Dział Rekomendacji Biura Prezesa

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych Dział Rekmendacji Biura Prezesa Pazpanib we wskazaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C54 (nwtwry złśliwe trznu macicy) i C80 (nwtwór złśliwy bez kreślenia jeg umiejscwienia) Raprt ws. usunięcia świadczeń gwarantwanych realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej Raprt Nr: Warszawa, czerwiec 2014 r.

2 Zastswane skróty: AHS Alberta Health Services Agencja/AOTM Agencja Oceny Technlgii Medycznych ChPL Charakterystyka Prduktu Leczniczeg CI (ang. Cnfidence Interval) przedział ufnści CRTH chemiraditerapia CTH chemiterapia EMA Eurpean Medicine Agency ESMO Eurpean Sciety fr Medical Onclgy FDA Fd and Drug Administratin Lek prdukt leczniczy w rzumieniu ustawy z dnia 6 września 2011 r. Praw farmaceutyczne (Dz. U. z 2001 r. Nr 126, pz. 1381, z późn. zm.) MZ Ministerstw Zdrwia NCCN - Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk NFZ Nardwy Fundusz Zdrwia OR (ang. verall respnse) dpwiedź gólna ORR (ang. verall respnse rate) wskaźnik dpwiedzi gółem OS - (ang. verall survival) przeżycie całkwite p (ang. p-value) prawdpdbieństw testwe, znamiennść statystyczna PD (ang. prgresive disease) chrba pstępująca PFS (ang. prgresin free survival) czas bez prgresji chrby p zakńcznym leczeniu p.. (łac. per rem) pdanie dustne PR (ang. partial respnse) dpwiedź częściwa PUO Plska Unia Onklgii RTH - raditerapia SD (ang. stable disease) chrba stabilna Technlgia technlgia medyczna w rzumieniu art. 5 pkt 42a ustawy świadczeniach lub śrdek spżywczy specjalneg przeznaczenia żywieniweg lub wyrób medyczny w rzumieniu art. 2 pkt 21 i 28 ustawy refundacji URPL Urząd Rejestracji Prduktów Leczniczych, Wyrbów Medycznych i Prduktów Bibójczych Ustawa refundacji Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2011 r. Nr 122, pz. 696, z późn. zm.) Ustawa świadczeniach Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. świadczeniach pieki zdrwtnej finanswanych ze śrdków publicznych (Dz. U. z 2008 r., Nr 164, pz. 1027, z późn. zm.) WHO (ang. Wrld Health Organizatin) Światwa Organizacja Zdrwia Wytyczne Wytyczne ceny technlgii medycznych wprwadzne Zarządzeniem Prezesa Agencji nr 1/2010 z dnia 4 stycznia 2010 r., stanwiące pdsumwanie uznawanych przez spłecznść międzynardwą wymagań dtyczących przeprwadzania ceny świadczeń pieki zdrwtnej chemiterapii niestandardwej 2/41

3 Spis treści 1. Pdstawwe infrmacje wnisku Prblem decyzyjny Prblem zdrwtny Liczebnść ppulacji wniskwanej Interwencje wniskwane i kmparatry Interwencje Zagadnienia rejestracyjne Wskazania zarejestrwane Wskazania, których dtyczy wnisek Opis świadczeń alternatywnych Interwencje pdlegające wcześniej cenie w Agencji, które wiążą się merytrycznie z dknywaną ceną Opinie ekspertów Rekmendacje dtyczące technlgii wniskwanej Rekmendacje kliniczne Rekmendacje dtyczące finanswania ze śrdków publicznych Analiza kliniczna Metdlgia analizy klinicznej Wyniki analizy klinicznej Skutecznść i bezpieczeństw Ddatkwe infrmacje bezpieczeństwie Analiza eknmiczna Opublikwane analizy eknmiczne Przedstawienie metdyki i mdelu Analiza wpływu na budżet Aktualny stan finanswania ze śrdków publicznych w Plsce Stan finanswania technlgii wniskwanej ze śrdków publicznych w innych krajach Pdsumwanie Przesłanki finanswania pdane w stanwiskach eksperckich Kluczwe infrmacje i wniski z raprtu Piśmiennictw Załączniki chemiterapii niestandardwej 3/41

4 1. Pdstawwe infrmacje wnisku Data wpłynięcia zlecenia d AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma zlecająceg znak: MZ-PLA /DJ/14 Pełna nazwa świadczenia pieki zdrwtnej (z pisma zlecająceg) Pdanie pazpanibu we wskazaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54, C80 Typ zlecenia (w razie niesprecyzwania w zleceniu dznaczyć bie pcje): x usunięcie daneg świadczenia pieki zdrwtnej z wykazu świadczeń gwarantwanych na pdstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3a Ustawy zmianę pzimu lub spsbu finanswania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantwaneg na pdstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3b Ustawy Zlecenie dtyczy świadczenia gwarantwaneg z zakresu (art. 15 ust. 2) pdstawwej pieki zdrwtnej ambulatryjnej pieki specjalistycznej leczenia szpitalneg pieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień rehabilitacji leczniczej świadczeń pielęgnacyjnych i piekuńczych w ramach pieki długterminwej leczenia stmatlgiczneg lecznictwa uzdrwiskweg zapatrzenia w wyrby medyczne będące przedmitami rtpedycznymi raz śrdki pmcnicze ratwnictwa medyczneg pieki paliatywnej i hspicyjnej świadczeń wyskspecjalistycznych prgramów zdrwtnych x w tym: terapeutycznych prgramów zdrwtnych NFZ (usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej) Pdstawa zlecenia (w przypadku braku infrmacji pzstawić bez zaznaczenia) x zlecenie Ministra Zdrwia złżne z urzędu zlecenie Ministra Zdrwia na wnisek knsultanta krajweg z dziedziny medycyny dpwiedniej dla daneg świadczenia pieki zdrwtnej zlecenie Ministra Zdrwia na wnisek stwarzyszenia będąceg zgdnie z pstanwieniami statutu twarzystwem naukwym zasięgu krajwym za pśrednictwem knsultanta krajweg z dziedziny medycyny dpwiedniej dla daneg świadczenia pieki zdrwtnej zlecenie Ministra Zdrwia na wnisek Prezesa Nardweg Funduszu Zdrwia zlecenie Ministra Zdrwia na wnisek stwarzyszenia lub fundacji, których celem statutwym jest chrna praw pacjenta za pśrednictwem knsultanta krajweg z dziedziny medycyny dpwiedniej dla daneg świadczenia pieki zdrwtnej Wniskwana technlgia medyczna: chemiterapii niestandardwej 4/41

5 pzapanib D finanswania we wskazaniu (chrba lub stan kliniczny wymienine przez wniskdawcę we wnisku): Rzpznanie kreślne kdem ICD-10: C54 nwtwór złśliwy trznu macicy, niekreślne C80 - nwtwór złśliwy bez kreślenia jeg umiejscwienia Wniskdawca (pierwtny): Nie dtyczy Prducent/pdmit dpwiedzialny dla wniskwanej technlgii: Nazwa preparatu Pstać i dawka Prducent Vtrient tabl. pwl. 200 mg 30 tabl. GlaxSmithKline Wielka Brytania Vtrient tabl. pwl. 200 mg 90 tabl. GlaxSmithKline Wielka Brytania Vtrient tabl. pwl. 400 mg 30 tabl. GlaxSmithKline Wielka Brytania Vtrient tabl. pwl. 400 mg 60 tabl. GlaxSmithKline Wielka Brytania Preparaty zawierające: pazpanib - Źródł: urlp.gv.pl Karta niejawnści Dane zakreślne klrem czerwnym stanwią infrmacje publiczne pdlegające wyłączeniu ze względu na prywatnść sby fizycznej. Zakres wyłączenia jawnści: dane sbwe. Pdstawa prawna wyłączenia jawnści: art. 5 ust. 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. dstępie d infrmacji publicznej (Dz. U. Nr 112, pz z późn. zm.) w zw. z art. 1 ust. 1 raz art. 23 ust. 1 ustawy z dnia 29 sierpnia 1997 r. chrnie danych sbwych (Dz. U. z 2002 r., Nr 101, pz. 926 z późn. zm.). Organ dknujący wyłączenia jawnści: Agencja Oceny Technlgii Medycznych Pdmit w interesie któreg dknan wyłączenia jawnści: sba fizyczna. chemiterapii niestandardwej 5/41

6 2. Prblem decyzyjny Zlecenie dtyczy wydania rekmendacji w sprawie usunięcia ze świadczeń gwarantwanych wyknywanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej pdania pazpanibu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu: ICD-10: C54 i C80, z art. 31 e ust. 1 ustawy z dnia 24 sierpnia 2004 rku świadczeniach pieki zdrwtnej finanswanych ze śrdków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, pz.1027 z późn. zm.) Zlecenie z dnia 5 maja 2014 rku przekazan pismem Ministra Zdrwia znak MZ-PLD /DJ/14. W tku prac wystąpin d eksperta kliniczneg - Knsultanta Krajweg w dziedzinie nklgii, z prśbą pinie dtyczącą ww. technlgii medycznej. Uzyskan dpwiedź. Pnadt wystąpin d Nardweg Funduszu Zdrwia z prśbą pdanie danych dtyczących ilści zrefundwanych pakwań paklitakselu raz liczby pacjentów lecznych wniskwaną technlgią w przedmitwym wskazaniu. Źródł: krespndencja 2.1. Prblem zdrwtny Rak trznu macicy C54 Epidemilgia i etilgia Rak trznu macicy (rak endmetrium) jest zaliczany d najlepiej rkujących nwtwrów złśliwych narządu płciweg kbiety (przeżycie 5-letnie wynsi gółem k. 65%). Częstść zachrwań w Plsce wzrasta w statnich latach rejestruje się kł 4800 nwych zachrwań rcznie na teg raka (standaryzwany współczynnik zachrwalnści k. 14,5/ ). Każdeg rku w Plsce na raka trznu macicy umiera kł 950 chrych (standaryzwany współczynnik zgnów k. 2,5/ ). Większść zachrwań występuje u kbiet p menpauzie (75%). W etilgii pdstawwe znaczenie ma nadmierne pbudzenie przez estrgeny bez przeciwstawneg działania prgestagenów. D czynników pdwyższneg ryzyka zachrwania należą: tyłść, nadciśnienie tętnicze, niepłdnść lub urdzenie tylk jedneg dziecka, zaburzenia hrmnalne spwdwane hrmnalnie czynnymi guzami jajnika (ziarniszczak, drbntrbielkwe zwyrdnienie jajników), rdzinne występwanie raka piersi, endmetrium i jelita grubeg. Diagnstyka Rzpznanie Rzpznanie raka endmetrium warunkuje wyknanie: pełneg badania lekarskieg (pdmitwe i przedmitwe); badania gineklgiczneg per vaginam i per rectum z wziernikwaniem; badania wyskrbin z kanału szyjki raz trznu macicy. Ocena patmrflgiczna O rzpznaniu decyduje wynik badania wyskrbin z jamy macicy. Najczęściej stwierdza się raka gruczłweg (80% chrych). W pzstałych przypadkach rzpznaje się utkanie brdawkwateg raka surwiczeg lub raka jasnkmórkweg, które cechują się grszym rkwaniem. Prtkół patlgiczny pwinien bejmwać: stsunek głębkści inwazji d grubści mięśnia macicy, wielkść guza, lkalizację gniska nwtwrweg (dn/dlna część jamy macicy), typ histlgiczny nwtwru i jeg zróżnicwanie raz pis ewentualnej inwazji przestrzeni naczyń limfatycznych. Wyróżnia się trzy stpnie zróżnicwania: rak wysk zróżnicwany G1 (< 5% utkania raka liteg), rak średni zróżnicwany G2 (6 50% utkania raka liteg) i rak nisk zróżnicwany G3 (> 50% utkania raka liteg). Ocena stpnia zaawanswania kliniczneg Stpień kliniczneg zaawanswania kreśla się na pdstawie badania kliniczneg i badań uzupełniających. W przypadkach trudnych d ceny w rutynwym badaniu gineklgicznym jest wskazane przeprwadzenie badania w znieczuleniu gólnym. W ustalaniu zaawanswania są pmcne wyniki badań: RTG klatki piersiwej; chemiterapii niestandardwej 6/41

7 USG przezpchwwe i jamy brzusznej; pdstawwych krwi i mczu; KT lub MR jamy brzusznej i miednicy małej. Tabela 1 Klasyfikacja zaawanswania kliniczneg raka endmetrium według FIGO (1971 r.) dla chrych lecznych wyłącznie naprmienianiem Stpień Charakterystyka 0 Carcinma in situ (hyperplasia endmetrii atypica) I IA IB Rak graniczny d trznu macicy (z cieśnią włącznie) Rak graniczny d trznu macicy długść jamy macicy 8 cm Rak graniczny d trznu macicy długść jamy macicy > 8 cm II Rak zajmuje trzn i szyjkę macicy (zajęcie szyjki ptwierdzne w badaniu histpatlgicznym, HSG lub histerskpii) III IV IVA IVB Rak przechdzi pza macicę, ale nie przekracza granic miednicy mniejszej Rak przechdzi pza miednicę mniejszą alb nacieka błnę śluzwą pęcherza lub dbytnicy Naciekanie narządów sąsiednich: pęcherza, dbytnicy, esicy, jelita cienkieg Przerzuty d narządów dległych Tabela 2 Chirurgiczn-patlgiczna klasyfikacja stpnia zaawanswania raka endmetrium według FIGO (2009 r.) Stpień I IA IB II III IIIA IIIB IIIC IIIC1 IIIC2 IV IVA IVB Charakterystyka Nwtwór ściśle graniczny d trznu macicy Brak nacieku lub głębkść nacieku bejmuje < 50% mięśniówki Naciek bejmuje 50% mięśniówki Nwtwór nacieka pdścielisk szyjki macicy, ale nie wychdzi pza macicę Lkalne i/lub reginalne naciekanie Rak nacieka surwicówkę macicy i/lub przydatki Przerzuty d pchwy i/lub przymacicz Przerzuty d węzłów miednicy i/lub węzłów kłartalnych Zajęte węzły chłnne miednicy Zajęte węzły chłnne kłartalne z zajętymi lub nie węzłami chłnnymi miednicy Naciek pęcherza mczweg i/lub śluzówki dbytnicy i/lub dległe przerzuty Naciek pęcherza mczweg i/lub śluzówki dbytnicy Przerzuty dległe, bejmujące przerzuty d narządów jamy brzusznej i/lub węzłów chłnnych pachwinwych Leczenie Zasady leczenia skjarzneg Pstępwaniem z wybru u chrych na raka trznu macicy jest leczenie chirurgiczne. Aby ustalić zaawanswanie chrby, niezbędne jest wyknanie lapartmii lub laparskpii, a terapia uzupełniająca zależy d stpnia klasyfikacji chirurgiczn-patlgicznej. Pdstawą zastswania leczenia uzupełniająceg jest prócz stpnia zaawanswania i zróżnicwania nwtwru cena stwierdznych w wyniku chemiterapii niestandardwej 7/41

8 peracji czynników niekrzystneg rkwania (wyskieg ryzyka nawrtu), d których pza szczególnymi pstaciami histlgicznymi (rak jasnkmórkwy, rak surwiczy brdawczakwaty) raz niską djrzałścią nwtwru należą: wiek chrej > 70 lat, inwazja przestrzeni naczyń limfatycznych, wielkść guza i lkalizacja w dlnej części jamy macicy. U kł 80% chrych na raka trznu macicy stsuje się raditerapię (RTH) (w tym u 16% samdzielnie, a u 64% w skjarzeniu z leczeniem chirurgicznym). Wyniki badań randmizwanych na temat uzupełniającej CTH są sprzeczne. Decyzje dtyczące zwłaszcza leczenia skjarzneg pwinny być pdejmwane przez wieldyscyplinarny zespół. Argumentem przemawiającym za wykrzystaniem terapii systemwej jest wyskie ryzyk nawrtu pza miednicą u chrych z cechami niekrzystneg rkwania (cecha G3, typ jasnkmórkwy i surwicz-brdawczakwaty, naciekanie przymacicz, zajęcie węzłów chłnnych). Metdy leczenia i ich sekwencje W pstępwaniu stsuje się: leczenie chirurgiczne (wyłączne); leczenie chirurgiczne z uzupełniającą (adiuwantwą) RTH; RTH teleterapię z naprmieniwaniem śródjamwym (brachyterapią); leczenie chirurgiczne i/lub RTH z chemiterapią adiuwantwą CTH lub hrmnterapią (HTH); leczenie skjarzne pierwtne naprmienianie z następwym leczeniem chirurgicznym. Przedperacyjna RTH (brachyterapia, teleterapia lub skjarzenie) jest becnie rzadk stswana ze względu na brak znajmści chirurgicznych i mikrskpwych czynników prgnstycznych w chwili rzpczynania leczenia. Pstępwanie u chrych na raka endmetrium jest różne w zależnści d rzpznania histpatlgiczneg i zaawanswania chrby. Rak endmetriidalny Nwtwór pierwtnie graniczny d macicy W przypadkach peracyjnych pierwtne leczenie chirurgiczne bejmuje usunięcie macicy i przydatków, cytlgię trzewnwą, usunięcie miednicznych węzłów chłnnych i pbranie próbek węzłów chłnnych kłartalnych. Decyzja leczeniu uzupełniającym zależy d stpnia zaawanswania kliniczneg nwtwru. Przy przeciwwskazaniach d leczenia chirurgiczneg stsuje się RTH. Nwtwór z pdejrzeniem przejścia na szyjkę macicy W przypadkach peracyjnych pierwtne leczenie chirurgiczne bejmuje rzszerzne usunięcie macicy i przydatków, cytlgię trzewnwą, usunięcie miednicznych węzłów chłnnych i pbranie przynajmniej próbek węzłów chłnnych kłartalnych. Leczenie uzupełniające zależy d stpnia zaawanswania kliniczneg. W przypadkach nieperacyjnych i przy przeciwwskazaniach d leczenia chirurgiczneg stsuje się RTH. Nwtwór z pdejrzeniem rzsiewu W przypadku rzsiewu w bszarze jamy brzusznej (sieć, węzły chłnne, jajniki, trzewna) stsuje się pierwtne leczenie chirurgiczne (usunięcie macicy i przydatków, sieci większej raz węzłów chłnnych kłartalnych, cytlgia trzewnwa i maksymalne zmniejszenie masy guzów pzstawinych w jamie trzewnej). W przypadku nacieków w miednicy mniejszej (pchwa, pęcherz mczwy, jelit prste, przymacicza) jest wskazana RTH, ewentualnie chirurgia z brachyterapią lub CTH. W przypadkach przerzutów d wątrby i gnisk pza jamą brzuszną należy rzważyć paliatywne usunięcie macicy z przydatkami, HTH i/lub CTH. Względnym wskazaniem d leczenia systemweg jest rzsiew pza zasięgiem terapii miejscwej. Wpływ CTH na przeżycia gólne jest dyskusyjny i najbardziej racjnalne wydaje się graniczenie stswania d grupy chrych z becnścią bjawów upśledzających jakść życia. D najbardziej aktywnych leków cyttksycznych należą dksrubicyna, pchdne platyny i taksidy. Częstść dpwiedzi na CTH z zastswaniem schematów dwulekwych (dksrubicyna z cisplatyną, karbplatyna z paklitakselem) wbec mnterapii jest większa. Ddanie paklitakselu d schematów dwulekwych zwiększa tksycznść leczenia. W metaanalizie badań z randmizacją wykazan znamienne wydłużenie czasu d prgresji u chrych lecznych schematami wiellekwymi, bez znamienneg wpływu na przeżycia gólne. chemiterapii niestandardwej 8/41

9 Leczenie w pszczególnych stpniach zaawanswania Stpień I leczenie chirurgiczne i RTH uzupełniająca lub RTH wyłączna. Leczenie chirurgiczne plega na wycięciu macicy z bustrnnym usunięciem przydatków, selektywnej limfadenektmii miednicznej i kłartalnej. Wskazania d selektywnej limfadenektmii dtyczą chrych z: rzpznaniem raka jasnkmórkweg, surwiczeg, płasknabłnkweg lub endmetriidalneg G2 i G3; naciekaniem mięśnia macicy pwyżej 1/2 grubści; naciekaniem szyjki macicy; guzem wielkści pwyżej 2 cm; gniskami nwtwru pza macicą. Decyzję zastswaniu uzupełniającej RTH należy pdjąć p kreśleniu ryzyka nawrtu na pdstawie badania mikrskpweg materiału peracyjneg. Wskazaniem d zastswania pperacyjnej teleterapii i brachyterapii jest wyski stpień złśliwści histlgicznej (G3) lub naciekanie mięśniówki pwyżej płwy jej grubści (IB FIGO, 2009 r.). Wyłączna RTH jest stswana u chrych niekwalifikujących się d peracji lub niewyrażających zgdy na zabieg chirurgiczny. Uzupełniająca CTH mże zmniejszać częstść rzsiewu d narządów dległych i pwinna być rzważana w skjarzeniu z RTH u chrych w stpniu IB z guzami G3. Stpień II pstępwanie skjarzne (leczenie chirurgiczne i RTH). Leczenie chirurgiczne plega na radykalnej histerektmii z limfadenektmią miedniczną i kłartalną. W skład leczenia skjarzneg mgą wchdzić: wycięcie macicy z bustrnnym usunięciem przydatków + selektywna limfadenektmia miedniczna i kłartalna z badaniem węzłów paraartalnych w czasie peracji raz RTH (brachyterapia i teleterapia). W leczeniu raka endmetrium w II stpniu zaawanswania becnie dstępuje się d RTH przedperacyjnej na rzecz pperacyjnej. Uzupełniająca CTH zmniejsza częstść rzsiewu d narządów dległych i mże być rzważana w skjarzeniu z RTH u chrych z nwtwrem w stpniu II i G3. Stpień III RTH raz ewentualnie uzupełniająca HTH (chemihrmnterapia w ramach kntrlwanych badań klinicznych). P zakńczeniu naprmieniania należy rzważyć mżliwść radykalneg leczenia peracyjneg. Uzupełniająca CTH mże zmniejszać ryzyk rzsiewu i jest rzważana w skjarzeniu z RTH u chrych z guzami G3 i/lub naciekaniem przymacicz raz przerzutami w węzłach chłnnych miednicy u chrych pddanych radykalnemu leczeniu. Stpień IV leczenie systemwe. Terapią z wybru u chrych z rzsianym rakiem endmetrium najniższym stpniu złśliwści histlgicznej jest HTH. Leczenie systemwe w stadium ugólnienia pwinn się prwadzić przede wszystkim w ramach dbrze zaplanwanych badań klinicznych. Rak surwiczy brdawczakwaty Prtkół peracyjny jest analgiczny d stswaneg w raku jajnika. W celu ceny zaawanswania knieczne są: usunięcie macicy i przydatków raz węzłów chłnnych miedniczych i kłartalnych, wyknanie cytlgii trzewnwej, usunięcie sieci większej, a także wyknanie bipsji trzewnej (z pwierzchnią przepny włącznie). Leczenie uzupełniające stsuje się już d stpnia IA według FIGO; isttną rlę dgrywa CTH. Nwtwór ugólniny Pstępwanie w ugólninym raku endmetrium ma charakter paliatywny. Pza farmakterapią pwinn uwzględniać paliatywną RTH przerzutów i leczenie wspmagające. W farmakterapii pierwszplanwą rlę dgrywa HTH (zwłaszcza u chrych bez bjawów z niewielką dynamiką chrby). Czynnikami predykcyjnymi dpwiedzi są: ekspresja hrmnalnych receptrów steridwych w kmórkach raka, stpień zróżnicwania G1, długi kres wlny d nawrtu raz becnść pjedynczych przerzutów i ich umiejscwienie (płuca). Stsuje się prgestageny (dpwiedź u 10 60% chrych) lub tamksyfen (dpwiedź u k. 20% chrych). Wszystkie prgestageny mają zbliżną wartść najczęściej stsuje się ctan medrksyprgesternu (dbwa dawka 200 mg) i megestrl (dbwa dawka 160 mg). Stswanie wyższych dawek ctanu medrksyprgesternu nie ma uzasadnienia. Alternatywnym pstępwaniem jest pdawanie tamksyfenu (dbwa dawka 40 mg) w skjarzeniu z ctanem medrksyprgesternu (dbwa dawka 200 mg). Skutecznść CTH jest graniczna zwykle nie pprawia jakści życia i nie wydłuża przeżycia chrych. Chemiterapię mżna rzważać u chrych w dbrym stanie sprawnści z prnścią na HTH. D aktywnych chemiterapii niestandardwej 9/41

10 leków należą: cisplatyna, karbplatyna, dksrubicyna i paklitaksel (dpwiedzi w granicach 20 35%). Schematy wiellekwe dają wyższy dsetek dpwiedzi, ale nie wydłużają czasu trwania dpwiedzi. Leczenie nawrtów W przypadku wznwy w brębie miednicy p pierwtnym leczeniu chirurgicznym należy rzważyć chirurgiczną terapię ratującą i/lub RTH. Nawrty w brębie miednicy p pierwtnej RTH występują rzadk, a pstępwanie jest przedmitem kntrwersji (leczenie chirurgiczne pzwala na uzyskanie długtrwałej kntrli u k. 20% chrych). Badania kntrlne p zakńczeniu leczenia Jedynie chre z grupy wyskieg ryzyka (stpień zaawanswania > IB, G3 raz rak płasknabłnkwy, jasnkmórkwy, surwiczy i brdawczakwaty lub mięsak, stan p RTH) wymagają ścisłej kntrli p radykalnej terapii chirurgicznej. W razie pdejrzenia nawrtu, przed pdjęciem decyzji leczeniu należy wyknać pełen zestaw badań pzwalających na kreślenie wskazań d terapii ratującej. Kntrle w wymieninej grupie pwinny być przeprwadzane c 4 miesiące przez 2 lata p leczeniu, a ptem d 5 lat c 6 miesięcy (badania zestawine, mrflgia i bichemia krwi raz, raz w rku, RTG klatki piersiwej raz KT jamy brzusznej i miednicy). Nwtwór złśliwy bez kreślenia jeg umiejscwienia C80 Definicja Nwtwór nieznanym umiejscwieniu pierwtnym znacza becnść rzpznanych cytlgicznie lub histlgicznie przerzutów z gniska, któreg umiejscwienie jest niemżliwe d kreślenia na pdstawie metd standardwej diagnstyki (wywiad i badanie przedmitwe, badania labratryjne i brazwe, badania patmrflgiczne). Epidemilgia Nwtwry wtórne i niekreślnym umiejscwieniu znaczają becnść rzpznanych mikrskpw kmórek i tkanek przerzutów nwtwru z gniska pierwtneg, któreg umiejscwienie jest niemżliwe d kreślenia na pdstawie dstępnych, standardwych metd diagnstycznych. Nwtwry wtórne, niekreślnym dkładnie umiejscwieniu stanwią kł 3-5% wszystkich rzpznań nwtwrów złśliwych. Nwtwry nieznanym umiejscwieniu pierwtnym stanwią w Plsce kł 3% wszystkich nwtwrów złśliwych, a pd względem brazu kliniczneg są bardz zróżnicwaną grupą chrób. Nwtwry nieznanym umiejscwieniu pierwtnym występują z pdbną częstścią u kbiet i mężczyzn. Najczęściej są rzpznawane w 6. dekadzie życia. W kł 50% przypadków w chwili rzpznania stwierdza się liczne przerzuty (w klejnści występwania najczęściej: w węzłach chłnnych, płucach, kściach, wątrbie, płucnej i mózgu). Etilgia i patgeneza U chrych ze wstępnym rzpznaniem nwtwru nieznanym umiejscwieniu pierwtnym najważniejsze jest ustalenie mżliwie dkładneg rzpznania histlgiczneg, c niejednkrtnie wymaga pbrania ddatkweg materiału (np. w pwtórnej bipsji aspiracyjnej lub bipsji wycinającej). Pdstawwą kwestią jest dróżnienie nwtwrów pchdzenia nabłnkweg d nie nabłnkwych, a w przypadku nwtwrów nabłnkwych ważne jest kreślenie ich typu histlgiczneg. Zasadnicze znaczenie ma badanie w mikrskpie świetlnym. Obraz histlgiczny cenianeg materiału jest niekiedy charakterystyczny, c isttnie granicza zakres różnicwania lub pzwala kreślić pierwtne umiejscwienie nwtwru. W przypadku znacznej części nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym stwierdza się wyski stpień złśliwści histlgicznej i niski stpień zróżnicwania (G3) lub brak zróżnicwania (G4), c uzasadnia zastswanie ddatkwych metd specjalnych: badania histchemiczne różnicwanie przez wykrycie charakterystycznych prduktów kmórek (np. śluzu, tłuszczów, klagenu) lub wykrywanie charakterystycznych cech naciekania nwtwrweg przez typwe wzry barwienia (np. rak, chłniak lub mięsak); badania immuncytchemiczne lub immunhistchemiczne pdstawwe metdy stswane w diagnstyce nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym przy wykrzystaniu przeciwciał (większść cechuje się niecałkwitą czułścią i swistścią; mżliwść identyfikacji pierwtneg umiejscwienia nwtwru wynsi pniżej 50%); chemiterapii niestandardwej 10/41

11 badania metdami bilgii mlekularnej stswane rzadk z pwdu granicznej dstępnści i nieptwierdznej prspektywnie wartści (wyniki badań retrspektywnych wskazują na wyską wiarygdnść ceny i mżliwść identyfikacji nwtwru pierwtneg u pnad 75% chrych, a w jedynym publikwanym badaniu prspektywnym wykazan nie tylk dużą przydatnść metd mlekularnych w diagnstyce, ale również pprawę wyników leczenia wynikającą z lepszeg dbru spsbu pstępwania). Praktyką przyjętą w pstępwaniu patmrflgicznym w przypadku nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym jest wieletapwść diagnstyki. Pierwszy etap stanwi ptwierdzenie becnści nwtwru złśliweg i zakwalifikwanie d jednej z pdstawwych grup (rak, chłniak, mięsak, czerniak) raz kreślenie typu lub pdtypu histlgiczneg (np. rak płasknabłnkwy, gruczłwy lub lity, rak neurendkrynny, rak zardkwy), c jest zwykle mżliwe przy użyciu mikrskpu świetlneg lub metd histchemicznych. Jeśli nie jest t mżliwe, w drugim etapie stsuje się pdstawwy panel przeciwciał (tzw. przeciwciał pierwszeg rzutu): cytkeratyny szerkim spektrum (Pan CK) dla raków, LCA dla chłniaków, melan raz HMB45 i MITF dla czerniaków, wimentyna dla mięsaków. W trzecim etapie precyzuje się tak zwany prfil immunpatlgiczny nwtwru (przede wszystkim raki), w którym są używane najbardziej czułe swiste przeciwciała dla pszukiwanych lkalizacji i typów nwtwrów. Istnieją algrytmy pstępwania precyzujące klejnść stswania przeciwciał, znaczenie pszczególnych wyników (ddatnich lub ujemnych) i wynikające z teg klejne etapy barwień immunhistchemicznych (IHC). W klejnym etapie w celu dprecyzwania pierwtnej lkalizacji nwtwru prpnuje się stswanie przeciwciał. Wieletapwe pdejście granicza kszty jednczesneg stswania dużej liczby przeciwciał, ale jedncześnie wydłuża prces diagnstyczny (wyknanie każdeg panelu zajmuje przynajmniej 1 dzień, a w praktyce 2 3 dni). Obraz kliniczny Nwtwry niedkładnie kreślne, wtórne i niekreślnym umiejscwieniu nwtwry mngie występują z pdbną częstścią u kbiet i mężczyzn. Najczęściej są rzpznawane kł rku życia. Nwtwry te pd względem brazu chrbweg są bardz zróżnicwaną grupą chrób. Objawy zależą przede wszystkim d stadium zaawanswania i umiejscwienia nwtwru. W kł płwie przypadków w chwili rzpznania stwierdza się liczne przerzuty dległe d węzłów chłnnych, płuc, kści, wątrby i mózgu. W większści przypadków w chwili rzpznania występują przerzuty dległe, a więc nwtwry te są diagnzwane w stadium ugólnienia. Wyjątkiem d tej sytuacji jest rzpznanie nwtwrów mngich, które mgą występwać w każdym stadium zaawanswania, zarówn w zaawanswaniu miejscwym, reginalnym, jak i ugólninym. Diagnstyka W przypadku pdejrzenia nwtwru nieznanym umiejscwieniu pierwtnym zakres badań wstępnych pwinien bejmwać: pełne badanie pdmitwe i przedmitwe; badanie mrflgii krwi z ceną wzru dsetkweg; badanie stężenia elektrlitów raz wskaźników czynnści wątrby i nerek w surwicy; badanie aktywnści LDH; badanie mczu; badanie stlca na becnść krwi utajnej; badanie kmputerwej tmgrafii (KT) klatki piersiwej raz jamy brzusznej i miednicy; badanie endskpwe w przypadku becnści swistych narządw bjawów pdmitwych i przedmitwych. Ocena pełneg zakresu pwszechnie stswanych surwiczych markerów nwtwrwych nie pwinna być stswana u chrych na nwtwry nieznanym umiejscwieniu pierwtnym z pwdu granicznej swistści. W praktyce klinicznej użyteczne jest znaczenie stężenia: pdjednstki β ludzkieg hrmnu gnadtrpinweg (β-hcg) i α-fetprteiny (AFP); u mężczyzn z niezróżnicwanymi nwtwrami w węzłach chłnnych śródpiersia lub śródbrzusza; PSA u mężczyzn z przerzutami gruczlakraka w kściach; AFP u chrych z przerzutami w wątrbie; chemiterapii niestandardwej 11/41

12 CA-125 u kbiet z gruczlakrakiem jamy trzewnej; CA-15.3 u kbiet z gruczlakrakiem w pachwych węzłach chłnnych. Zakres szczegółwych badań należy uzależnić d wyniku rutynwych raz, ewentualnie, ddatkwych badań patmrflgicznych, a także d umiejscwienia przerzutów i kliniczneg brazu chrby. W ramach diagnstyki nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym bezwzględnie knieczna jest ścisła współpraca patlga i klinicysty. Schematyczne przeprwadzanie wszystkich mżliwych d wyknania badań nie jest właściwym pstępwaniem ze względu na stsunkw małą wydlnść wielu metd diagnstycznych w dniesieniu d nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym, a także z pwdu braku mżliwści zastswania skuteczneg leczenia wielu z nich. Isttne jest, że naturalny przebieg wielu nwtwrów ugólninych w sytuacji znaneg lub nieznaneg umiejscwienia gniska pierwtneg w chwili rzpznania chrby mże zasadnicz się różnić i nie zawsze brak identyfikacji zmiany pierwtnej przesądza grszym rkwaniu. Czułść mammgrafii (MMG) w przypadku wystąpienia przerzutów w pachwych węzłach chłnnych u kbiet jest niewielka; bardziej wartściwym badaniem w celu wykrycia zmiany pierwtnej jest wówczas badanie reznansu magnetyczneg (MR) piersi. Wyknywanie pzytnwej tmgrafii emisyjnej (PET, psitrn emissin tmgraphy) w płączeniu z badaniem KT (PET-KT) jest szczególnie uzasadnine u chrych z przerzutami w szyjnych węzłach chłnnych i w celu pszukiwania pierwtneg nwtwru w klatce piersiwej raz u chrych z pjedynczymi przerzutami. Wartść badania PET-KT w diagnstyce zmian pniżej przepny jest graniczna ze względu na dść wyski dsetek wyników nieprawdziwie ddatnich raz niewielkie grmadzenie znacznika w przypadku niektórych nwtwrów niskim wskaźniku wzrstu (np. rak gruczłu krkweg lub część nwtwrów neurendkrynnych). Nie wykazan isttnych krzyści związanych z wyknaniem badania PET-KT u chrych, których wcześniej pddan intensywnej diagnstyce z wykrzystaniem innych metd. Najbardziej wartściwe jest wyknywanie badania PET-KT w celu lkalizacji zmian wielkści dpwiedniej dla przeprwadzenia bipsji w celu uzyskania właściwej bjętści materiału d badania patmrflgiczneg. Leczenie i cele leczenia Leczenie większści chrych na nwtwry nieznanym umiejscwieniu pierwtnym ma załżenie wyłącznie paliatywne i prwadzenie szczegółwej diagnstyki jest uzasadnine jedynie w grupie charakteryzującej się krzystnym rkwaniem (k. 20% wszystkich przypadków), a zasadnicze znaczenie ma kreślenie czynników prgnstycznych. Lepsze rkwanie dtyczy chrych w bardz dbrym lub dbrym stanie sprawnści, z pjedynczym przerzutem lub granicznym zasięgiem chrby, wlnym wzrstem nwtwru, prawidłwą lub miernie pdwyższną aktywnścią dehydrgenazy kwasu mlekweg (LDH, lactate dehydrgenase) raz rzpznaniem niektórych typów histlgicznych. Leczenie chirurgiczne mżna rzważać w przypadku braku ustalenia umiejscwienia pierwtneg nwtwru i niewielkieg zasięgu przerzutów jest szczególnie uzasadnine w przypadku izlwanych zmian w skórze i tkance pdskórnej raz bwdwych węzłach chłnnych, a także u chrych z pjedynczym przerzutem w wątrbie lub płucach. Wskazania i zakres resekcji zależą d typu histlgiczneg i wrażliwści nwtwru na chemiterapię (CTH) lub raditerapię (RTH) raz gólneg stanu sprawnści. U większści chrych ze względu na ugólniny charakter nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym leczenie chirurgiczne mże mieć cel jedynie paliatywny. Stswanie chemiterapii w przypadku rzpznania nwtwrów nieznanym umiejscwieniu pierwtnym pwinn być graniczne d chrych z bjawami klinicznymi, u których jedncześnie stwierdza się zadwalający stan sprawnści (stpień 0 i 1 wg skali Zubrda). Warunkiem pdejmwania terapii jest również mżliwść biektywnej ceny dpwiedzi. Raki gruczłwe niskim zróżnicwaniu są bardziej wrażliwe na CTH (wskaźnik dpwiedzi k %) niż raki zróżnicwaniu wyskim i średnim. Wyniki metaanalizy badań wskazują, że skuteczniejsze są schematy CTH złżne z pchdnych platyny (cisplatyna lub karbplatyna) w skjarzeniu z gemcytabiną lub taksidami (paklitaksel lub dcetaksel). Chre z rzpznaniem gruczlakraka jamy trzewnej bez patmrflgiczneg ptwierdzenia zajęcia jajnika pwinny trzymywać CTH złżną z pchdnej platyny (cisplatyna lub karbplatyna) i paklitakselu według schematów analgicznych d stswanych w raku jajnika. U kł 30% chrych mżliwe jest uzyskanie całkwitej dpwiedzi, a mediana czasu przeżycia całkwiteg wynsi kł 16 miesięcy. U chrych z rzpznaniem raka płasknabłnkweg zaleca się schematy z zastswaniem cisplatyny i flururacylu. W przypadku przerzutów w szyjnych węzłach chłnnych pstępwanie pwinn być identyczne d stswaneg w miejscw zaawanswanym raku narządów głwy i szyi (kjarzenie CTH z leczeniem chirurgicznym i/lub naprmienianiem bu strn szyi raz wszystkich pięter gardła i krtani). chemiterapii niestandardwej 12/41

13 Chemiterapia u chrych z rzpznaniem raków neurendkrynnych pwinna uwzględniać stpień zróżnicwania histlgiczneg. Raki mniej zróżnicwane należy leczyć według zasad bwiązujących w przypadku drbnkmórkweg raka płuca i stswać schematy CTH złżne z cisplatyny i etpzydu, które pzwalają uzyskać biektywne dpwiedzi u 50 75% chrych (w tym k % dpwiedzi całkwitych). W przypadku raków neurendkrynnych wyższym stpniu zróżnicwania należy rzważyć pdawanie analgów smatstatyny (knieczne jest ptwierdzenie ekspresji receptrów smatstatynwych). Stswanie CTH w hrmnalnie czynnych nwtwrach układu pkarmweg jest przedmitem kntrwersji i w zasadzie jest zalecane w przypadku braku mżliwści panwania bjawów nwtwru za pmcą innych metd (np. analgi smatstatyny u chrych z ekspresją receptrów). W przypadku nwtwrów hrmnzależnych najbardziej skuteczne jest stswanie dpwiednich leków hrmnalnych (wg wytycznych pstępwania w raku piersi i raku gruczłu krkweg). Nwtwry zardkwe nieznanym umiejscwieniu pierwtnym (tzw. zespół zardkweg nwtwru umiejscwieniu pzagnadalnym chrzy w młdym wieku z niezróżnicwanym nwtwrem umiejscwinym zwykle w klicy zatrzewnwej lub śródpiersiu i w części przypadków z nieprawidłwymi wartściami markerów surwiczych) cechują się wyską chemiwrażliwścią. P zastswaniu CTH z wykrzystaniem cisplatyny biektywne dpwiedzi występują u 50 60% chrych, ale dległe wyniki leczenia są grsze niż u chrych na zardkwe nwtwry jajnika lub jądra (mediana czasu przeżycia całkwiteg k. 13 miesięcy). Charakterystyczną cechą jest bardz częsty brak krelacji między bniżeniem stężeń markerów i rkwaniem. W przypadku rzpznania przerzutów nwtwrów, w których mżliwe jest stswanie leków ukierunkwanych mlekularnie, należy rzważyć również wspmniane pstępwanie Liczebnść ppulacji wniskwanej W tabeli pniżej zaprezentwan dane uzyskane z NFZ:.Tabela 3 Liczba pacjentów wg pszczególnych rzpznań (wg ICD-10). Rzpznanie główne ICD10 Rk 2012 Rk 2013 C54 - nwtwór złśliwy trznu macicy C80 - nwtwór złśliwy bez kreślenia jeg umiejscwienia Interwencje wniskwane i kmparatry Interwencje Zagadnienia rejestracyjne Pazpanib: Kd ATC: L01XE11 Grupa farmakterapeutyczna: Leki przeciwnwtwrwe, pzstałe leki przeciwnwtwrwe, inhibitry kinaz białkwych Pstać farmaceutyczna: Tabletka pwlekana. Mechanizm działania: Pazpanib jest pdawanym dustnie silnym, wielkierunkwym działaniu, inhibitrem kinazy tyrzynwej receptrów naczyniw-śródbłnkweg czynnika wzrstu (VEGFR)-1, - 2, i -3, płytkwpchdneg czynnika wzrstu (PDGFR)-αi β raz receptra czynnika kmórek macierzystych (c-kit), z wartściami IC50 wynszącymi dpwiedni 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nm. W dświadczeniach nieklinicznych pazpanib hamwałw spsób zależny d chemiterapii niestandardwej 13/41

14 Dawkwanie: dawki indukwanąprzez ligandy autfsfrylacjęreceptrów VEGFR-2, c-kit i PDGFR-βw kmórkach. W warunkach in vivpazpanib hamwałindukwanąvegf fsfrylacjęvegfr- 2 w płucach myszy, angigenezęw badaniach na różnych mdelach zwierzęcych i wzrst licznych ksenprzeszczepów nwtwrów człwieka u myszy. Leczenie prduktem Vtrient (pazpanib) mże byćrzpczynane wyłącznie przez lekarza z dświadczeniem w stswaniu leków przeciwnwtwrwych. Drśli Zalecana dawka pazpanibu w leczeniu RCC lub STS wynsi 800 mg raz na dbę. Mdyfikacja dawki W zależnści d indywidualnej tlerancji leczenia, w celu panwania działańniepżądanych, dawkę należy dstswywać, zmieniając jąstpniw, za każdym razem 200 mg. Dawka pazpanibu nie pwinna byćwiększa niż800 mg. Dzieci i młdzież Pazpanibu nie należy stswaću dzieci w wieku pniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrstem i djrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Bezpieczeństw stswania i skutecznśćpazpanibu u dzieci i młdzieży w wieku d2 d 18 lat nie zstał ustalne (patrz punkt 5.1). Brak dstępnych danych. Pacjenci w pdeszłym wieku Dane dtyczące stswania pazpanibu u sób w wieku 65 lat i starszych sągraniczne. Ogólnie w badaniach klinicznych pazpanibu w leczeniu raka nerkwkmórkweg nie stwierdzn klinicznie isttnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stswania pazpanibu u pacjentów w wieku c najmniej 65 lat w prównaniu z młdszymi pacjentami. Dświadczenie kliniczne nie wykazał różnic w zakresie dpwiedzi na leczenie u pacjentów w pdeszłym wieku w prównaniu z młdszymi pacjentami. Nie mżna jednak wykluczyćwiększej wrażliwści u niektórych sób w pdeszłym wieku. Zaburzenia czynnści nerek Z uwagi na małe wydalanie pazpanibu i jeg metablitów przez nerki, jest mał prawdpdbne, aby zaburzenia czynnści nerek miały klinicznie isttny wpływ na farmakkinetykę pazpanibu. Dlateg u pacjentów z klirensem kreatyniny pwyżej 30 ml/min nie jest wymagane dstswanie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny pniżej 30 ml/min należy zachwać strżnść, pnieważbrak dświadczenia kliniczneg dtycząceg stswania pazpanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynnści wątrby Zalecenia dtyczące dawkwania u pacjentów z zaburzeniami czynnści wątrby parte sąna badaniach farmakkinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynnści wątrby różneg stpnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazpanibem należy u wszystkich pacjentów przeprwadzićbadania czynnści wątrby aby sprawdzić, czy nie występująu nich zaburzenia czynnści wątrby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagdnymi lub umiarkwanymi zaburzeniami czynnści wątrby należy zachwaćstrżnśći knieczne jest ścisłe mnitrwanie tlerancji leczenia. U pacjentów z łagdnymi nieprawidłwściami wyników prób wątrbwych (kreślanymi alb jak prawidłwe stężenie bilirubiny raz dwlny stpieńpdwyższenia aktywnści amintransferazy alaninwej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpśredniej (> 35%) d 1,5 x górnej granicy nrmy (GGN), niezależnie d aktywnści AlAT) zalecana dawka pazpanibu t 800 mg raz na dbę. U pacjentów z umiarkwanymi zaburzeniami czynnści wątrby (kreślanymi jak zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x d 3 x GGN, niezależnie d aktywnści AlAT) zaleca sięzmniejszenie dawki d 200 mg raz na dbę. Stswanie pazpanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści wątrby (kreślanymi jak stężenie bilirubiny całkwitej > 3 x GGN, niezależnie d aktywnści AlAT). W celu uzyskania infrmacji dtyczących kntrlwania czynnści chemiterapii niestandardwej 14/41

15 wątrby raz dstswania dawki u pacjentów, u których prdukt wykazałdziałanie hepattksyczne, Spsób pdawania Pazpanib należy przyjmwaćbez jedzenia, c najmniej jednągdzinęprzed psiłkiem lub dwie gdziny p psiłku. Tabletki prduktu Vtrient należy płykaćw całści, ppijając wdą; nie należy ich łamaćani kruszyć Przeciwskazania: Nadwrażliwść na substancję czynną lub na którąklwiek substancję pmcniczą. Wpływ na wątrbę Zgłaszan przypadki niewydlnści wątrby (w tym przypadki śmiertelne) pdczas stswania pazpanibu. Pdczas stswania pazpanibu u pacjentów z łagdnymi lub umiarkwanymi zaburzeniami czynnści wątrby należy zachwaćstrżnśći knieczne jest ścisłe mnitrwanie. U pacjentów z łagdnymi nieprawidłwściami wyników prób wątrbwych (kreślanymi alb jak prawidłwe stężenie bilirubiny raz dwlny stpieńpdwyższenia aktywnści amintransferazy alaninwej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny d 1,5 x górnej granicy nrmy (GGN), niezależnie d aktywnści AlAT) zalecana dawka pazpanibu t 800 mg na dbę. U pacjentów z umiarkwanymi zaburzeniami czynnści wątrby (kreślanymi jak zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x d 3 x GGN, niezależnie d aktywnści AlAT) zalecane jest stswanie zmniejsznej dawki 200 mg pazpanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stswanie pazpanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści wątrby (stężenie bilirubiny całkwitej > 3 x GGN, niezależnie d aktywnści AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspzycja na dawkę200 mg jest wyraźnie zmniejszna, chciażwykazująca dużązmiennść, z wartściami uznawanymi za niewystarczające d uzyskania dpwiednieg efektu kliniczneg. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastswaniem pazpanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczeg, w tym p raz pierwszy rzpznane epizdy bjawweg zwiększenia ciśnienia krwi (przełmu nadciśnieniweg). Przed rzpczęciem stswania pazpanibu należy uzyskaćwłaściwąkntrlęciśnienia tętniczeg. Należy kntrlwaćstan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczeg wkrótce p rzpczęciu leczenia (nie później niżp tygdniu d rzpczęcia stswania pazpanibu), a następnie z dużączęstściąw celu zapewnienia kntrli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczeg krwi (ciśnienie skurczwe 150 lub ciśnienie rzkurczwe 100 mm Hg) wystąpił na pczątku leczenia (kł 40% przypadków wystąpił d dnia 9. a kł 90% przypadków wystąpił w trakcie pierwszych 18. tygdni). Ciśnienie tętnicze należy kntrlwaći leczyćszybk jedncześnie stsując leczenie bniżające ciśnienie krwi i mdyfikując dawki pazpanibu (przerwanie lub wznwienie leczenia z zastswaniem zmniejsznej dawki parte nacenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestaćstswania pazpanibu w razie stwierdzenia przełmu nadciśnieniweg lub ciężkieg nadciśnienia tętniczeg utrzymująceg siępmim leczenia hiptensyjneg i zmniejszenia dawki pazpanibu Wskazania zarejestrwane Pazpanib wskazany jest w: Rak nerkwkmórkwy (ang. Renal Cell Carcinma, RCC) Prdukt Vtrient jest wskazany w leczeniu pierwszeg rzutu drsłych pacjentów z zaawanswanym rakiem nerkwkmórkwym (RCC) raz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stswan cytkiny z pwdu zaawanswaneg raka nerkwkmórkweg (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. Sft tissue sarcma, STS) Prdukt Vtrient jest wskazany w leczeniu drsłych pacjentów z kreślnymi pdtypami zaawanswaneg mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej trzymali chemiterapię w leczeniu chrby rzsianej lub u których nastąpiła prgresja chrby w ciągu 12 miesięcy d chemiterapii niestandardwej 15/41

16 leczenia neadjuwantweg i (lub) adjuwantweg. Skutecznśći bezpieczeństw pazpanibu cenian w pszczególnych pdtypach histlgicznych STS Wskazania, których dtyczy wnisek Wnisek dtyczy zastswania pazpanibu w rzpznaniu któremu dpwiada kd ICD-10: C54 nwtwór złśliwy trznu macicy, niekreślne C80 - nwtwór złśliwy bez kreślenia jeg umiejscwienia Pwyższe rzpznania nie zawieraja się we wskazaniach zarejestrwanych dla pazpanibu. W związku z pwyższym stswanie pazpanibu w nwtwrach złśliwych trznu macicy a także w nwtwrach złśliwych bez kreślenia jeg umiejscwienia jest zastswaniem pza wskazaniami (fflabel) Opis świadczeń alternatywnych Ekspert Prf. dr hab. med. Maciej Krzakwski Stanwisk Nie dtyczy finanswanie pazpanibu w mawianym wskazaniu nie jest uzasadnine. Na pdstawie dstępnych źródeł mżna stwierdzić, iż pcjami alternatywnymi najczęściej aktualnie stswanymi w cenianym wskazaniu C54 są 5-FU (pięci-flururacyl), ksaliplatyna i cisplatyna, taksanypaklitaksel, a także gemcytabina, karbplatyna raz dksrubicyna. Należy jednak wziąć pd uwagę fakt, że wymienine substancje występują częst jak składnik schematu terapeutyczneg każdej z linii leczenia. Inną substancją stswaną dtychczas w prgramie chemiterapii niestandardwej jest DOTATATE (Oktretyd) znakwana Lutetem 177 we wskazaniu C80. Na pdstawie bwieszczenia Ministra Zdrwia z dnia 23 kwietnia 2014 r. we wskazaniu C54 mgą być stswane: carbplatnium, cisplatinum, cyklphsphamidum, dacarbazinum, dxrubicinum, epirubicinum, etpsidum, flururacilum, ifsfamidum, paclitaxelum, tamxifenum, vinblastinum, vincristinum, vinrelbinum. Leki stswane we wskazaniu kreslnym kdem ICD-10: C80: carbplatinum, ciclsprinum, cisplatinum, cyklphsphamidum, dacarbazinum, dxrubicinum, epirubicinum, etpsidum, flururacilum, gemcytabinum, ifsfamidum, interfern alfa, methtrexatum, ctretidum, paclitaxelum, vinblastinum, vincristinum, vinrelbinum Interwencje pdlegające wcześniej cenie w Agencji, które wiążą się merytrycznie z dknywaną ceną Tabela 4 Technlgie pdlegające cenie AOTM Uchwała/Stanwisk/Opinia RK/RP Rekmendacja/Opinia Prezesa Agencji Stanwisk Rady Knsultacyjnej nr 60/2011 z dnia 27 czerwca 2011 r. w sprawie niezasadnści zakwalifikwania świadczenia pieki zdrwtnej Leczenie raka nerki przy wykrzystaniu substancji czynnej pazpanib w ramach prgramu zdrwtneg Nardweg Funduszu Zdrwia jak świadczenia gwarantwaneg Rada Knsultacyjna uważa za niezasadne zakwalifikwanie świadczenia pieki zdrwtnej Leczenie raka nerki przy wykrzystaniu substancji czynnej pazpanib jak świadczenia gwarantwaneg w ramach terapeutyczneg prgramu zdrwtneg. Uzasadnienie W pinii Rady Knsultacyjnej nie istnieją becnie przeknujące dwdy naukwe, że leczenie pacjentów z rakiem nerkwkmórkwym pazpanibem w I linii jest c najmniej równie pazpanib Rekmendacja nr 49/2011 w sprawie zakwalifikwania świadczenia pieki zdrwtnej Leczenie raka nerki przy wykrzystaniu substancji cz ynnej pazpanib jak świadczenia gwarantwaneg realizwaneg w ramach prgramu zdrwtneg Prezes Agencji nie rekmenduje zakwalifikwania świadczenia pieki zdrwtnej Leczenie raka nerki przy wykrzystaniu substancji czynnej pazpanib jak świadczenia gwarantwaneg realizwaneg w ramach prgramu zdrwtneg zgdnie z nwym brzmieniem prje ktu prgramu zdrwtneg załączneg d pisma z dnia 23 listpada 2010r. (znak pisma: MZ PLE /GB/10). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji przychyla się d stanwiska Rady Knsultacyjnej1, iż niezasadne jest zakwalifikwanie świadczenia pieki zdrwtnej Leczenie raka nerki przy wykrzystaniu substancji czynnej pazpanib jak świadczenia gwarantwaneg w ramach terapeutyczneg prgra chemiterapii niestandardwej 16/41

17 Uchwała/Stanwisk/Opinia RK/RP Rekmendacja/Opinia Prezesa Agencji skuteczne, jak becnie finanswane ze śrdków publicznych leczenie sunitynibem. W leczeniu II linii nie wykazan dtąd, że pazpanib wydłuża przeżycie pacjentów lecznych wcześniej cytkinami, a udwdnine wydłużenie przeżycia bez prgresji nie wiązał się z pprawą jakści życia chrych. Wniski z ceny piniwanej technlgii medycznej mgą ulec zmianie w wyniku publikacji rezultatów becnie trwających bada, przede wszystkim badania umżliwiająceg bezpśrednie prównanie skutecznści pazpanibu i sunitynibu. Stanwisk RP nr 105/2012 z dn w sprawie zasadnści finanswania prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib), EAN , we wskazaniu: leczenie pierwszeg rzutu pacjentów z zaawanswanym rakiem nerkwkmórkwym; leczenie pacjentów, u których wcześniej stswan cytkiny z pwdu zaawanswaneg raka nerkwkmórkweg Rada Przejrzystści uważa za niezasadne finanswanie ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) w ramach prpnwaneg przez wniskdawcę prgramu lekweg: Leczenie raka nerki pazpanibem. Jedncześnie Rada pzytywnie piniuje finanswanie prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) w ramach rzszerzenia becnie finanswaneg prgramu Leczenie raka nerki (ICD-10 C 64) w ramach I linii leczenia raz II linii leczenia, p nieskutecznym leczeniu cytkinami, w ramach nwej grupy limitwej, wydawaneg bezpłatnie. Rada nie akceptuje przedstawineg instrumentu pdziału ryzyka. Uzasadnienie Rada stwierdza, że w I linii leczenia raka nerkw kmórkweg pazpanib ma pdbną skutecznść jak sunitynib, przy lepszej tlerancji i mniejszej liczbie pważnych działań niepżądanych niż becnie stswany w tym wskazaniu sunitynib. Pazpanib ma mniej działań niepżądanych i jest tańszy niż srafenib, więc mże być zaakceptwany także w II linii leczenia, p nieskutecznym leczeniu cytkinami. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 186/2013 z dnia 9 września 2013 r. w sprawie ceny leku Vtrient (pazpanib) (EAN ) we wskazaniu leczenie mięsaków tkanek miękkich Rada Przejrzystści uważa za zasadne bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) w ramach istniejąceg prgramu lekweg we wskazaniu leczenie mięsaków tkanek miękkich, w ramach istniejącej grupy limitwej i wydawanie g pacjentm bezpłatnie. Wniskdawca zaprpnwał akceptwalny instrument dzielenia ryzyka. Uzasadnienie Vtrient (pazpanib) jest stswany d leczenia mięsaków tkanek miękkich u drsłych pacjentów z kreślnymi jeg pdtypami, którzy wcześniej trzymali chemiterapię. Obecne brak jest standardwej pcji terapeutycznej u chrych na zaawanswane mięsaki tkanek miękkich p prgresji lecznych antracyklinami i/lub mu zdrwtneg. Nie udwdnin skutecznści leczenia pacjentów z rakiem nerkwkmórkwym pazpanibem w I linii w prównaniu d sunityni bu. Nie wykazan również, że pazpanib wpływa na wydłużenie życia pacjentów, u krótych stswan wcześniej cytkiny. Jakść życia pacj entów nie pprawiła się pmim wydłużenia przeżycia bez prgresji. Obecnie trwają badania prównujące bezpśredni sktecznść pazpa nibu raz sunitynibu, dlateg wniski z ceny przedmitweg świadcz enia mgą ulce zmianie.. Rekmendacja nr 96/2012 z dnia 30 października 2012 r. w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib), tabletki pwlekane, 200 mg, 90 tabl., kd EAN w ramach prgramu lekweg: Leczenie raka nerki pazpanibem Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści1 nie rekmenduje bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib), tabletki pwlekane, 200 mg, 90 tabl., kd EAN w ramach nweg prgramu lekweg Leczenie raka nerki pazpanibem. Jedncześnie Prezes Agencji, uważa za zasadne finanswanie ze śrdków publicznych preparatu Vtrient (pazpanib), tabletki pwlekane, 200 mg, 90 tabl., kd EAN w ramach becnie funkcjnująceg prgramu lekweg Leczenie raka nerki w I i II linii leczenia zaawanswaneg raka nerki p nieskutecznym leczeniu cytkinami. Uzasadnienie rekmendacji W cenie Prezesa Agencji, ceniana technlgia medyczna pwinna zstać bjęta refundacją w ramach istniejąceg prgramu lekweg: Leczenie raka nerki w I i II linii (p nieskutecznym leczeniu cytkinami) leczenia. Prezes Agencji przychyla się d stanwiska Rady Przejrzystści, iż w I linii leczenia raka nerkwkmórkweg pazpanib ma pdbną skutecznść (na pdstawie przeprwadzneg prównania pśrednieg nie stwierdzn znamiennych statystycznie różnic pmiędzy tymi lekami), przy lepszej tlerancji i mniejszej liczbie pważnych działań niepżądanych niż becnie stswany w tym wskazaniu sunitynib. W dniesieniu d stswania pazpanibu w II linii leczenia bserwwan mniejszą liczbę działań niepżądanych w prównaniu z terapią srafenibem. Prównanie pśrednie skutecznści klinicznej bu terapii nie wykazał znamiennych różnic w przeżyciu bez prgresji chrby, w biektywnej dpwiedzi na leczenie raz w przeżyciu całkwitym. Pnadt kszt terapii pazpanibem jest niższy niż kszt terapii srafenibem, c wskazuje na zasadnść jeg finanswania w II linii leczenia, p nieskutecznym leczeniu cytkinami. Lek pwinien być bjęty nwą grupa limitwą i wydawany bezpłatnie w ramach prgramu lekweg. Jedncześnie Prezes Agencji pdziela uwagę Rady iż zaprpnwany mechanizm pdziału ryzyka jest mał efektywny i należy sknstruwać fertę w spsób skutkujący realnym bniżeniem ksztu terapii pazpanibem dla świadczenidawcy realizująceg prgram lekwy. Rekmendacja nr 117/2013 z dnia 9 września 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) 200 mg, 30 tabl.; Vtrient (pazpanib) 200 mg, 90 tabl.; Vtrient (pazpanib) 400 mg, 30 tabl.; Vtrient (pazpanib) 400 mg, 60 tabl. we wskazaniu wynikającym ze złżnych wnisków refundacyjnych i uzgdnineg z wniskdawcą prgramu lekweg: leczenie mięsaków tkanek miękkich. Prezes Agencji rekmenduje bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) 200 mg, 30 tabl. EAN ; Vtrient (pazpanib) 200 mg, 90 tabl. EAN ; Vtrient (pazpanib) 400 mg, 30 tabl. EAN ; Vtrient (pazpanib) 400 mg, 60 tabl. EAN we wskazaniu wynikającym ze złżnych wnisków refundacyjnych i uzgdnineg z wniskdawcą prgramu lekweg: leczenie mięsaków tkanek miękkich. Uzasadnienie rekmendacji chemiterapii niestandardwej 17/41

18 Uchwała/Stanwisk/Opinia RK/RP Rekmendacja/Opinia Prezesa Agencji ifsfamidem (z wyjątkiem trabektedyny w leimysarcma). Liczba i wartść aktualnie dstępnych dwdów naukwych dtyczących pazpanibu jest graniczna, ale z uwagi na niewielką liczebnść i hetergenicznść ppulacji dcelwej, jak również zindywidualizwane pstępwanie, uzyskanie większej liczby dwdów naukwych wyskiej jakści jest utrudnine i mał prawdpdbne. Z teg pwdu cena musi pierać się na aktualnie dstępnych danych i pinii ekspertów klinicznych. Opinie ekspertów raz dstępne dwdy naukwe wskazujące na późnienie prgresji chrby, pzwalają stwierdzić, że pazpanib mże być użyteczny w leczeniu ściśle wyselekcjnwanych chrych, z wybranymi pdtypami zaawanswanych mięsaków tkanek miękkich. Pmim wyskich ksztów uzyskania efektu zdrwtneg, należy zwrócić uwagę, że dcelwa liczba chrych jest niewielka, a terapia jest efektywniejsza ksztw w prównaniu z becnie finanswaną trabektydyną, c przemawia za zasadnścią włączenia Vtrientu d istniejąceg prgramu lekweg. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 112/2014 z dnia 31 marca 2014 r. w sprawie zasadnści usunięcia świadczenia bejmująceg pdawanie: pazpanibu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54.9 Rada Przejrzystści uważa za zasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdanie pazpanibu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54.9 (nwtwór złśliwy trznu macicy, niekreślne), realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Uzasadnienie Nie dnalezin żadneg badania dtycząceg stswania pazpanibu u chrych na raka gruczłweg trznu macicy. Jedyne dnalezine badanie kliniczne dnszące się d mawianeg zagadnienia (Camps 2014) dtyczył nawrtweg lub prneg na leczenie mięsakraka trznu macicy i wykazał niezadwalającą skutecznść stswania pazpanibu w tym wskazaniu. Charakterystyka prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) nie wymienia nwtwrów trznu macicy wśród wskazań rejestracyjnych. Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści, uważa za zasadne bjęcie refundacją prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) w ramach istniejąceg prgramu lekweg we wskazaniu leczenie mięsaków tkanek miękkich, w ramach istniejącej grupy limitwej i wydawanie g pacjentm bezpłatnie. Obecnie brak jest standardwej pcji terapeutycznej dla chrych na zaawanswane mięsaki tkanek miękkich p prgresji lecznych antracyklinami i/lub ifsfamidem (z wyjątkiem trabektedyny w leimysarcma). Z uwagi na hetergenicznść ppulacji dcelwej, jak również zindywidualizwane pstępwanie, liczba dwdów naukwych wyskiej jakści jest graniczna, a wniskwanie na ich pdstawie skutecznści pazpanibu w prównaniu z kmparatrami jest utrudnine. Stąd też cena musi pierać się na aktualnie dstępnych danych i piniach ekspertów klinicznych. Wskazują ne na późnienie prgresji chrby w wyniku stswania Vtrientu. Pzwalają stwierdzić, że pazpanib mże być użyteczny w leczeniu ściśle wyselekcjnwanych chrych, z wybranymi pdtypami zaawanswanych mięsaków tkanek miękkich. Pmim wyskich ksztów uzyskania efektu zdrwtneg, należy zwrócić uwagę, że dcelwa liczba chrych jest niewielka, a wyniki analizy minimalizacji ksztów dla prównania pazpanibu z becnie finanswaną trabektydyną wykazały że pazpanib jest pcją tańszą, c przemawia za zasadnścią włączenia Vtrientu d istniejąceg prgramu lekweg. Rekmendacja nr 101/2014 z dnia 31 marca 2014 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia pieki zdrwtnej bejmująceg pdanie pazpanibu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdu ICD-10: C54.9 (nwtwry złśliwe trznu macicy, niekreślne), realizwaneg w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej. Prezes Agencji rekmenduje usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej, świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie pazpanibu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdu ICD-10: C54.9 (nwtwry złśliwe trznu macicy, niekreślne). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści, uważa za zasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdanie pazpanibu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdu ICD-10: C54.9 (nwtwry złśliwe trznu macicy, niekreślne), realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Nie dnalezin dwdów naukwych wskazujących na skutecznść działania pazpanibu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdu ICD-10: C54.9 (nwtwry złśliwe trznu macicy, niekreślne). Odnalezine badanie kliniczne dnszące się d mawianeg zagadnienia (Camps 2014) dtyczył nawrtweg lub prneg na leczenie mięsakraka trznu macicy i wykazał graniczną skutecznść stswania pazpanibu w tym wskazaniu. Charakterystyka prduktu leczniczeg Vtrient (pazpanib) nie wymienia nwtwrów trznu macicy wśród wskazań zarejestrwanych. Wskazanie C 54 Stanwisk Rady Przejrzystści nr 3/2014 z dnia 7 stycznia 2014 r. Rekmendacja nr 2/2014 z dnia 7 stycznia 2014 r. Prezesa Agencji w sprawie usunięcia świadczenia bejmująceg pdawanie Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia letrzlu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10 C54.9 pieki zdrwtnej bejmująceg pdanie letrzlu w rzpznaniu realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54.9, realizwaneg w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej prgramu chemiterapii niestandardwej Rada Przejrzystści uznaje za niezasadne usunięcie świadczenia Prezes Agencji nie rekmenduje usunięcia z wykazu świadczeń bejmująceg pdawanie letrzlu w rzpznaniu gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii zakwalifikwanym d kdu ICD-10 C54.9 (nwtwry złśliwe niestandardwej świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie trznu macicy, niekreślne) realizwaneg w ramach Prgramu letrzlu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10 C54.9. leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Uzasadnienie rekmendacji Uzasadnienie Pdawanie letrzlu w wymieninym wskazaniu dtyczył w praktyce kilku chrych w skali rku. Istnieją skutecznie działające Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści, uważa za zasadne dalsze finanswanie letrzlu w wskazaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10 C54.9 (nwtwór trznu macicy, chemiterapii niestandardwej 18/41

19 Uchwała/Stanwisk/Opinia RK/RP kmparatry dla wymieninej technlgii, ale mże być na lekiem trzecieg rzutu. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 4/2014 z dnia 7 stycznia 2014 r. w sprawie usunięcia świadczenia bejmująceg pdawanie dcetakselu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54.8, realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej Rada Przejrzystści uważa za niezasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdawanie dcetakselu w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu ICD-10: C54.8 (nwtwór złśliwy zmiana przekraczająca granice trznu macicy), realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Uzasadnienie Pdawanie dcetakselu w wymieninym wskazaniu dtyczył w praktyce kilku chrych w skali rku. Lek mże być stswany przy przeciwwskazaniach d paklitakselu (pinia NCCN). niekreślne). Rekmendacja/Opinia Prezesa Agencji Wyniki przeglądu Altman 2012 sugerują skutecznść letrzlu w leczeniu pdścieliskweg mięsaka endmetrium, przy niskiej częsttliwści występwania działań niepżądanych. Wytyczne i rekmendacje zagranicznych rganizacji klinicznych (Alberta Health Services, Eurpean Sciety fr Medical Onclgy, Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk) ptwierdzają skutecznść leku, wymieniając letrzl jak jedną z pcji w leczeniu zawężnej grupy złśliwych nwtwrów macicy. Rekmendacja nr 3/2014 z dnia 7 stycznia 2014 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie dcetakselu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdu ICD-10: C54.8, rzumianeg jak wchdząceg w skład prgramu chemiterapii niestandardwej Prezes Agencji nie rekmenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej, świadczenia pieki zdrwtnej bejmująceg pdanie dcetakselu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C54.8. Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści uważa, że finanswanie ze śrdków publicznych terapii bejmującej pdanie dcetakselu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C54.8 jest zasadne. Odnalezine dwdy wskazują na prównywalną skutecznść stswania dcetakselu w stsunku d technlgii alternatywnych. Lek mże być stswany w przypadku wystąpienia przeciwskazań d zastswania paklitakselu. Zastswanie dcetakselu we wniskwanym wskazaniu w ciągu statnich lat jedynie u kilku chrych wskazuje, że terapia jest stswana z rzwagą. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 37/2014 z dnia 28 stycznia Rekmendacja nr 31/2014 z dnia 28 stycznia 2014 r. Prezesa Agencji 2014 r. w sprawie usunięcia świadczenia bejmująceg pdawanie Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia gemcytabiny w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD- gwarantwaneg bejmująceg pdanie gemcytabiny w 10: C32.9, C64, C65, C69, C69.9, C54.8, C91.1. realizwaneg w rzpznaniach kreślnych kdami ICD-10: C32.9, C54.8, C64, C65, ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii C69.9, C69, C91.1, rzumianeg jak wchdząceg w skład prgramu niestandardwej chemiterapii niestandardwej Rady Przejrzystści uważa za zasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdawanie gemcytabiny w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu C32.9, C69, C69.9, C91.1 realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Rady Przejrzystści uważa za niezasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdawanie gemcytabiny w rzpznaniu zakwalifikwanym d kdu C64, C65, C54.8 realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej. Zasadne wydaje się, aby cena pakwania leku zawierająceg gemcytabinę, stswaneg w ramach chemiterapii niestandardwej, nie była wyższa d limitu finanswania publikwaneg w aktualnym Obwieszczeniu Ministra Zdrwia, z uwzględnieniem instrumentów pdziału ryzyka. Uzasadnienie Brak jest przeknywujących dwdów naukwych uzasadniających i ptwierdzających skutecznść gemcytabiny w następujących przypadkach: C32.9 rak krtani, C69, C69.9 nwtwór złśliwy ka raz w C91.1 przewlekła białaczka limfcytwa. Nie dnalezin becnie rekmendacji refundacyjnych w innych krajach. Odnalezin natmiast przeknywujące dwdy naukwe ptwierdzające się w praktyce klinicznej, że gemcytabina jest skuteczna w leczeniu wąskiej grupy chrych na: C64 raka nerkw-kmórkweg i raka miedniczki nerkwej z różnicwaniem mięsakwatym w stadium zaawanswanym, C65 raka nerkwkmórkweg wywdząceg się z kanalików zbirczych w stadium zaawanswanym, raz C54.8 gładkkmórkweg mięsaka trznu macicy w leczeniu Prezes Agencji rekmenduje usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie gemcytabiny w rzpznaniach kreślnych kdami ICD-10: C Krtań, nie kreślna, C Przewlekła białaczka limfcytwa raz C Ok, nie kreślne. Prezes Agencji nie rekmenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie gemcytabiny w rzpznaniach kreślnych kdami ICD-10: C Zmiana przekraczająca granice trznu macicy, C64 - Nwtwór złśliwy nerki za wyjątkiem miedniczki nerkwej, C65 - Nwtwór złśliwy miedniczki nerkwej raz we wskazaniu C69 - Nwtwór złśliwy ka, pd warunkiem graniczenia refundacji teg preparatu d stswania w skjarzeniu z tresulfanem w uzasadninych przypadkach czerniaka błny naczyniwej ka. Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści uważa, że dnalezine dwdy naukwe, znajdujące dzwierciedlenie w praktyce klinicznej, wskazują, że gemcytabina jest skuteczna w leczeniu wąskiej grupy chrych na raka nerkw-kmórkweg i raka miedniczki nerkwej z różnicwaniem mięsakwatym w stadium zaawanswanym, raka nerkwkmórkweg wywdząceg się z kanalików zbirczych w stadium zaawanswanym raz gładkkmórkweg mięsaka trznu macicy w leczeniu pperacyjnym i stadium zaawanswanym. Większść ekspertów klinicznych wypwiadała się pzytywnie na temat finanswania ze śrdków publicznych gemcytabiny we wskazaniach: C Zmiana przekraczająca granice trznu macicy, C64 - Nwtwór złśliwy nerki za wyjątkiem miedniczki nerkwej, C65 - Nwtwór złśliwy miedniczki chemiterapii niestandardwej 19/41

20 Uchwała/Stanwisk/Opinia RK/RP Rekmendacja/Opinia Prezesa Agencji pperacyjnym i stadium zaawanswanym. W tych przypadkach świadczenie pwinn być finanswane. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 271/2013 z dnia 30 grudnia 2013 r. w sprawie usunięcia świadczenia bejmująceg pdawanie bewacyzumabu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C40.0; C54; C71.6 realizwaneg w ramach Prgramu leczenia w ramach świadczenia chemiterapii niestandardwej Rada Przejrzystści uważa za zasadne usunięcie świadczenia bejmująceg pdawanie bewacyzumabu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C40.0; C54; C71.6 realizwaneg w ramach prgramu zdrwtneg chemiterapii niestandardwej. Uzasadnienie nerkwej. Ddatkw, w ślad za Rekmendacją nr 181/2013 z dnia 17 grudnia 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych uzasadnine jest pzstawienie świadczenia bejmująceg pdanie gemcytabiny w skjarzeniu z tresulfanem w uzasadninych przypadkach czerniaka błny naczyniwej ka kwalifikwanych d kdu C69 - Nwtwór złśliwy ka. Zasadnym wydaje się, aby cena pakwania leku zawierająceg substancję czynną gemcytabina, stswaneg w chemiterapii niestandardwej, nie była wyższa d limitu finanswania publikwaneg w aktualnym Obwieszczeniu Ministra Zdrwia, z uwzględnieniem instrumentów pdziału ryzyka jeśli są stswane. W dniesieniu d pzstałych rzpznań (C32.9 rak krtani, C69.9 Ok, nie kreślne raz w C91.1 przewlekła białaczka limfcytwa) brak jest dwdów naukwych uzasadniających i ptwierdzających skutecznść gemcytabiny. Nie dnalezin także rekmendacji refundacyjnych dla cenianych technlgii lekwych, a eksperci kliniczni zakwestinwali zasadnść jej finanswania w tych wskazaniach. Rekmendacja nr 189/2013 z dnia 30 grudnia 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie bewacyzumabu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C40.0, C54, C71.6, rzumianeg jak wchdząceg w skład prgramu chemiterapii niestandardwej Prezes Agencji rekmenduje usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej, świadczenia gwarantwaneg bejmująceg pdanie bewacyzumabu w rzpznaniach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C40.0, C54, C71.6. Nie dnalezin jakichklwiek dwdów ceniających skutecznść Uzasadnienie rekmendacji bewacyzumabu w leczeniu nwtwrów złśliwych kści Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści charakterze pierwtnym. Nie dnalezin również badań uważa, że finanswanie ze śrdków publicznych terapii bejmującej ceniających skutecznść bewacyzumabu w nwtwrach pdanie bewacyzumabu w rzpznaniach zakwalifikwanych d złśliwych móżdżku. W niewielkim badaniu II fazy wykazan pewną kdów ICD-10: C40.0, C54, C71.6 jest niezasadne. Nie dnalezin skutecznść bewacyzumabu u pacjentek z nawrtwym i dwdów ceniających skutecznść bewacyzumabu w leczeniu przetrwałym rakiem trznu macicy, jednak jest t badanie nwtwrów złśliwych kści charakterze pierwtnym. Nie niekmparatywne, słabej jakści. Brak jak dtychczas dnalezin również badań ceniających skutecznść bewacyzumabu randmizwanych badań III fazy z użyciem bewacyzumabu w raku w nwtwrach złśliwych móżdżku. W niewielkim badaniu II fazy trznu macicy. Wbec braku dwdów naukwych wykazan pewną skutecznść bewacyzumabu u pacjentek z ptwierdzających skutecznść terapii z zastswaniem nawrtwym i przetrwałym rakiem trznu macicy, jednak jest t bewacyzumabu w wskazanych we wnisku rzpznaniach Rada badanie niekmparatywne, słabej jakści. Brak randmizwanych nie znalazła argumentów przemawiających za utrzymaniem badań III fazy z użyciem bewacyzumabu w raku trznu macicy. Wbec finanswania tej technlgii lekwej w wymieninych wskazaniach braku dwdów naukwych ptwierdzających skutecznść terapii z z pieniędzy publicznych. zastswaniem bewacyzumabu we wniskwanych rzpznaniach nie znalezin argumentów przemawiających za kntynuacją finanswania tej technlgii ze śrdków publicznych. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 222/2013 z dnia 21 października 2013 r. w zakresie usunięcia z wykazu świadczeń gwarantwanych świadczenia bejmująceg pdanie schematu DOTATATE+90Y w rzpznaniach, dla których wydan zgdy na finanswanie w ramach chemiterapii niestandardwej w latach ; w zakresie kdów ICD-10: C17, C17.8, C17.9, C18, C20, C25, C25.4, C34.9, C74.0, C75.9, C80, C74.1, C73 Rada Przejrzystści uważa za niezasadne usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach chemiterapii niestandardwej, świadczenia bejmująceg pdanie schematu DOTATATE+90Y w rzpznaniach, dla których wydan zgdy na finanswanie w ramach chemiterapii niestandardwej w latach ; w zakresie kdów ICD-10: C17, C17.8, C17.9, C18, C20, C25, C25.4, C34.9, C74.0, C75.9, C80, C74.1, C73. Uzasadnienie Wskazanie C 80 Rekmendacja nr 146/2013 z dnia 21 października 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych w sprawie usunięcia z wykazu świadczeń gwarantwanych świadczenia bejmująceg pdanie schematu DOTA-TATE +90Y w rzpznaniach, dla których wydan zgdy na finanswanie w ramach chemiterapii niestandardwej w latach zakwalifikwanych d kdów ICD-10: C.17, C.17.8, C.17.9, C.18, C.20, C.25, C.25,4, C.34.9, C.74.0, C.75.9, C.80, C.74.1, C.73 Prezes Agencji nie rekmenduje usunięcia z wykazu świadczeń gwarantwanych, realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej świadczenia pieki zdrwtnej bejmująceg pdanie schematu DOTA-TATE+90Y w rzpznaniach kwalifikwanych d kdów ICD-10: C.17, C.17.8, C.17.9, C.18, C.20, C.25, C.25,4, C.34.9, C.74.0, C.75.9, C.80, C.74.1, C.73. Uzasadnienie rekmendacji Leczenie nwtwrów neurendkrynnych przy pmcy Prezes Agencji, przychylając się d stanwiska Rady Przejrzystści, znakwanych radiiztpem analgów smatstatyny mżna uważa za niezasadne usunięcie z wykazu świadczeń gwarantwanych, rzważać w sytuacjach nawrtu p leczeniu chirurgicznym lub realizwanych w ramach prgramu chemiterapii niestandardwej pierwtneg ugólnienia i niemżnści leczenia peracyjneg. świadczenia DOTA-TATE+90Y w rzpznaniach kwalifikwanych d chemiterapii niestandardwej 20/41