg, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej. Pdmit dpwiedzialny przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Ziarnica złśliwa, chrba Hdgkina (Hdgkin s lymphma HL) (ICD-10: C81) bejmuje grupę chrób nwtwrwych tkanki limfidalnej z charakterystycznymi kmórkami Reed i Sternberga raz 2

3 Hdgkina (tcznych kmórkami dczynwymi). Wymienine kmórki wywłują masywny dczyn nrmalnych limfcytów w węzłach chłnnych, c dminuje w brazie mikrskpwym ziarnicz zmienineg węzła. Chrba rzwija się głównie w brębie węzłów chłnnych, ale wykazuje tendencję d szerzenia się pczątkw na inne węzły chłnne przez ciągłść, a w bardziej zaawanswanych stadiach także drgą naczyń krwinśnych d dległych struktur limfatycznych i narządów wewnętrznych np. śledziny, wątrby, szpiku, kści. Światwa Organizacja Zdrwia (WHO) wyróżnia następujące typy histpatlgiczne HL: klasyczny HL (chl classical HL) raz nieklasyczny HL guzkwy z przewagą limfcytów (NLPHL ndular lymphcyte-predminant HL) Jak ptencjalne czynniki etilgiczne bierze się pd uwagę predyspzycje genetyczne raz czynniki śrdwiskwe/infekcyjne (szczególnie w dzieciństwie i młdym wieku). Niestety nie są d kńca pznane czynniki rkwnicze, które pzwliłyby przewidzieć z wyskim prawdpdbieństwem pwdzenie terapii. U kł 70-90% pacjentów z rzpznaną chrba Hdgkina dchdzi d wyleczenia p zastswaniu chemiterapii indukcyjnej (w kresie 30 lat d zastswanej terapii skjarznej ryzyk drugieg nawrtu w HL wzrasta 1% rcznie). Jednakże, u kł 10-30% pacjentów (w zależnści d czynników rkwniczych i rdzaju zastswanej chemiterapii +/- RT) dchdzi d nawrtu/prgresji chrby (leczenie kńczy się niepwdzeniem), i t w krótkim czasie p zastswaniu terapii (w ciągu pierwszych 3 lat d zainicjwania leczenia). Z teg k. 75%, p zastswaniu chemiterapii reindukcyjnej uzyska drugą remisję całkwitą lub częściwą i trzyma chemiterapię wyskdawkwą i aut-transplantację kmórek. Płwa z tych pacjentów będzie wyleczna, ale nadal pzstanie 50% pacjentów, u których pjawią się klejne nawrty. Ostatecznie k. 25% pacjentów p chemiterapii reindukcyjnej i 50% p chemiterapii wyskdawkwej i aut-sct będzie wymagał dalszeg leczenia. W Plsce każdeg rku rejestrwanych jest kł nwych zachrwań na chłniaka Hdgkina. HL stanwi 0,5% wszystkich nwtwrów złśliwych. Ogólnie zachrwalnść rczna wynsi 1,7/ , a współczynnik umieralnści 0,4/ Inne chłniaki z djrzałych kmórek T / NK (ICD-10 C84.5) zaliczane są d grupy chłniaków nieziarniczych. Chłniaki z djrzałych kmórek T (mature T-cell neplasms) są klnalnymi nwtwrami wywdzącymi się z pgrasiczych limfcytów T, natmiast chłniaki z djrzałych kmórek NK (mature NK-cell neplasms) pchdzą z limfidalnych prekursrów różnicujących się w kierunku kmórek naturalnej cyttksycznści (natural killers). D wyżej wymieninej grupy nwtwrów mże być także zaliczny układwy anaplastyczny chłniak z dużych kmórek (systemic anaplastic large cell lymphma ALCL) z uwagi na charakterystyczny klnalny rzrst kmórek limfidalnych dpwiadających różnym stadium zróżnicwania kmórek prawidłwych. Światwa Organizacja Zdrwia wyróżnia 3 typy ALCL dmiennych cechach klinicznych i kwalifikwanych d ddzielnych kdów ICD-10 (innych niż ICD-10 C84.5): 1. ALCL ALK-ddatni (marker ddatni ALK+) (ICD10: C84.6) 2. ALCL ALK-ujemny (marker ujemny ALK-) (ICD10: C84.7) 3. C-ALCL (skórna pstać chłniaka) (ICD10: C84.83) 1 Piśmiennictw wskazuje, że k 60% ALCL stanwią ALK+, które cechują się lepszą wyleczalnścią niż ALK-. W przypadku ALCL ALK+ wykazan 5-letnie przeżycie całkwite u 70% i 5-letni kres bez niepwdzeń u 60% chrych, natmiast w ALCL ALK- wartści te wynszą dpwiedni 49 i 36%. 1 data dczytu r. 3

4 Brak jest danych epidemilgicznych dla ALCL. Oszacwana na pdstawie danych KRN dt. liczby zachrwań na chłniaki z djrzałych kmórek T/NK (ICD-10 C84) raz wyników prjektu Internatinal T-cell Lymphma Prject (ITLP) rczna zapadalnść na ALCL w Plsce w latach mgła wynsić d k. 16 sób w 2000 rku d k. 36 sób w rku Dtychczas (zgdnie z danymi NFZ za ) w rzpznaniu C81 lecznych w pszczególnych latach był d k. 600 d k chrych rcznie, a w C84.5 d k. 50 d k. 70 chrych rcznie. Łącznie, w bu wskazaniach był w tym kresie lecznych k pacjentów rcznie. Alternatywna technlgia medyczna Obecnie w Plsce (i na świecie) nie ma ustalneg i przyjęteg prtkłu pstępwania w ppulacji wniskwanej. Rekmendacje kliniczne nie definiują w pszczególnych liniach leczenia knkretnych substancji czynnych. Wskazują jedynie, że w przypadku nawrtweg/prneg na leczenie HL p ASCT rzważane mgą być: różneg rdzaju schematy chemiterapeutyczne +/- raditerapia (RT), sama RT, all-sct u pacjentów dść młdych i w dbrym stanie gólnym, a także pieka paliatywna w przypadku dstąpienia d leczenia. Natmiast w przypadku nawrtweg/prneg na leczenie salcl rzważane mgą być różneg rdzaju schematy chemiterapeutyczne, RT, ASCT u pacjentów dść młdych i w dbrym stanie gólnym. Alternatywnym rzwiązaniem dla ppulacji kreślnej we wnisku, mże być także zakwalifikwanie ich d badań klinicznych. Również uzyskane przez Agencję dane NFZ dtyczące leczenia pacjentów ze wskazaniem C81 raz C84.5, nie pzwliły na wskazanie aktualnie stswanych standardów terapeutycznych. W związku z pwyższym wszystkie źródła, ptwierdzają t, że stswane leczenie w głównej mierze zależy d dświadczenia śrdka, w których chry jest prwadzny i kniecznści indywidualizacji terapii. Opis wniskwaneg świadczenia Brentuksymab vedtin (BV) jest kniugatem przeciwciała i leku (ADC, ang. antibdy drug cnjugate), który transprtuje lek przeciwnwtwrwy pwdujący wybiórcz apptzę kmórek nwtwrwych z ekspresją CD30. Według danych nieklinicznych aktywnść bilgiczna BV wynika z prcesu wielstpniweg. Wiązanie ADC d CD30 na pwierzchni kmórek zapczątkwuje internalizację kmpleksu ADC-CD30, który następnie przenika d przestrzeni lizsmalnej. W brębie kmórki pprzez rzkład prtelityczny uwalniana jest pjedyncza substancja czynna aurystatyna E jednmetylwana (MMAE, ang. mnmethyl auristatin E). Wiązanie MMAE z tubuliną rzrywa sieć mikrtubuli w brębie kmórki, indukuje zatrzymanie cyklu kmórkweg i pwduje apptzę kmórek nwtwrwych z ekspresją CD30. Objęcie refundacją jest wniskwane dla stswania prduktu leczniczeg Adcetris: 1. W leczeniu pacjentów z nawrtwym lub prnym na leczenie chłniakiem ziarniczym (chłniakiem Hdgkina) CD30+: a) p autlgicznym przeszczepie kmórek macierzystych szpiku lub b) p c najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy autlgiczny przeszczep kmórek macierzystych lub wiellekwa chemiterapia nie stanwi pcji leczenia 2. W leczeniu pacjentów z nawrtwym lub prnym na leczenie układwym chłniakiem anaplastycznym z dużych kmórek. w ramach prgramu lekweg Leczenie prnych i nawrtwych pstaci chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina; C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T), któreg kryteria kwalifikacji przedstawin pniżej. 4

5 D leczenia brentuksymabem w ramach prgramu kwalifikują się świadczenibircy z ptwierdznym histlgicznie chłniakiem Hdgkina spełniający pniższe kryteria łącznie: 1) Nawrtwy lub prny na leczenie HL a) p autlgicznym przeszczepieniu kmórek macierzystych szpiku (ASCT), b) p c najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wiellekwa chemiterapia nie stanwi pcji leczenia; 2) Ptwierdzna histlgicznie becnść antygenu CD 30; 3) Sprawnść w stpniu 0-2 wg klasyfikacji Zubrda-WHO lub ECOG; 4) Niebecnść przeciwskazań d allgeniczneg przeszczepienia kmórek krwitwórczych w razie uzyskania dpwiedzi częściwej. D leczenia brentuksymabem w ramach prgramu kwalifikują się świadczenibircy z ptwierdznym histlgicznie układwym chłniakiem anaplastycznym z dużych kmórek spełniający pniższe kryteria łącznie: 1) Nawrtwy lub prny na leczenie ALCL,; 2) Ptwierdzna histlgicznie becnść antygenu CD 30; 3) Sprawnść w stpniu 0-2 wg klasyfikacji Zubrda-WHO lub ECOG, 4) Niebecnść przeciwskazań d allgeniczneg przeszczepienia kmórek krwitwórczych w razie uzyskania dpwiedzi częściwej. Wskazać należy, że wymienine kryteria w zatwierdznym przez Ministerstw Zdrwia prjekcie prgramu są zbliżne d wskazań zarejestrwanych dla leku Adcetris, jednak w przeciwieństwie d nich nie graniczają w żaden spsób ppulacji dcelwej pd względem wieku. Natmiast zgdnie z ChPL Adcetris jest wskazany w leczeniu drsłych pacjentów z HL lub ALCL (pkt 4.1. ChPL). Dkument ten stwierdza miedzy innymi, że nie kreśln dtychczas bezpieczeństwa stswania i skutecznści u dzieci i młdzieży w wieku pniżej 18 lat. Brak dstępnych danych. W badaniach nieklinicznych bserwwan zanik grasicy. W związku z tym, przy zachwaniu treści prpnwaneg Prgramu Lekweg, w przypadku uzyskania pzytywnej decyzji refundacyjnej, wniskwana technlgia będzie dpuszczna w ppulacji szerszej niż zezwala na t status rejestracyjny leku, tj. niezależnie d wieku chrych. Z uwagi na warunkwą rejestrację leku, wart rzważyć wprwadzenie kryterium graniczająceg stswanie leku d sób drsłych. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. Ocenę kliniczną BV przeprwadzn w dniesieniu d pszczególnych wskazań. CHOROBA HODGKINA (HL) Dla chrby Hdgkina analiza pdstawwa dla BV bejmwała: 5

6 5 badań ceniających BV w ppulacji drsłych 3 badania retrspektywne (Garciaz 2013, Gibb 2013, Sasse 2013) raz jedn badanie prspektywne (Han 2013): mediana kresu bserwacji wynsiła: d 6 mies. (Han 2013) przez k miesięcy (Sasse 2013, Gibb 2013), d 20 miesięcy (Garciaz 2013), liczba uczestników wynsiła: 14 sób w badaniu Sasse 2013, p 24 sby w Garciaz 2013, Gibb 2013 i 52 sby w Han 2013; 5 badań w ppulacji mieszanej (tj. drśli i dzieci) - 4 badania retrspektywne (Kahraman 2014, Salihglu 2014, Yang 2014, Zinzani 2013) raz jedn badanie prspektywne (Yunes 2012) wraz z jeg uzupełnieniem (publikacje Gpal 2015 raz EMA 2012): mediana kresu bserwacji wynsiła: d 13,2 mies. (Zinzani 2013), przez 16 mies. (Kahraman 2014) i 20 mies. (Yang 2014) d 28 mies. (Salihglu 2014); w przypadku badania Yunes 2012 mediana bserwacji wynsiła 18,5 mies., zaś mediana kntynuacji kresu bserwacji 33,3 mies., liczba uczestników wynsiła: d 12 sób (Kahraman 2014), przez 22 sby (Yang 2014), 58 sób (Salihglu 2014), 65 sób (Zinzani 2013) d 102 sób (Yunes 2012); W skali NOS dla badań khrtwych prawie wszystkie badania trzymały 9 gwiazdek na 9 mżliwych d uzyskania (cenin dbór próby raz punkt kńcwy ). W skali NICE badania Salihglu 2014, Garciaz 2013, Han 2013, Sasse 2013, Zinzani 2013 i Yunes 2012 trzymały 7 punktów (na 8 mżliwych), natmiast badanim Gibb 2013, Kahraman 2014 i Yang 2014 przyznan p 6 punktów. Ocenę BV pszerzn ddatkwe 3 badania przeprwadzne w ppulacji drsłych: 1 badanie I fazy (Yunes 2010) (badanie eskalacji dawki - gdzie pacjentm pdawan różne dawki leku, inne niż w ChPL statecznie nieuwzględnie w prezentwanych wynikach) w badaniu uczestniczył 102 pacjentów, mediana kresu bserwacji (zakres) wynisła 18,5 mies. (1,8-23); mediana kntynuacji kresu bserwacji (zakres) wynisła 33,3 mies. (1,8-57,3), jakść badania cenin w skali NICE na 7 punktów z 8 mżliwych d uzyskania; 1 badanie randmizwane AETHERA (Mskwitz 2015) dtyczące prównania skutecznści i bezpieczeństwa BV względem PLC, w którym BV stswany był jak leczenie pdtrzymujące a ppulacja pacjentów tylk częściw spełniała kryteria refundacyjne dla wniskwanej interwencji (nie uwzględnia pacjentów p c najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wiellekwa chemiterapia (CHEM) nie stanwią pcji leczenia, dlateg zstał wykrzystane d ceny bezpieczeństwa) - w badaniu uczestniczył 165 sób w grupie badanej i 164 sby w grupie kntrlnej, mediana kresu bserwacji (zakres) wynisła 30 (0-50) mies., badanie trzymał 5/ 5 punktów w skali Jadad w zakresie ceny jakści metdlgicznej; 1 badanie retrspektywne z histryczną grupą kntrlną (Chen 2014), dtyczące ceny skutecznści i bezpieczeństwa BV jak terapii ratunkwej (leczenie kndycjnujące ) przed all-sct, gdzie analizwan terapię BV w płączeniu z następującym p niej all-sct, c stanwi niezgdnść z ppulacją wniskwaną. Grupę badaną stanwił 21 sób, a grupę kntrlną 23. Mediana (zakres) kresu bserwacji wynisła: 29,9 (12,4-48,5) mies. w grupie badanej raz 85,3 (51,5-103,3) mies. w grupie kntrlnej; badanie uzyskał maksymalną liczbę gwiazdek we wszystkich kategriach ( dbór próby, punkt kńcwy, prównywalnść ) w skali NOS. D analizy skutecznści kmparatrów w chrbie Hdgkina włączn 15 publikacji (badania jednramienne lub pjedyncze ramina z badań z grupą kntrlną). W badaniach dtyczących kmparatrów cenian skutecznść i bezpieczeństw następujących terapii: 6

7 w tym: GVD, tj. gemcytabina, winrelbina, dksrubicyna lipsmalna (Bartlett 2007); gemcytabina (GEM) w mnterapii raz w schematach (Cle 2009, Validire 2008, Oki 2008, Venkatesh 2004); bendamustyna (BEN) w mnterapii (Crazzelli 2013, Ghesquieres 2013, Mskwitz 2013); chemiterapia ± raditerapia (Martinez 2013, Thmsn 2008); all-sct (Marcais 2013, Sarina 2010, Devetten 2009, Rbinsn 2009, Sureda 2008); 11 badań w ppulacji drsłych (Crazzelli 2013, Ghesquieres 2013, Martinez 2013, Mskwitz 2013, Sarina 2010, Rbinsn 2009, Oki 2008, Thmsn 2008, Validire 2008, Bartlett 2007 i Venkatesh 2004): mediana kresu bserwacji wynsiła: d 14 mies. (Validire 2008), 16,5 mies. (Ghesquieres 2013), 19 mies. (Mskwitz 2013), 20 mies. (Crazzelli 2013), 23 mies. (Venkatesh 2004), 26 mies. (Rbinsn 2009), 41 mies. (Oki 2008), 43,2 mies. (Bartlett 2007), 49 mies. (Martinez 2013), 72 mies. (Thmsn 2008); zaś kres bserwacji w badaniu Sarina 2010 wynsił 47,9 mies. liczba uczestników wynsiła: d 28 sób (Ghesquieres 2013), przez 29 sób (Venkatesh 2004), 33 (Oki 2008),) 34 sby (Thmsn 2008), 36 sób (Mskwitz 2013), 40 (Bartlett 2007), 41 sób (Crazzelli 2013), 55 sób (Validire 2008), 185 sób (Sarina 2010), 285 sób (Rbinsn 2009), d 462 sób (Martinez 2013); 4 badania w ppulacji mieszanej (dzieci i drśli) (Marcais 2013, Cle 2009, Devetten 2009 i Sureda 2008): mediana kresu bserwacji wynsiła: d 22 mies. (Cle 2009), 25 mies. (Devetten 2009), d 36 mies. (Marcais 2013); czas trwania badania Sureda 2008 wynsił 59 mies. liczba uczestników wynsiła: d 30 sób (Cle 2009), przez 143 sby (Devetten 2009), 168 sób (Sureda 2008), d 191 sób (Marcais 2013). W skali NICE badania Rbinsn 2009 i Sureda 2008 trzymały p 8 punktów, badania Crazzelli 2013, Martinez 2013, Sarina 2010, Devetten 2009, Oki 2008, Validire 2008, Bartlett 2007 i Venkatesh 2004 p 7 punktów, natmiast pzstałe badania p 6 punktów. W skali NOS (kategrie dbór próby raz punkt kńcwy ) prawie wszystkie badania uzyskały maksymalną ilść punktów, z wyłączeniem badania Ghesquieres 2013 raz Venkatesh 2004, które w kategrii punkt kńcwy trzymały p 2 punkty. W kategrii prównywalnść wniskdawca cenił badania Thmsn 2008 i Sureda 2008, którym przyznan p jednej gwiazdce. Wniskdawca nie przedstawił badań umżliwiających cenę skutecznści praktycznej wniskwanej interwencji. Skutecznść Należy zwrócić uwagę na fakt, iż pzytywna decyzja rejestracyjna dla leku Adcetris w rzpatrywanej ppulacji chrych zstała wydana warunkw. Warunkami dpuszczenia d brtu, które jeszcze nie zstały spełnine są m.in.: kniecznść przeprwadzenia dpwiednieg jednramienneg badania kliniczneg u sób z HL p c najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT nie stanwi pcji leczenia, w parciu prtkół uzgdniny z Kmitetem ds. Prduktów Medycznych Stswanych u Ludzi (Cmmittee fr Medicinal Prducts fr Human Use, CHMP). Termin przedstawienia statnieg uzupełniająceg raprtu dtycząceg skutecznści klinicznej przypada na 2 kwartał 2016 r. 7

8 Ppulacja drsłych W badaniach przeprwadznych na ppulacji sób drsłych, rzbieżnści w kresie bserwacji chrych (dłuższe kresy bserwacji dla kmparatrów) nie pzwalają na wskazanie przewagi jakiejklwiek technlgii w cenie punktów kńcwych. Wyniki, dla których mżliwe był zestawienie wartści, przedstawin pniżej: W analizwanych badaniach cenian prawdpdbieństw przeżycia całkwiteg (OS), które w przypadku badań z zastswaniem BV wynsił 69-80% w kresie rku. Rczne prawdpdbieństw przeżycia dla kmparatrów GEM, BEN i all-sct był zbliżne lub niższe i mieścił się w zakresie 59-69%. W badaniu jednramiennym dtyczącym stswania BV mediana OS nie zstała siągnięta. Mediana OS dla kmparatrów nie zstała siągnięta w jednym badaniu takim samym (rcznym) kresie bserwacji, natmiast w przypadku pzstałych badań dłuższym kresie bserwacji mediana OS mieściła się w zakresie 19 41,8 miesięcy. Mediana przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS) w badaniach ceniających BV wynsiła d 5,1 d 9 miesięcy. W badaniach ceniajacych kmparatry najdłuższą medianę przeżycia wlneg d prgresji chrby dntwan dla BEN - 11,1 miesiąca (Crazzelli 2013), jednak w badaniu Mskwitz 2013 mediana PFS dla BEN była niższa i wynsiła 5,2 miesiąca. W przypadku innych kmparatrów mediana PFS wynsiła dla GEM - 6,4 miesiąca, all-sct 7 miesięcy, a dla GVD - 8,5 miesiąca. W przypadku badań ceniających stswanie BV w ppulacji sób drsłych biektywna dpwiedź na leczenie (ORR, bjective respnse rate) wynsiła d 60% d 72,2% (najdłuższa mediana czasu bserwacji w badaniach wynsiła 12,9 miesiąca). Odsetek ORR w badaniach ceniających kmparatry był wyższy w przypadku GVD, a niższy w przypadku GEM i BEN. Wyniki badań ceniających całkwitą dpwiedź (CR) u pacjentów przyjmujących BV były zróżnicwane i mieściły się w zakresie d 16,7% d 45,8%. Wartści te były niższe niż uzyskane w badaniach ceniających pacjentów pddanych przeszczepieniu. Wyniki dla prównania BV+all-SCT vs. all-sct na pdstawie Chen 2014 w ramach ddatkwej ceny skutecznści wskazują, że: W dwuletnim kresie bserwacji nie zabserwwan isttnych statystycznie różnic w prawdpdbieństwie przeżycia całkwiteg (OS) u pacjentów pddanych terapii BV+all-SCT względem histrycznej grupy kntrlnej, pddanej jedynie all-sct (dpwiedni: 71,1% (43,2; 87) vs 56,5% (34,3; 73,8); p=0,22); W dwuletnim kresie bserwacji prawdpdbieństw przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS) był znamiennie statystycznie wyższe u pacjentów, pddanych terapii BV+all-SCT, niż u pacjentów pddanych all-sct (dpwiedni: 59,3% (33,9; 77,7) vs 26,1% (10,6; 44,7); p=0,04); Prawdpdbieństw nawrtu lub prgresji chrby był isttnie statystycznie niższe w grupie pacjentów trzymujących BV niż pacjentów, u których nie prwadzn terapii BV przed przeszczepem (dpwiedni: 23,8% (11,1; 51,2) vs 56,5% (39,5; 80,9); p=0,03). Pnadt badania ceniające all-sct p leczeniu BV wskazują, że: 16 z 24 chrych pddan all-sct - u 12 chrych, których pddan all-sct w czasie medianie 20 miesięcy (zakres 10,5 43,2 miesięcy) nie dntwan żadneg nawrtu ani zgnu (Garciaz 2013); 8

9 4 z 22 chrych pddan all-sct, u 1 z chrych wykazan pprawę dpwiedzi z częściwej na całkwitą, u 1 chreg zaraprtwan wystąpienie zapalenia jelita grubeg raz brdawczakwatść narządów płciwych 3. Stpnia (Gibb 2013); 2 z 14 chrych pddan all-sct - baj pacjenci zmarli (Sasse 2013). Mżliwść przeszczepienia badan również u pacjentów pddanych terapii BEN - p zakńcznej terapii BEN przeprwadzn przeszczep u 5 pacjentów. W wyniku all-sct 4 pacjentów uzyskał CR i 1 PR. Dwóch chrych pzstawał następnie w remisji przez kres 19 i 31 miesięcy. U pzstałych 3 chrych zstał dntwany nawrót p 100 dniach, 16 miesiącach i 21 miesiącach d all-sct (Mskwitz 2013). Ppulacja mieszana Zestawienie wyników dla pszczególnych badań wskazuje, że: Rczne lub 20-miesięczne prawdpdbieństw OS badane w ppulacji trzymującej BV wynisł 67,2 89%. W jedynym badaniu dtyczącym schematu GEM+VIN rczne prawdpdbieństw przeżycia wynisł 86%. W badaniach dtyczących all-sct uzyskan zróżnicwane wyniki dla OS: najwyższe, 3-letnie, wynszące 63%, 2-letnie 37% i rczne 56%. Spśród badań ceniających medianę OS przy zastswaniu BV, tylk w jednym zstała na siągnięta i według aktualizacji badania Yunes 2012 (Gpal 2015) wynisła 40,5 miesięcy. Jedynym kmparatrem, dla któreg również szacwan medianę OS, jest all-sct; dla któreg wynisła na 55 miesięcy. Prawdpdbieństw PFS w kresie bserwacji w badaniach ceniających BV wynisł d 24,2% przy najdłuższym kresie bserwacji (19,4 miesiąca) d 58% przy najkrótszym kresie bserwacji (12 miesięcy). Wyniki dla teg punktu kńcweg uzyskan tylk dla jedneg kmparatra, all-sct. Prawdpdbieństw PFS wynisł d 20% w kresie 24 miesięcy d 39% w kresie 36 miesięcy. Mediana PFS w badaniach, w których stswan BV, wynisła 5,7 12,5 miesięcy przy kresie bserwacji d 12 d 33,3 miesięcy. W jedynym badaniu dtyczącym all-sct 3-letnia mediana PFS wynisła 13 miesięcy. Zgdnie z wynikami dla all-sct p leczeniu BV : Ocena dknana p c najmniej 6 cyklach BV wykazała, iż 14 chrych pddan przeszczepieniu, w tym 7 allgenicznemu przeszczepwi. Trzech chrych, których pddan all-sct w mmencie CR, pzstawał w CR dpwiedni p 1, 1 raz 7 miesiącach d przeszczepu. Pacjenci, u których wyknan przeszczep w chrbie stabilnej (SD) lub w chrbie prgresywnej (PD) nie uzyskali remisji (Salihglu 2014) U 4 z 10 chrych z CR, u których nie dntwan zgnu, przeprwadzn knslidujące all- SCT - wszyscy pacjenci pzstawali w CR p 10, 15, 16 raz 20 miesiącach (Zinzani 2013) U 8 chrych w mmencie CR (5 chrych) lub PR (3 chrych) przeprwadzn all-sct - mediana PFS u chrych p przeszczepie z CR wynisła 21,1 miesięcy, pdczas gdy u 30 chrych z CR, u których nie przeprwadzn all-sct wynisła 21,7 miesięcy (Yunes 2012) W dłuższym kresie bserwacji medianie 33,3 miesiące, u 6 chrych (4 z CR i 2 z PR) przeprwadzn knslidujące all-sct - p jeg przeprwadzeniu 2 chrych z częściwą dpwiedzią (PR) uzyskał dpwiedź całkwitą (Yunes 2012 i Gpal 2015). W przypadku ppulacji mieszanej nie przedstawin danych dla all-sct p zastswaniu kmparatrów cenianej technlgii medycznej. 9

10 UKŁADOWY ANAPLASTYCZNY CHŁONIAK Z DUŻYCH KOMÓREK (ALCL) Dla wskazania ALCL d analizy klinicznej BV włączn 1 badanie Pr 2012 (uzupełnine badanie EMA 2012 d ceny bezpieczeństwa i dwa abstrakty knferencyjne Pr 2014a i Pr 2014b d ddatkwej ceny skutecznści) przeprwadzne na ppulacji mieszanej (drśli i dzieci). W badaniu Pr 2012 uczestniczył 58 pacjentów. Mediana czasu trwania leczenia wynisła kł 12 mies., mediana kresu bserwacji (zakres) wynsiła 46,3 mies. (0,8-57,7). Jakść badania cenin na maksymalną liczbę punktów w skali NOS (kategrie dbór próby raz punkt kńcwy ), zaś w skali NICE badaniu przyznan 7 na 8 mżliwych d uzyskania punktów. D analizy skutecznści kmparatrów w ALCL włączn 4 badania dtyczące autlgiczneg przeszczepu kmórek macierzystych (ASCT): Fukan 2014 w badaniu brał udział 23 pacjentów 18 r. ż., kres trwania badania wynsił 246 mies, mediana (zakres) kresu bserwacji dla chrych, u których nie dntwan zgnu wynsiła 154 mies. (9-224); Smith w badaniu brał udział 32 pacjentów (ppulacja mieszana), z czeg pacjenci z ALCL t 21 sób, kres trwania badania wynsił 108 mies., mediana (zakres) kresu bserwacji dla chrych, u których nie dntwan zgnu wynsiła 30 mies. (7,8-95,2); Jantunen w badaniu brał udział 14 drsłych pacjentów, mediana (zakres) kresu bserwacji wynsiła 24 (0-139) mies.; Zamkff 2004) - w badaniu brał udział 16 drsłych pacjentów, kres trwania badania wynsił 143 mies. W skali NICE badanim Fukan 2014, Smith 2007 raz Zamkff 2004 przyznan p 6 punktów, natmiast badaniu Jantunen na 8 mżliwych. W skali NOS wszystkie badania trzymały 9 gwiazdek na 9 mżliwych d uzyskania w kategriach dbór próby raz punkt kńcwy. Wniskdawca nie przedstawił badań umżliwiających cenę skutecznści praktycznej wniskwanej interwencji. Skutecznść Ppulacja mieszana Rzbieżnści w kresie bserwacji chrych w pszczególnych badaniach uniemżliwiają prównanie i nie pzwalają na wskazanie przewagi jakiejklwiek technlgii. Wyniki, dla których mżliwe był zestawienie wartści, przedstawin pniżej: W badaniu ceniającym BV medianę OS siągnięt p 55,1 miesiącach. Mediana OS u pacjentów p ASCT wynisła 16,6 miesięcy, jednak bardz szerki przedział ufnści dla teg szacwania wskazuje, że jest n wysce nieprecyzyjne. Mediana PFS przy 4-letnim kresie bserwacji wynisła dla BV 20 miesięcy. W badaniu dtyczącym ASCT zstała na szacwana na 2,8 miesięcy, jednak bardz szerki przedział ufnści dla teg szacwania wskazuje, że jest n wysce nieprecyzyjne. Bezpieczeństw Z uwagi na mngść raprtwanych epizdów, w niniejszej rekmendacji dniesin się jedynie d ciężkich działań, ciężkich zdarzeń niepżądanych raz zdarzeń i działań niepżądanych stpniu nasilenia, które wystąpiły u więcej niż 10% pacjentów: W badaniach włącznych d analizy wniskdawcy zaraprtwan występwanie ciężkich działań niepżądanych u 13-17% pacjentów lecznych BV raz działań niepżądanych u 90-91% pacjentów. 10

11 Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepżądanymi BV raprtwanymi w badaniach były zakażenia dróg mczwych, plineurpatia demielinizacyjna i grączka, natmiast d najczęściej bserwwanych działań niepżądanych 3 stpnia związanych z terapią BV należą trmbcytpenia i neutrpenia. Zgny związane z terapią BV w analizwanych ppulacjach nie były raprtwane. Spśród kmparatrów najwięcej zgnów dntwan w związku z przeprwadzeniem all-sct (zgny związane z leczeniem). Według Charakterystyki Prduktu Leczniczeg (ChPL) leku Adcetris działaniami niepżądanymi występującymi bardz częst są: zakażenia, neutrpenie, bwdwa neurpatia czuciwa, biegunka, nudnści, wymity, łysienie, świąd, ból mięśni, zmęczenie, grączka, reakcje związane z pdaniem wlewu. Należy pdkreślić, że terapia BV jest stsunkw nwą interwencją, która na chwilę becną nie zstała pddana badanim dłuższym kresie bserwacji, które pzwliłyby na zidentyfikwanie wszystkich działań niepżądanych. Jednym z warunków dpuszczenia BV d brtu przez EMA był przeprwadzenie nieinterwencyjneg badania dtycząceg bezpieczeństwa p wprwadzeniu d brtu na grupie pacjentów zarówn z HL, jak i ALCL. Termin przedstawienia uzupełniająceg raprtu w tym zakresie przypada na 31 grudnia 2018 r. Ograniczenia Na niepewnść wyników analizy klinicznej ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: głównym graniczeniem analizy jest brak badań, które bezpśredni prównywałyby terapię BV z kmparatrami (badania typu head-t-head), a także brak badań umżliwiających przeprwadzenie prównania pśrednieg (próby włączne d analizy są zróżnicwanie metdlgiczne). W analizwanym wskazaniu brak jest także badań RCT. Dstępne są jedynie dwdy naukwe w pstaci badań jednramiennych (lub pjedynczych ramin z badań z grupą kntrlną), przy czym należy mieć na uwadze, że wniskwanie na pdstawie tych danych mże mieć jedynie charakter pglądwy i nie umżliwia wniskwania na temat różnic w skutecznści między interwencjami; w badaniach ceniających skutecznść leku brentuksymab vedtin nie ma mżliwści dniesienia się d wyników analizy klinicznej dtyczących ppulacji pediatrycznej, gdyż badania włączne d analizy bejmują jedynie grupy mieszane, w których mediany wieku wynszą d 26 d 38,5 lat. W przypadku ALCL dla BV dnalezin tylk jedn badanie na ppulacji mieszanej, wbec czeg niemżliwe jest dniesienie się także d wyników w grupie drsłych; w dniesieniu d wskazania ALCL wniskwanie skutecznści BV part na 1 badaniu, wbec czeg nie jest mżliwa weryfikacja trzymanych wyników z innymi próbami, pnadt w badaniu uczestniczyła małliczna ppulacja chrych; w przypadku badania Sureda 2008, w którym wyniki przedstawin w pdziale w zależnści d rdzaju terapii kndycjnującej, zdecydwan przedstawieniu łącznych wyników dla bu ramin; d analizy włączn badania Martinez 2013 i Thmsn 2008, w których jak interwencję badaną chrym pdawan chemiterapię bez rzróżnienia ze względu na knkretne schematy, gdyż uznan, że mżna traktwać je jak jedną klasę leczenia; w badaniu Martinez 2013 chrzy trzymywali różne terapie, przy czym u 294 (63,6%) z 462 chrych zastswan chemiterapię i/lub raditerapię (w badaniu brak charakterystyki wyjściwej dla tej pdgrupy chrych); 11

12 w badaniu Oki 2008 becnść antygenu CD20 na pwierzchni kmórek nwtwrwych wykazan u 5 (15,2%) z 33 włącznych chrych, natmiast u 1 (3,0%) chreg cena nie była mżliwa. W ramach analizy przyjęt załżenie, iż w związku z tym, u większści włącznych d badania chrych na pwierzchni kmórek nwtwrwych występwał antygen inny niż CD20 (głównie CD30), w związku z tym stanwili ni ppulację dcelwą; wyniki z badań Kahraman 2014 dtyczą mał licznej ppulacji, która w bu badaniach wynsiła p 12 sób; nie dnalezin infrmacji na temat dawki BEN, którą należy stswać u chrych na HL, dlateg włączn wszystkie dnalezine badania, niezależnie d stswanej dawki (Crazzelli 2013, Ghesquières 2013, Mskwitz 2013); w badaniu Ghesquières 2013 część chrych przyjmwała ddatkw rytuksymab lub winrelbinę; w badaniach Gibb 2013, włączan również chrych z innymi zaburzeniami, którzy nie stanwili ppulacji dcelwej, c skutkwał tym, że w przypadku, gdy nie był danych dstępnych wyłącznie dla pdgrupy chrych na HL, włączan wyniki dla całej ppulacji (najczęściej HL i ALCL) część wyników dczytan z wykresów, z czym wiąże się ryzyk niedkładneg dczytu danych (badanie Han 2013); w badaniu Smith 2007 w przypadku 11 z 32 (34,4%) chrych włącznych d badania rzpznan chłniaka z bwdwych kmórek typu T (inneg niż ALCL). Pnadt u 6 z 32 (18,8%) chrych nie wykazan nawrtu lub prnści (chrzy w CR lub PR). Pnieważ jednak chrzy stanwiący ppulację dcelwą stanwili pnad 50% chrych uczestniczących w badaniu zdecydwan przedstawieniu zarówn wyników dla pdgrupy chrych na ALCL, jak również wyników pdanych łącznie dla wszystkich chrych; d badania Jantunen 2004 zakwalifikwan także chrych z pierwtną skórną pstacią ALCL (brak danych dtyczących dkładneg dsetka chrych z tą pstacią ALCL). Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. 12

13 Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Oszacwany na 2015 rk próg płacalnści wynsi zł (3 x zł). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. Ocenę płacalnści terapii brentuksymabem vedtin przeprwadzn względem terapii: chemiterapia ± raditerapia (CHEM±RT) i bendamustyna ± raditerapia (BEN±RT) które stanwią pmst d zastswania prcedury przeszczepienia allgeniczneg (all-sct) - dla chrby Hdgkina (HL), chemiterapia ± raditerapia (CHEM±RT) która stanwi pmst d zastswania prcedury przeszczepienia autgeniczneg (ASCT) - dla ALCL. Wykrzystan technikę ksztów-użytecznści. Oceny ksztów dknan z perspektywy płatnika publiczneg i perspektywy wspólnej płatnika publiczneg i pacjenta. Przyjęt dżywtni hryznt czaswy, technicznie bejmujący 30 lat w przypadku HL i 35 lat w przypadku ALCL. Chrba Hdgkina Zgdnie z szacwaniami wniskdawcy stswanie brentuksymabu vedtin we wskazaniu HL w miejsce chemiterapii jest skuteczniejsze (zysk 1,12 QALY względem CHEM+/-RT+/-allSCT i 1,44 QALY względem BEN+/-RT+/-allSCT) raz drższe. Inkrementalny współczynnik ksztówużytecznści wyniósł w perspektywie płatnika publiczneg: zł/qaly (z RSS zł/qaly) względem CHEM+/-RT+/-allSCT, zł/qaly (z RSS zł/qaly) względem BEN+/-RT+/-allSCT. Wyniki z perspektywy wspólnej nie dbiegają w znaczący spsób d wyników z perspektywy płatnika. Przeprwadzna przez wniskdawcę analiza wrażliwści wykazała, iż największy wpływ na wyniki i zmianę wniskwania mają: W przypadku prównania BV vs. CHEM +/- RT +/- all-sct - stpa dysknta ksztów i wyniku zdrwtneg, liczba cykli pdania BV, średnia dawka BV (mg) w jednym pdaniu, dsetek chrych lecznych BV kwalifikwany d all-sct - zmiana wartści wymieninych parametrów (lub wariantu mdelwania) pwduje spadek wartści ICUR względem szacwania dla wariantu pdstawweg c najmniej 20% (technlgia niepłacalna staje się płacalną). W przypadku BV vs. BEN +/- RT +/- all-sct - jakść życia chrych (wariant zakładający minimalną użytecznść dla stanów w mdelu), kszt tygdniwy leczenia p prgresji, ekstraplacja PFS dla bendamustyny - zmiana wartści wymieninych parametrów (lub wariantu mdelwania) pwdują wzrst wartści wyniku ICUR c najmniej 20% (technlgia płacalna staje się technlgią niepłacalną). Przy wartści ICUR szacwanej w analizie pdstawwej wartść prgwa ceny zbytu nett leku, przy której kszt uzyskania ddatkweg rku życia skrygwaneg jakść w wyniku zastąpienia technlgii pcjnalnych wniskwaną, jest równy wyskści prgu, którym mwa w art. 12 pkt 13 i art. 19 ust. 2 pkt 7 ustawy, wynsi z perspektywy płatnika: 13

14 ALCL Dla prównania BV vs CHEM+/-RT+/-allSCT: zł z RSS i zł bez RSS, Dla prównania BV vs BEN+/-RT+/-allSCT: zł z RSS i zł bez RSS. We wskazaniu ALCL stswanie brentuksymabu vedtin jest drższe i skuteczniejsze (zysk 1,98 QALY) d terapii CHEM+/-RT+/-ASCT. Inkrementalny współczynnik ksztów-użytecznści wyniósł z perspektywy płatnika publiczneg zł/qaly (z RSS zł/qaly). Wyniki z perspektywy wspólnej nie dbiegają w znaczący spsób d wyników z perspektywy płatnika. Przeprwadzna przez wniskdawcę analiza wrażliwści wykazała, iż przyjęcie w wariancie RSS całeg hryzntu danych dla OS u chrych lecznych BV skutkuje zmianą wniskwania - technlgia płacalna staje się technlgią niepłacalną (zakres zmiennści k. 20%). Wniskdawca nie przedstawił szacwania wartści prgwej ceny zbytu nett dla wniskwanej technlgii, przy której kszt uzyskania ddatkweg rku życia skrygwaneg jakść w wyniku zastąpienia technlgii pcjnalnych wniskwaną, jest równy wyskści prgu kreślneg na pdstawie Ustawy refundacji (art. 12 pkt 13). Ograniczenia Na graniczenie wiarygdnści szacwań ma wpływ: Ograniczna wiarygdnść przesłanek wskazujących na wyższść interwencji nad kmparatrem (brak bezpśrednieg prównania, niemżnść przeprwadzenia prównania pśrednieg) wyniki dt. skutecznści pchdzą z badań jednramiennych. Wykrzystanie dżywtnieg hryzntu czasweg, pdczas gdy nie ma przeknujących dwdów na utrzymującą się skutecznść cenianeg leku p zaprzestaniu terapii. Mediana czasu bserwacji pacjentów ze wskazaniem HL w badaniu Yunes 2012 wynisła 17 miesięcy, zaś ze wskazaniem ALCL w badaniu Pr miesięcy. Mając na uwadze nawrtwy charakter mawianych nwtwrów, taka ekstraplacja danych bniża wiarygdnść szacwań. W mdelu załżn niezmienny w czasie wzrst QALY aż d k. 30 i 35 rku hryzntu czasweg dpwiedni dla wskazań HL i ALCL, c ma wpływ na przeszacwanie wyników dla generwanych efektów zdrwtnych i tym samym bniża wartść ICUR. Rzbieżnść pmiędzy kmparatrami stswanymi w ramach analizy klinicznej (AKL) i pzstałymi analizami. Pmim, że w AKL wniskdawca wskazał knkretne schematy chemiterapii jak pcje alternatywne dla BV (wyniki badania ankietweg), t w analizie eknmicznej (AE) i analizie wpływu na budżet ze względu na mngść kmparatrów w pstaci chemiterapeutyków przyjął, że wyknane zstanie prównanie względem kmparatra łączneg w pstaci chemiterapii gółem (argumentując, że badania dla pszczególnych schematów uwzględniały stsunkw niewielką próbę chrych). Ddatkw w AE wyszczególniny zstał schemat bendamustyny, ze względu na decyzję MZ jej finanswaniu ze śrdków publicznych w ramach chemiterapii niestandardwej w terapii nawrtweg i prneg chłniaka Hdgkina. Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. nr 122, pz.696 z późn. zm.) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku 14

15 wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. Analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwaneg badania kliniczneg dwdząceg wyższści preparatu Adcetris nad technlgią pcjnalną w we wniskwanych wskazaniach, w związku z czym zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345). Wartść urzędwej ceny zbytu prduktu leczniczeg Adcetris, przy której kszt jeg stswania nie jest wyższy d ksztu stswania refundwanej technlgii pcjnalnej wynsi: 5 657,47 zł dla prównania BV vs CHEM+/-RT+/-all-SCT, 4 376,57 zł dla prównania BV vs BEN+/-RT+/-all-SCT. W przypadku ALCL cena prgwa BV nie istnieje (tj. jest niższa d 0,00 PLN), ze względu na kszty pzstałe (pza ceną leku), które przekraczają kszty całkwite kmparatra. Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. Ocenę wpływu na budżet płatnika bjęcia refundacją leku Adcetris we wniskwanym wskazaniu wniskdawca przedstawił w 3-letnim hryzncie czaswym. Oceny dknan z perspektywy płatnika publiczneg. Ppulację dcelwą szacwan w klejnych latach analizy na 132 sby rcznie dla wskazania HL i d 14 d 16 sób dla wskazania ALCL. Zgdnie z szacwaniami, pzytywna decyzja refundacyjna dla leku Adcetris we wniskwanej ppulacji spwduje wzrst ksztów inkrementalnych płatnika publiczneg dpwiedni w 2016 r. 27,2 mln PLN, w 2017 r. 33,2 mln PLN, w 2018 r. 33,1 mln PLN. Natmiast w przypadku nie uwzględnienia RSS kszty pnszne przez płatnika publiczneg wynisą dpwiedni w 2016 r. 35,6 mln PLN, w 2017 r. 46,9 mln PLN, w 2018 r. 47,1 mln PLN. Wpływ na wiarygdnść wyników analizy mają przede wszystkim załżenia dtyczące kalkulacji liczebnści ppulacji dcelwej, a także przyjęteg spsbu bliczeń w dalszej części analizy. Istnieją rzbieżnści pmiędzy danymi epidemilgicznymi pzyskanymi na pdstawie aktualneg piśmiennictwa, pinii ekspertów (zbliżne d szacwań wniskdawcy lub wyższe d nich) i danymi NFZ dtyczącymi pacjentów z rzpznaniami C81 i C84.5 wg ICD-10 (znacząc niższe niż szacwania wniskdawcy). 15

16 Pdbnie jak w analizie eknmicznej, w analizie wpływu na budżet (BIA) wniskdawca przeprwadził prównanie względem kmparatra łączneg w pstaci chemiterapii gółem, nie uwzględniając pzstałych kmparatrów wykazanych w ramach analizy klinicznej. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Agencja wskazuje, że prgram lekwy nie granicza ppulacji pacjentów d sób drsłych (tym samym lek mże być stswany niezależnie d wieku w jakim jest pacjent), natmiast ChPL wskazuje, że BV mże być stswany tylk w ppulacji pacjentów drsłych. Ekspert kliniczny w uwagach d prgramu wskazuje, że należy: dprecyzwać zapisy dnszące się d dawkwania w przypadku wystąpienia plineurpatii. dpisać szczegółwe zasady bserwacji pacjenta, czyli w trakcie 30 minutweg wlewu i przynajmniej 1 gdzinę p wlewie leku. Ważne jest również udkumentwane prwadzenie leczenia łącznie z: Biseptlem i Heviranem. Wart również zaznaczyć, iż ważna jest cyklicznść pdania, czyli mżliwść drczenia d +7 dni klejneg pdania leku. uzupełnić diagnstykę przy kwalifikacji pacjenta następujące badania: test ciążwy u kbiet i kniecznść pinfrmwania chreg mężczyzny antykncepcji, stężenie mcznika, elektrlity: ptas, sód, magnez, wapń, chlrki i fsfrany, badanie pzimów hrmnów tarczycy i enzymów ceniających stan trzustki; amylaza. 16

17 Ważne jest również, aby badanie brazwe stanwiące pdstawę włączenia d prgramu był wyknywane najlepiej przez jedną pracwnię radilgiczną i identycznie pwtarzane, jak badanie kntrlne tzn. jeśli kmputerwa tmgrafia: szyja-miednica mała, jak badania pdstawwe, t również takie badania brazwe w trakcie trwania leczenia. Nie pwinn się prównywać pdstawwej tmgrafii kmputerwej z np. kntrlnym PET/CT, jeśli nie stanwił n pdstawy kwalifikacji. rzważyć skjarzenie brentuksymabu vedtin z lekiem cytstatycznym w przypadku niektórych chrych zgdnie z wiedzą i dświadczeniem śrdka lecząceg. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej Przedstawina analiza racjnalizacyjna miała na celu wskazanie rzwiązań dtyczących refundacji, które przynisłyby szczędnści w budżecie płatnika na pzimie dpwiadającym c najmniej wzrstwi wydatków NFZ z tytułu bjęcia refundacją wniskwaneg prduktu leczniczeg. Wniskdawca zaprpnwał rzwiązanie plegające na bniżeniu ceny urzędwej każdeg leku widniejąceg na liście leków refundwanych w ramach prgramów lekwych i w ramach wykazu leków stswanych w chemiterapii przy wydawaniu nwej decyzji administracyjnej dtyczącej bjęcia refundacją analizwanych grup leków. Wdrżenie prpnwaneg rzwiązania pzwala na uzyskanie szczędnści w wyskści k. 32 mln PLN w analizwanym hryzncie czaswym. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin 7 dkumentów zawierających wytyczne kliniczne dtyczące leczenia pacjentów z HL (Natinal Cmrehensive Cancer Netwrk - NCCN 2015, Alberta Health Services - AHS 2014, Eurpean Sciety fr Medical Onclgy - ESMO 2014, Plskie Twarzystw Onklgii Klinicznej - PTOK 2013, British Cmmittee fr Standards in Haematlgy - BCSH 2013, Deutsche Krebsgesellschaft - DKG 2013, Cancer Care Ontari - CCO 2012) raz 4 dkumenty zawierające wytyczne dt. leczenia pacjentów z ALCL (NCCN 2015, ESMO 2015, PTOK 2013, BCSH 2013) Zasady leczenia HL, zależą d stpnia zaawanswania chrby, wystąpienia nawrtu lub prnści na wcześniejsze leczenie. Przeprwadzny przegląd rekmendacji klinicznych wskazuje, że brak jest aktualnie ustalnych zasad pstępwania i wytyczne nie definiują jednznacznie etapów pstępwania w ppulacji dcelwej. Wśród schematów chemiterapii wymienia się.: DHAP (cisplatyna, cytarabina, deksametazn), ESHAP (etpzyd, metylprednizln, cytarabina, cisplatyna), ASHAP (dksrubicyna, metylprednizln, cytarabina, cisplatyna), ICE (ifsfamid, karbplatyna, etpzyd), raz na gemcytabinie: IGEV (ifsfamid, gemcytabina, winrelbina), GVD (gemcytabina, winrelbina, pegylwana dksrubicyna), GDP (gemcytabina, deksametazn, cisplatyna), a także inne schematy chemiterapii. Prawie wszystkie wytyczne we wskazaniu HL, wyłączając CCO 2012 (wydaną przed dpuszczenie d brtu BV), wymieniają brentuksymab vedtin, jak pcję terapeutyczną na równi z innymi schematami chemiterapii lub włączenie pacjentów d dalszych badań klinicznych. Pdbne wniski mżna wyciągnąć dla wskazania ALCL - wszystkie rekmendacje wymieniają brentuksymab vedtin, jak jedną z pcji terapeutycznych w nawrtwym ALCL. Wytyczne NCCN 2015 wskazują również na mżliwść stswania BV w prnści na leczenie. Odnalezin 7 rekmendacji z 6 różnych instytucji we wskazaniu HL: 2 pzytywne (Scttish Medicines Cnsrtium - SMC 2014, Haute Autrité de Santé - HAS 2013) raz 4 negatywne (All Wales Medicines Strategy Grup - AWMSG 2013, Natinal Centre fr Pharmacecnmics - NCPE 2014, 17

18 Cmmittee t Evaluate Drugs - CED 2015, Pharmaceutical Benefits Advisry Cmmittee - PBAC 2015) raz 5 rekmendacji we wskazaniu ALCL: 3 rekmendacje pzytywne (HAS 2013, pan-canadian Onclgy Drug Review - pcord 2013, PBAC 2014) i 2 rekmendacje negatywne (SMC 2014, AWMSG2015), które wydan z pwdu niezłżenia stswnych wnisków. W 1 rekmendacji pcord 2013 wskazan rekmendwane warunki bjęcia refundacją graniczające ppulację pacjentów z HL, mgącą przyjmwać BV. W rekmendacjach pzytywnych zwraca się uwagę na krzyści kliniczne, natmiast w rekmendacjach negatywnych na brak efektywnści ksztwej i skutecznści. Z danych refundacyjnych dla leku Adcetris dstarcznych przez wniskdawcę wynika, że: jest finanswany w 26 krajach UE i EFTA (na 31 wskazanych). najczęściej pzim refundacji ze śrdków publicznych wynsi 100%. w 4 krajach finanswanie leku Adcetris jest graniczne d indywidualnych zgód na refundację leku; w 1 kraju prdukt jest dstępny ale finanswany tylk indywidualnie przez pacjenta. w 1 kraju stswany jest instrument dzielenia ryzyka Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLA DJ), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Adcetris (brentuksymab vedtin), 50 mg, prszek d sprządzania kncentratu rztwru d infuzji, 1 filka, kd EAN: , w ramach uzgdnineg z wniskdawcą prgramu lekweg Leczenie prnych i nawrtwych pstaci chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina; C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T), na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. Nr 122, pz. 696, z późn. zm.), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 136/2015 z dnia 26 października 2015 rku w sprawie ceny leku Adcetris (brentuksymab vedtin) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg: Leczenie prnych i nawrtwych pstaci chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina; C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T) Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 136/2015 z dnia 26 października 2015 rku w sprawie ceny leku Adcetris (brentuksymab vedtin) kd EAN: , w ramach prgramu lekweg: Leczenie prnych i nawrtwych pstaci chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina; C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T) 2. Raprt nr AOTMiT-OT /2015. Wnisek bjęcie refundacją leku Adcetris (brentuksymab vedtin) w ramach prgramu lekweg we wskazaniu: Leczenie chłniaków CD30+ (C81 Chrba Hdgkina;C84.5 Inne i niekreślne chłniaki T). Analiza weryfikacyjna PTOK 2013 tm2 ksiazka 2 NUC nwtw z djrz alych km T.pdf, data dczytu r. 4. Mnika Świerkwska-Czeneszew, Michał Szymczyk, Janna Rmejk-Jarsińska, Ewa Paszkiewicz- Kzik, Anna Dąbrwska-Iwanicka, Jan Walewski, Diagnstyka i leczenie chłniaków z bwdwych limfcytów T ze szczególnym uwzględnieniem pstaci enterpatycznej (EATL), Brgis - Pstępy Nauk Medycznych 9/2012, s