Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 1/2016 z dnia 8 stycznia 2016 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 4 ml, Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 10 ml, w ramach prgramu lekweg Leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 4 ml, Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 10 ml, w ramach prgramu lekweg Leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych. Prezes Agencji rekmenduje bjęcie refundacją prduktu leczniczeg: Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 4 ml, Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 10 ml, w ramach jedneg prgramu lekweg, który bejmwał będzie wszystkie becnie finanswane terapie zaawanswaneg czerniaka, w ramach nwej grupy limitwej dla inhibitrów PD-1 z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie. Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści uważa, że dstępne dane wskazują na skutecznść wniskwanej terapii w terapii zaawanswaneg czerniaka. Randmizwane badanie kliniczne prównujące niwlumab z dakarbazyną w I linii leczenia wykazał skutecznść dla następujących punktów kńcwych: przeżycie całkwite, przeżycie wlne d prgresji, dpwiedź całkwita, biektywna dpwiedź na leczenie. Natmiast prównanie pśrednie z dabrafenibem raz wemurafenibem w zależnści d przyjęteg źródła danych wykazuje dmienne wyniki. Wskazuje t na znaczne graniczenie wiarygdnści uzyskanych wyników. Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. Brak jest randmizwanych badań klinicznych bezpśredni (czy też nawet pzwalających na prównanie pśrednie) przedstawiających skutecznść kliniczną raz bezpieczeństw niwlumabu w prównaniu z ipilimumabem w II linii leczenia. Przedstawine prównanie ma charakter piswy, przeprwadzn je zestawiając wyniki z knkretnych ramin pjedynczych badań. Wniskwanie na pdstawie tak przeprwadznej analizy prównawczej wiąże się ze znacznym graniczeniem wiarygdnści, a uzyskane efekty mgą nie dpwiadać rzeczywistści płatnika. Analiza eknmiczna, wskazuje na ksztwą efektywnść czy też dminację wniskwanej terapii względem drższych interwencji. Jednakże analiza kliniczna, na której ją part, psiada wiele graniczeń, które przekładają się również na niepewnść szacwań w analizie eknmicznej. Wykazana efektywnść ksztwa dtyczy terapii, które były nieefektywne ksztw, natmiast względem tańszej terapii (dakarbazyny) próg płacalnści zstał przekrczny, nawet przy uwzględnieniu zaprpnwaneg instrumentu pdziału ryzyka. Analiza wpływu na budżet wskazuje na znaczne bciążenie budżetu płatnika publiczneg, a przy tym zaprpnwany instrument pdziału ryzyka, w nieznacznym stpniu wpływa na zmniejszenie wydatków p strnie płatnika publiczneg. W związku z pwyższym, mając na uwadze krzyści kliniczne jakie mgą zstać siągnięte stsując niwlumab we wniskwanym wskazaniu Prezes Agencji rekmenduje jej finanswanie. Jednakże birąc pd uwagę wyniki analizy eknmicznej, wpływu na budżet raz niepewnścią szacwań w analizie klinicznej (wynikającą m.in. z prównania pśrednieg), uważa za zasadne aby cena wniskwaneg leku zstała bniżna d pzimu zapewniająceg efektywnść ksztwą dla każdeg z prównań. Ddatkw, w związku z licznymi graniczeniami analizy klinicznej, w celu zabezpieczenia budżetu płatnika publiczneg, należałby zapewnić instrument dzielenia ryzyka party uzyskane efekty zdrwtne. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy ceny zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Opdiv dla których wniskwana cena wynsi: Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 4 ml, kd EAN: PLN Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 10 ml, kd EAN: PLN Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek stswany w ramach prgramu lekweg, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej. Pdmit dpwiedzialny przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Czerniak (kd ICD-10: C43 czerniak złśliwy skóry) t nwtwór złśliwy wywdzący się z melancytów skóry (kmórek wytwarzających melaninę i znajdujących się w warstwie pdstawnej naskórka), błn śluzwych lub błny naczyniwej gałki cznej. Czerniak skóry stanwi d 5 d 7% wszystkich nwtwrów skóry. W Plsce przypadki czerniaka dntwuje się stsunkw rzadk standaryzwany współczynnik zachrwalnści wynsi 6,6/100 tys., c dpwiada k zachrwanim rcznie ( mężczyźni, 1400 kbiety). Mediana wieku zachrwania jest pdbna dla bu płci i wynsi k. 50 lat. Współczynnik umieralnści wynsi k. 3,3/100 tys. 2

3 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. u mężczyzn i 2,9/100 tys. u kbiet, c dpwiada k. 600 i 570 zgnm rcznie. W Plsce dsetek przeżyć 5-letnich wynsi 65%, w krajach Eurpy Zachdniej - pnad 85%, natmiast w Stanach Zjedncznych pnad 90%. Odsetki te zależą d stpnia zaawanswania kliniczneg i wynszą: stpień I 97%, II 74%, III 41%, IV - <10% (dane gólne). Wniskwany prgram lekwy bejmuje pacjentów z III nieperacyjnym stpniem raz IV. Ryzyk nawrtu miejscweg czerniaka skóry wynsi d 3 d 15% i zależy d lkalizacji gniska pierwtneg, grubści nacieku i becnści wrzdzenia. Alternatywna technlgia medyczna W pierwszej linii leczenia wniskdawca przyjął jak technlgie alternatywne dakarbazynę (DTIC) w mnterapii bez względu na becnść mutacji BRAF. Jak kmparatry ddatkwe przyjęt wemurafenib (WEM) i dabrafenib (DAB) w ppulacji pacjentów z mutacją BRAF. W drugiej linii leczenia jak kmparatr wniskdawca przyjął ipilimumab (IPI), bez względu na becnść mutacji BRAF. Wybrane alternatywne technlgie lekwe stanwią aktualną praktykę w Plsce raz są jedncześnie rekmendwane przez plskie raz zagraniczne wytyczne pstępwania terapeutyczneg. Leki te są również refundwane ze śrdków publicznych. Opis wniskwaneg świadczenia Niwlumab (NIV) pprzez ddziaływanie na receptr prgramwej śmierci kmórki 1 (PD-1) wpływa na limfcyty T, które są dpwiedzielne między innymi za dpwiedź przeciwnwtwrwą. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL) Opdiv, wniskwany lek psiada następujące wskazania rejestracyjne: d stswania w leczeniu zaawanswaneg (nieperacyjneg luz z przerzutami) czerniaka u sób drsłych. w leczeniu miejscw zaawanswaneg lub z przerzutami płasknabłnkweg niedrbnkmórkweg raka płuca (NDRP) p wcześniejszej chemiterapii u drsłych. Kryteria kwalifikacji d wniskwaneg prgramu lekweg stanwią zawężenie wskazania rejestracyjneg dtycząceg terapii czerniaka. Zawężają mżliwe zastswanie niwlumabu d I lub II linii leczenia. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. W ramach analizy klinicznej wniskdawca przedstawił 5 pierwtnych badań z randmizacją, na pdstawie których przedstawił skutecznść NIV we wniskwanym wskazaniu: 1 badanie dla interwencji, prównujące NIV vs. DICT (Rbert 2014) I linia leczenia 2 badania dla kmparatrów, które psłużyły d prównania pśrednieg metdą Buchera, prównujących: WEM vs DTIC (BRIM-3); 3

4 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. DAB vs DTIC (BREAK-3); 3 badania przedstawiające skutecznść ipilimumabu we wniskwanym wskazaniu IPI+placeb (PLC) vs IPI+gp100 vs gp100 (Hdi 2010); IPI 3 mg/kg vs IPI 0,3 mg/kg vs IPI 10 mg/kg (Wlchk 2010). NIVO vs DTIC+paklitaksel (PAKL) (Weber 2015). Rbert 2014 w badaniu wzięł udział 418 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczną cenin na 5 na 5 mżliwych punktów w skali Jadad, kres bserwacji wynsił 5,2-16,7 miesiąca; BRIM-3 w badaniu wzięł udział 675 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczna zstała cenina na 3 na 5 punktów w skali Jadad (ze względu na brak zaślepienia), kres bserwacji wynsił: grupa WEM - czas d mmentu prgresji chrby + mediana kresu fllw up wynsząca 3,8 miesiąca; grupa DTIC: czas d mmentu prgresji chrby + mediana kresu fllw up wynsząca 2,3 miesiąca. BREAK-3 w badaniu wzięł udział 250 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczna zstała cenina na 3 na 5 punktów w skali Jadad (ze względu na brak zaślepienia), mediana 15,2 miesiąca dla DBF i 12,7 miesiąca dla DTIC. Weber 2015 w badaniu wzięł udział 405 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczną cenin na 3 na 5 punków w skali Jadad (ze względu na brak zaślepienia), mediana kresu bserwacji wynsiła 8,4 miesiąca. Hdi 2010 w badaniu wzięł udział 676 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczną cenin na 4 na 5 punktów w skali Jadad (ze względu na brak pisu randmizacji), maksymalny kres bserwacji wynsił 55 miesięcy (dla grupy IPI mediana wynsiła 27,8 miesiąca). Wlchk 2010 w badaniu wzięł udział 216 pacjentów, wiarygdnść metdlgiczna cenin na 5 na 5 punktów w skali Jadad, mediana kresu bserwacji dla dawki 3 mg/kg wynsiła 8,7 miesiąca. Ddatkw włączn badanie Tpalian 2012_2014 nierandmizwane twarte badanie prwadzne w schemacie khrt równległych. Maksymalny kres bserwacji wynsił 96 tygdni. Badanie miał na celu prównać dawki NIVO: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg I linia leczenia Pniżej przedstawin wyniki dnszące się d wniskwaneg wskazania. W przypadku wyników dtyczących dpwiedzi na leczenie przedstawin jedynie dane dtyczące dpwiedzi gółem raz całkwitej dpwiedzi. Zgdnie z wynikami randmizwaneg badania, NIVO wykazał isttną statystycznie pprawę względem DTIC: zmniejszając 58% ryzyk zgnu hazard względny (HR ang. hazard rati) wynsił 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59); zmniejszając 57% ryzyk prgresji chrby lub zgnu HR=0,43 (95% CI: 0,34; 0,56); zwiększając pnad 4 krtnie szansę wystąpienia biektywnej dpwiedzi na leczenie (ORR ang. bjective respnse rate) ilraz szans (OR ang. dds rati) wyniósł 4,11 (95% CI: 2,49; 6,90) zwiększając pnad 8 krtnie szansę całkwitej dpwiedzi na leczenie OR=8,49 (95% CI: 1,93; 37,43) 4

5 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. W badaniu tym nie wykazan isttneg statystycznie wpływu NIVO w prównaniu z DICT dnśnie redukcji wielkści guza 30% u pacjentów z prgresją NIVO vs WEM Dla prównania pśrednieg niwlumabu z wemurafenibem przedstawin wyniki w zależnści d źródła danych dla ramienia wemurafenibu publikacji Chapman 2011, w której przedstawin wyniki analizy przejściwej, tj. z wcześniejszą datą dcięcia danych, raz publikacji McArthur 2014, uwzględniającej dłuższy czas bserwacji w tym samym badaniu, lecz także wyniki uzyskane p zmianie prtkłu i przejściu przez część pacjentów z ramienia wemurafenibu d ramienia dakarbazyny. Pniżej przedstawine wyniki, dnśnie publikacji McArthur 2014, uwzględniają dane dtyczące przeżycia gółem i bez prgresji, w których wyniki pacjentów były cenzrwane w mmencie zmiany terapii. Zgdnie z wyknanym prównaniem pśrednim, krzystając z publikacji Chapman 2011 stswanie NIVO w prównaniu z WEM: wiązał się z isttnym statystycznie (na niekrzyść NIVO): zwiększeniem 65% ryzyka prgresji lub zgnu HR=1,65 (95% CI: 1,16; 2,36); zmniejszeniem 75% szansy na ORR OR=0,25 (95% CI: 0,13; 0,49); nie wykazan isttnych statystycznie różnic dla: przeżycia całkwiteg; całkwitej dpwiedzi na leczenie. Natmiast zgdnie z wyknanym prównaniem pśrednim, krzystając z publikacji McArthur 2014 stswanie NIVO w prównaniu z WEM: NIVO vs DAB wiązał się z isttnie statystycznie: na krzyść NIVO: zmniejszeniem 40% ryzyka zgnu HR=0,60 (95% CI: 0,40; 0,89); na niekrzyść NIVO: zmniejszeniem 71% szansy na ORR OR=0,29 (95% CI: 0,15; 0,58) nie wykazan isttnych statystycznie różnic dla: przeżycia wlneg d prgresji; całkwitej dpwiedzi na leczenie. W prównaniu pśrednim niwlumabu z debrafenibem przedstawin wyniki w zależnści d uwzględninych danych dla ramienia dabrafenibu pchdzących z analizy głównej lub z analizy wyników uzyskanych w wydłużnym kresie bserwacji. Zgdnie z wyknanym prównaniem pśrednim, uwzględniając dane z analizy głównej, stswanie NIVO w prównaniu z DAB: wiązał się z isttnym statystycznie (na niekrzyść NIVO): zmniejszeniem 72% szansy na ORR OR=0,28 (95% CI: 0,09; 0,91); nie wykazan isttnych statystycznie różnic dla: przeżycia całkwiteg; przeżycia wlneg d prgresji; całkwitej dpwiedzi na leczenie. 5

6 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. Natmiast zgdnie z wyknanym prównaniem pśrednim, uwzględniając dane z wydłużneg kresu bserwacji, stswanie NIVO w prównaniu z DAB: wiązał się z isttnie statystycznie: na krzyść NIVO: zmniejszeniem 45% ryzyka zgnu HR=0,55 (95% CI: 0,31; 0,98); nie wykazan isttnych statystycznie różnic dla: II linia leczenia czasu wlneg d prgresji; biektywnej dpwiedzi na leczenie; całkwitej dpwiedzi na leczenie. Dla wyników dtyczących skutecznści niwlumabu i ipilimumabu w II linii leczenia nie przeprwadzn prównawczej analizy statystycznej. Przedstawine pniżej wyniki stanwią agregację wyników z ramin niwlumabu lub ipilimumabu z różnych badań. Dla pszczególnych punktów kńcwych trzyman następujące wyniki: miediana przeżycia całkwiteg: NIVO: 15,64 miesiąca (95% CI: 13,83; 17,45) wynik metaanalizy; IPI: 9,52 miesiąca (95% CI: 8,23; 10,81) wynik metaanalizy; mediana przeżycia wlneg d prgresji: NIVO: 4,67 miesiąca (95% CI: 2,33; 6,51) wynik z badania Weber 2015; 9,7 miesiąca (95% CI: 1,8; 16,4) wynik z badania Tpalian 2012_2014; IPI: 2,86 miesiąca (95% CI: 2,76; 3,02) wynik z badania Hdi 2010; czas d wystąpienia ORR: NIVO: mediana wśród pacjentów, u których wystąpiła ORR wynsiła 2,1 miesiąca (95% CI: 1,6; 7,4) wynik z badania Weber 2015; IPI: średnia wynsiła 3,18 miesiąca (95% CI: 2,75; 3,60) wynik z badania Hdi 2010; mediana czasu trwania ORR: NIVO: nie siągnięt mediany wśród pacjentów, u których wystąpiła ORR, przedział ufnści (95%) wynsił d 1,4 miesiąca d 10,0 miesięcy wynik z badania Weber 2015; IPI: 75 tygdni (95% CI: 40,1; 115,4) wynik z badania Hdi 2010; prprcja ORR: NIVO: 0,41 (95% CI: 0,18; 0,67) wynik z badania Tpalian 2012_2014; IPI: 0,08 (95% CI: 0,03; 0,16) wynik z badania Wlchk Dla pzstałych punktów kńcwych agregacja wyników nie była mżliwa ze względu na brak danych. Bezpieczeństw Zgdnie z wynikami badania Rbert 2014 nie wykazan isttnych statystycznie różnic w prównaniu NIVO z DTIC nie bserwwan IS różnic między biema interwencjami w zakresie występwania zdarzeń niepżądanych, ciężkich zdarzeń niepżądanych, czy utraty pacjentów związanej ze zdarzeniami niepżądanymi. Pnadt w publikacju Rbert 2014 pdan infrmację najczęściej 6

7 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. występujących (u więcej niż 10% pacjentów) zdarzeniach niepżądanych związanych z leczeniem. W grupie NIVO były t klejn: zmęczenie, świąd, nudnści, biegunka, wysypka, bielactw, zaparcia, astenia; natmiast w grupie DTIC: nudnści, wymity, biegunka, zmęczenie, zaparcia, astenia, neutrpenia i trmbcytpenia. Prównanie pśrednie wykazał, że stswanie NIVO w prównaniu z WEM wiąże się z isttnie statystycznie: zmniejszeniem 71% szansy wystąpienia ciężkich zdarzeń niepżądanych gółem OR=0,29 (95% CI: 0,16; 0,52); zmniejszeniem 79% szansy wystąpienia zdarzeń niepżądanych gółem OR=0,21 (95% CI: 0,07; 0,63). Nie wykazan isttnych statystycznie różnic w prównaniu NIVO z WEM w dniesieniu d utraty pacjentów z pwdu działań niepżądanych. Prównanie pśrednie NIVO z DAB nie wykazał isttnych statystycznie różnic między tymi interwencjami w zakresie występwania ciężkich zdarzeń niepżądanych. Zgdnie z ChPL Opdiv d działań niepżądanych występujących bardz częst ( 1/10 przypadków) przy stswaniu teg leku należą: biegunka, nudnści, wysypka, świąd, uczucie zmęczenia, zwiększenie aktywnści AspAT i AIAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkwitej, zwiększenie aktywnści fsfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia kreatyniny, limfcytpenia, małpłytkwść, niedkrwistść. D działań występujących częst ( 1/100) należą natmiast: zakażenie górnych dróg ddechwych, reakcja związana z wlewem dżylnym, niedczynnść tarczycy, nadczynnść tarczycy, hiperglikemia, hipnatremia, zmniejszenie apetytu, neurpatia bwdwa, ból głwy, zawrty głwy, nadciśnienie, zapalenie płuc, dusznści, kaszel, zapalenie jelita grubeg, zapalenie jamy ustnej, wymity, ból brzucha, zaparcie, bielactw, sucha skóra, rumień, łysienie, bóle mięśniw-szkieletwe, bóle stawów, grączka, brzęk (w tym brzęk bwdwy), zwiększenie aktywnści lipazy, zwiększenie aktywnści amylazy we krwi, neutrpenia. Ograniczenia Na niepewnść przedstawinych wyników mają wpływ następujące czynniki: badanie randmizwane Rbert 2014, prównujące niwlumab z dakarbazyną, a także będące pdstawą prównania pśrednieg niwlumabu z wemurafenibem i dabrafenibem, zstał zakńczne przedwcześnie. Decyzję tę pdjęt p zabserwwaniu isttnej różnicy w przeżyciu całkwitym na krzyść niwlumabu w trakcie nieplanwanej analizy przejściwej (ang. interim analysis). Zdecydwan w związku z tym dślepieniu pacjentów i umżliwieniu im zmiany terapii na niwlumab, a w publikacji Rbert 2014 przedstawin wyniki uzyskane d teg mmentu. Przerwanie badania przed jeg planwanym zakńczeniem z pwdu zabserwwanych krzyści interwencji wiąże się z dużym ryzykiem przeszacwania efektu tej interwencji. Wyniki metaanalizy Bassler 2010 wskazują, że ryzyk t jest szczególnie duże w przypadku małych badań, w których liczba cenianych zdarzeń jest mniejsza niż 500 (łączna liczba zgnów w badaniu Rbert 2014 wynisła 146). Z uwagi na niewielki dstęp czasu między planwanym a faktycznym zakńczeniem badania (k. 2 miesiące), jest mał prawdpdbne, żeby stateczne wyniki mgły ulec znaczącej zmianie, jednak ich wiarygdnść należy uznać za graniczną; mediana kresu bserwacji w badaniu Rbert 2014 wynisła 8,9 miesiąca dla grupy niwlumabu i 6,8 miesiąca dla grupy dakarbazyny, zaś zakres dla całej próby wyniósł: 5,2 16,7 miesięcy. Jest kres za krótki dla przeprwadzenia wiarygdnej ceny rczneg prawdpdbieństwa przeżycia pacjentów, jak że duża część z nich jest cenzrwana (z pwdu zakńczenia badania) przed upływem teg kresu. Również mżliwść szacwania mediany przeżycia jest w tym wypadku graniczna; 7

8 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. w badaniu Tpalin 2012_2014/CA , włącznym d analizy NIVO vs IPI, uwzględnian pacjentów w stanie sprawnści wg ECOG 0 2, była t zatem ppulacja szersza niż wniskwana. Zgdnie z kmentarzem wniskdawcy, pacjenci z wynikiem ECOG = 2 stanwili jednak niewielki dsetek uczestników badania; badania wykrzystane d prównania pśrednieg nie były zaślepine; w badaniu BREAK-3 k. 25% pacjentów w bu badanych grupach był wcześniej pddawanych immunterapii. W związku z pwyższym, pacjenci przyjmujący wcześniejszą immunterapię, nie stanwią ppulacji dcelwej w I linii leczenia, a ich stsunkw wyski dsetek granicza wiarygdnść zewnętrzną badania raz bniża jakść wyknanej z wykrzystaniem teg badania metaanalizy. Prównanie NIVO vs IPI ma charakter piswy, przeprwadzn je zestawiając wyniki z knkretnych ramin pjedynczych badań. Wniskwanie na pdstawie tak przeprwadznej analizy prównawczej wiąże się ze znacznym graniczeniem wiarygdnści Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Oszacwany na 2016 rk próg płacalnści wynsi PLN (3 x PLN). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. W ramach analizy eknmicznej wniskdawca przedstawił analizę użytecznści ksztów raz efektywnści ksztów w 30 letnim hryzncie czaswym z perspektywy płatnika publiczneg (NFZ Nardwy Fundusz Zdrwia). Ze względu na brak ksztów p strnie świadczenibircy, perspektywa wspólna (NFZ+pacjent) była tżsama z perspektywą NFZ. Uwzględnin następujące kszty: kszty interwencji, kszt pdania leków, kszt mnitrwania leczenia i diagnstyki, kszt leczenia działań niepżądanych, kszt pieki paliatywnej. 8

9 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. Zgdnie z załżeniami wniskdawcy szacwany ICUR dla I linii leczenia wynsił: NIVO vs DTIC: w wariancie bez uwzględnienia RSS: PLN; w wariancie z uwzględnieniem RSS: PLN; NIVO vs WEM: NIVO vs DAB: w bu wariantach terapia wemurafenibem zstała zdminwana przez terapie nivlumabem (WEM kazał się drższy i mniej skuteczny); w bu wariantach terapia wemurafenibem zstała zdminwana przez terapie nivlumabem (była tańsza i lepsza). Zgdnie z załżeniami wniskdawcy szacwany ICUR dla II linii leczenia wynsił: NIVO vs IPI: w wariancie bez uwzględnienia RSS: PLN; w wariancie z uwzględnieniem RSS: PLN. Wykrzystując pwyższy ICUR szacwan cenę prgwą wynszącą: w wariancie z uwzględnieniem RSS: NIVO vs DTIC: Opdiv 40 mg ; Opdiv 100 mg ; w wariancie bez uwzględnienia RSS: NIVO vs DTIC: Opdiv 40 mg ; Opdiv 100 mg. Pdstawą przedłżnej analizy eknmicznej była przedstawina wyżej analiza kliniczna. W związku pwyższym, niepewnści dtyczące przedstawinych wyników skutecznści klinicznej dtyczą również niepewnści szacwań płacalnści wniskwanej technlgii. Analiza eknmiczna wniskdawcy zawiera pewne graniczenia. Np. dla prównań z DTIC/WEM/DAB w ramach klejnej linii leczenia uwzględnin kszt IPI jedynie w ramieniu kmparatra. W ramieniu interwencji teg ksztu nie uwzględnin, mim że w badaniu Rbert 2015 znaczna część pacjentów leczna w 1 linii NIVO w klejnej linii stswała IPI, c znacza, że w ramieniu NIVO uwzględnin efekt IPI bez uwzględnienia jeg ksztów. Pdejście takie zaniża relację ksztów d efektów w ramieniu NIVO. Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. 9

10 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. Wniskdawca przedstawił randmizwane badanie kliniczne dwdzące wyższści wniskwanej terapii nad dakarbazyną (która jest najtańszą technlgią we wniskwanym wskazaniu), dlateg też nie zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków. Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. W ramach analizy wpływu na budżet wniskdawca przedstawił szacwania w 5 letnim hryzncie czaswym z perspektywy płatnika publiczneg. Uwzględnin następujące kszty: kszty leków, kszty pdania leków, kszty mnitrwania leczenia, kszty leczenia działań niepżądanych. Wniskdawca w swjej analizie załżył, że liczebnść ppulacji, którzy będą stswać NIVO, w klejnych latach będzie kształtwać się następując: 697 pacjentów w 1 rku, 919 pacjentów w 2 rku, 1069 pacjentów w 3 rku, 1186 pacjentów w 4 rku, 1283 pacjentów w 5 rku. Zgdnie z przedstawinymi załżeniami, lek Opdiv, spwduje wzrst wydatków z perspektywy płatnika publiczneg : bez uwzględnienia RSS: 13,12 mln PLN w 1 rku, 71,51 mln PLN w 2 rku, 109,28 mln PLN w 3 rku, 135,89 mln PLN w 4 rku, 157,99 mln PLN w 5 rku; z uwzględnieniem RSS rku. Na niepewnść szacwań wniskdawcy wpływa fakt, że w bliczeniach użyt ksztu wemurafenibu szacwaneg na pdstawie Obwieszczenia MZ (0,70 PLN/mg) natmiast zgdnie z kmunikatem DGL kszt ten jest dmienny (0,53 PLN/mg). Obniżenie ksztu kmparatra pwduje wzrst wydatków płatnika publiczneg związanych z wniskwanym lekiem Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Ddatkw, w związku z licznymi graniczeniami analizy klinicznej, w celu zabezpieczenia budżetu płatnika publiczneg, należałby zapewnić instrument dzielenia ryzyka party uzyskane efekty zdrwtne. 10

11 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Birąc pd uwagę, iż prdukt leczniczy Opdiv mże być stswany u pacjentów bez względu na becnść mutacji BRAF Prezes Agencji nie znajduje uzasadnienia dla wyknywania ceny becnści tej mutacji w ramach badań przy kwalifikacji d prgramu. Należy również ddać, że większść badań uwzględninych w PL jak badania przy kwalifikacji mgłby zstać rzlicznych w ramach innych świadczeń szpitalnych, c skutkwałby bniżeniem ksztów mnitrwania leczenia w ramach prgramu. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W ramach analizy racjnalizacyjnej wniskdawca przedstawił rzwiązanie plegające na upwszechnieniu wśród pacjentów infrmacji dpwiednikach tańszych d pdstawy limitu raz krzyściach wynikających ze stswania prduktów tańszych niż limit. Obliczenia wniskdawcy wskazują, że uzyskane śrdki przewyższają inkrementalny wzrst wydatków płatnika przedstawiny w analizie wpływu na budżet, zarówn z uwzględnieniem, jak i bez uwzględnienia zaprpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Od dnia rejestracji niwlumabu wydan 5 rekmendacji klinicznych: Rutkwski 2015, Eurpean Sciety fr Medical Onclgy 2015, Natinal Institute fr Health and Care Excellence (NICE) 2015, Natinal Cancer Institute 2015, Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk Wszystkie wymieniały niwlumab jak jedną z pcji terapeutycznych w leczeniu czerniaka w stadium III lub IV. Odnalezin 1 rekmendację refundacyjną dtyczącą wniskwaneg wskazania: Pharmaceutical Benefits Advisry Cmmittee (PBAC) PBAC wydał pzytywną rekmendację na pdstawie analizy minimalizacji ksztów względem pembrlizumabu i p ustaleniu ceny generującej jednakwy kszt terapii niwlumabem i pembrlizumabem. Według infrmacji przedstawinych przez wniskdawcę lek Opdiv jest refundwany w 7 krajach (na 31 przedstawinych) UE i EFTA: Austria, Dania, Finlandia, Hlandia, Niemcy, Szwecja, Wielka Brytania. Żaden z wymieninych krajów nie ma zblizneg d Plski PKB per capita. We wszystkich jest refundwany w 100%. Zgdnie z danymi wniskdawcy w żadnym z krajów, w którym lek jest dstępny w brcie nie są stswane instrumenty pdziału ryzyka. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR DD), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 4 ml, kd EAN: , Opdiv (niwlumab), kncentrat d sprządzania d infuzji, 10 mg/ml, a 10 ml, kd EAN: , w ramach prgramu lekweg Leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych, na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 1/2016 z dnia 7 stycznia 2016 rku w sprawie ceny leku Opdiv (niwlumab) we wskazaniu: leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych raz Stanwiska Rady Przejrzystści 11

12 Rekmendacja nr 1/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 8 stycznia 2016 r. nr 2/2016 z dnia 7 stycznia 2016 rku w sprawie ceny leku Opdiv (niwlumab) we wskazaniu: leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych. Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 1/2016 z dnia 7 stycznia 2016 rku w sprawie ceny leku Opdiv (niwlumab) we wskazaniu: leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych. 2. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 2/2016 z dnia 7 stycznia 2016 rku w sprawie ceny leku Opdiv (niwlumab) we wskazaniu: leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych w stadium zaawanswania III (nieperacyjny) lub IV u drsłych. 3. Raprt Nr: AOTMiT-OT /2015. Wnisek bjęcie refundacją leku Opdiv (niwlumab) w ramach prgramu lekweg Leczenie czerniaka skóry lub błn śluzwych niwlumabem (ICD-10 C43).Analiza weryfikacyjna. 12