Zastrzez enie Niektóre materiały graficzne zamieszczone w tym dokumencie oraz w łączach zewnętrznych mogą być chronione prawami autorskimi i dlatego jako takie mogą być przeznaczone jedynie w celach edukacyjnych do użytku wewnętrznego studentów kierunku farmacja UMP w roku akadem. 2017/18 STAŁE POSTACI LEKU (proszki i granulaty) Janina Lulek Wykład 5, TPL2, 2017/18 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Po wykładzie student powinien Znać klasyfikację farmakopealną proszków Umieć wyjaśnić znaczenie właściwości proszków w technologii farmaceutycznej Znać metody rozdrabniania substancji farmaceutycznych Znać cele i mechanizmy zmniejszania wielkości cząstek Umieć zaproponować odpowiednie urządzenie rozdrabniające/mikronizujące substancje farmaceutyczne Posiadać podstawową wiedzę na temat metod klasyfikacji/pomiaru wielkości cząstek i umieć wskazać ich wady i zalety Wyjaśnić zasadność tworzenia granulatów Znać typy metod stosowanych w otrzymywaniu granulatów i wskazać różnice pomiędzy nimi Znać i umieć dobrać odpowiednią metodę suszenia 2 1
STAŁE POSTACI LEKÓW (podanie doustne) Proszki Granulaty (peletki) Tabletki Gumy do żucia Inne 3 STAŁE POSTACI LEKÓW PROSZKI wg FP X (Pulveres, Powders) Preparaty składające się ze stałych, sypkich, suchych cząstek o różnym stopniu rozdrobnienia. Zawierają jedną lub kilka substancji czynnych bez lub z dodatkiem substancji pomocniczych, barwniki oraz substancje poprawiające smak i zapach Najprostsza postać leku Postać do otrzymania zawiesin, roztworów, granulatów, tabletek 4 2
BIODOSTĘPNOŚĆ LEKU PODANEGO DROGĄ DOUSTNĄ Dostarczenie API do miejsca absorpcji Przeprowadzenie API do roztworu Transport API przez błony Jama ustna Żołądek Jelito cienkie (dwunastnica) Jelito grube (okrężnica) Wielkość cząstek Skład formy leku Obecność składników pokarmu ph środowiska Obecność pokarmu Temperatura Warunki spożycia leku Ilość płynu przyjętego po połknięciu leku Dyfuzja bierna (jama ustna, żołądek, jelito cienkie, jelito grube) Transport konwekcyjny (żołądek, jelito cienkie, jelito grube) Transport aktywny (jelito cienkie) Endocytoza (jelito cienkie, jelito grube) Transport API z miejsca absorpcji do krążenia ogólnego Łączenie się z białkami osocza Efekt I przejścia 5 PROSZKI Wielkość cząstek wywiera wpływ na: Szybkość rozpuszczania/uwalniania Zdolność do zawieszania cząstek nierozpuszczonych lecz równomiernie rozproszonych w płynnym medium (0.5 10 µm) Jednolitą dystrybucję substancji leczniczej w mieszaninie proszków lub w stałej postaci leku - zapewnienie jednolitości dawki Penetrację cząstek przewidzianych do inhalacji celem ich depozycji w układzie oddechowym (2 5 µm) Brak drobin stałych cząstek w preparatach dermalnych (maści, kremy) i preparatach do oczu (50 100 µm) 6 3
PROSZKI ROZDRABNIANIE W proszku wielkość cząstek w kształcie sześcianów o krawędzi 1mm została zredukowana do cząstek o krawędzi 10 μm. Jaka będzie liczba otrzymanych cząstek i w jaki sposób redukcja wielkości cząstek wpłynie na powierzchnię proszku? WZROST LICZBY CZĄSTEK Początkowa objętość 1 cząstki proszku 1mm x 1mm x 1mm = 1mm 3 = 1000 000 000 μm 3 Objętość każdej z cząstek otrzymanych po redukcji 10 μm x 10 μm x 10 μm = 1000 μm 3 LICZBA CZĄSTEK PO ROZDROBNIENIU PROSZKU 1000 000 000 μm 3 1000 μm 3 = 1000 000 = 1 mln 10 μm 1 mm 7 PROSZKI ROZDRABNIANIE WZROST POWIERZCHNI PROSZKU Początkowa powierzchnia 1 cząstki proszku 6 x 1mm x 1mm = 6 mm 2 = 6 x 10 6 μm 2 Powierzchnia każdej z cząstek otrzymanych po redukcji 6x 10 μm x 10 μm = 600 μm 2 Powierzchnia całkowita cząstek otrzymanych po redukcji rozmiaru 1000 000 x 600 μm 2 = 600 x 10 6 μm 2 WZROST POWIERZCHNI PROSZKU PO ROZDROBNIENIU 600 x 10 6 μm 2 6 x 10 6 μm 2 = 100 x 10 μm 1 mm 8 4
ROZDRABNIANIE PROSZKI Proces jednostkowy, prowadzący do uzyskania odpowiedniego rozdrobnienia substancji stałych, celem m. in: poprawy właściwości fizycznych substancji zmiana morfologii zmiana sypkości (zdolności do płynięcia) zwiększenie homogenności zwiększenia stosunku powierzchni do masy 9 ROZDRABNIANIE PROCESY JEDNOSTKOWE Mechanizmy zmniejszające wielkości cząstek Uderzenie (impact) - zastosowanie chwilowej siły prostopadłej do powierzchni cząstek/aglomeratów. Ścieranie, tarcie (attrition) - zastosowanie siły w kierunku równoległym do powierzchni cząstek. Zgniatanie (compression)- wolne działanie (w porównaniu z uderzeniem) siły na powierzchni cząstki w kierunku do środka cząstki. Cięcie (cutting) zastosowanie siły ścinającej na dany materiał. 10 5
ROZDRABNIANIE PROCESY JEDNOSTKOWE UKŁAD DYSPERSYJNY CIAŁO STAŁE- GAZ Zjawiska fizyczne Agregacja cząstek Adsorpcja powierzchniowa (wilgoć) Ładunek elektryczny (energia styku) Sypkość (wielkość i kształt cząstek, tarcie między cząstkami, siły kohezji i elektrostatyczne, adsorpcja wilgoci) 11 ROZDRABNIANIE PROSZKI Proces jednostkowy, prowadzący do uzyskania odpowiedniego rozdrobnienia substancji stałych, celem m. in: poprawy właściwości fizycznych substancji zmiana morfologii zmiana sypkości (zdolności do płynięcia) zwiększenie homogenności zwiększenia stosunku powierzchni do masy 12 6
Urządzenie ROZDRABNIANIE Młyn uderzeniowy Młyn walcowy Młyn tarczowy Młyn strumieniowy Młyn koloidalny Młyn kulowy Młyn kulowy planetarny Młyn strumieniowo- fluidalny Homogenizator wysokoobrotowy Moździerz 13 Urządzenie Materiały rozdrabniane Mechanizm rozdrabniania Wymiar cząstek po rozdrobnieniu Młyn uderzeniowy Twardsze i grubsze (suche) Uderzenie zazwyczaj < 50μm Młyn walcowy Młyn tarczowy Młyn strumieniowy Młyn koloidalny Młyn kulowy Młyn kulowy planetarny Młyn strumieniowo- fluidalny Moździerz Rozdrabnianie i rozproszenie cząstek homogenizacja (suche i mokre) Niezbyt twarde, elastyczne (suche i mokre), homogenizacja zawiesin i emulsji Miałko sproszkowane (suche) Miałko sproszkowane (zawiesiny, materiały miękkie) Twarde i półtwarde (suche i mokre) Miękkie, twarde, kruche, włókniste, zawiesiny Miękkie i twarde produkty. Średnio twarde do miękkich (suche i mokre) ROZDRABNIANIE Zgniatanie i ścieranie Ścieranie Ścieranie i zderzenia cząstek Zgniatanie i ścieranie Zgniatanie, uderzenie, ścieranie Zgniatanie, ścieranie Ścieranie w złożu fluidalnym Ścieranie, zgniatanie 0.1-5.0 mm ok. 0.75 mm 2 20 µm < 5 µm 20-100 µm nawet 1-5 µm < 1 µm, mielenie koloidalne < 0. 1 µm < 1 µm do 70 µm 10 20 µm http://www.netzsch- grinding.com/pl/produkty- rozwiazania/ VIDEO 14 7
ROZDRABNIANIE Przed mieleniem, krystaliczny Po mieleniu, amorficzny Wpływ mielenia w młynie kulowym na właściwości produktu farmaceutycznego 15 Pharmaceutical preformulation and formulation, 2009 PRZESIEWANIE 16 8
ROZDRABNIANIE PROSZKI FP X/XI Stosowane metody pomiarowe - analiza sitowa (80% cząstki > 75 µm) - dyfrakcja światła Klasyfikacja proszków na podstawie stopnia rozdrobnienia Termin opisowy x 50 (µm) Grubo rozdrobniony > 355 Średnio rozdrobniony 180-355 Miałko rozdrobniony 125-180 Bardzo miałko rozdrobniony 125 Zmikronizowany (wg BP) Super fine powder X 50 - mediana wielkości cząstek < 10µm (90% cząstek) 17 ANALIZA SITOWA Przesiewanie Mechaniczna metoda klasyfikacji proszków i granulatów w zależności od rozkładu wielkości cząstek Metoda z wyboru do klasyfikacji gruboziarnistych frakcji pojedynczych proszków i granulatów (terminologia farmaceutyczna) Metody przesiewania Wstrząsanie mechaniczne (na sucho) Przesiewanie strumieniem powietrza (air- jet seiving) Przesiewanie z udziałem fal ultradźwiękowych Analiza sitowa Prowadzenie w warunkach kontrolowanej wilgotności Ocena całkowitego rozkładu wielkości cząstek POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK Materiał proszki, w których >80% stanowią cząstki o wielkości > 0.75 μm FP X 18 9
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK ANALIZA SITOWA Czynniki wpływające na wynik analizy kształt oczek sit załadowanie sita sposób wytrząsania czas przesiewania kształt cząstek kohezja proszków kruchość cząstek Zalety: łatwość wykonania, szeroki zakres pomiaru, niskie koszty Ograniczenia konieczność odpowiednio dużej próbki (zwykle >25g) trudność przy przesiewaniu proszków oleistych i wykazujących skłonność do agregacji dwuwymiarowa ocena wielkości cząstek FP X 19 ANALIZA SITOWA POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK Wymiar oczek [mm] 5.6 3.15 1.6 1.0 0.5 0.315 0.16 0.08 20 10
ANALIZA SITOWA POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK Krzywa skumulowana 21 POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK Dyfrakcja światła laserowego Staticlaser light scaterring laser diffraction, laser diffractometry, Fraunhofer diffraction or Mie scattering angles (<35 ) METODA oparta na matematycznej interpretacji obrazu interferencyjnego, powstałego w wyniku rozproszenia światła laserowego na badanych cząstkach informacja o liczbie cząstek o danym rozmiarze oraz o sumie cząstek, których wielkość nie przekracza granicznej wartości OPIS TECHNIKI FPX WYKORZYSTANIE aerozole, proszki, emulsje, zawiesiny, granulaty, dyspersje na mokro i na sucho zakres wielkości cząstek - 0,01 µm 3000 µm (zazwyczaj do 2000 µm) www.retsch- technology.com/rt/applications/technical- basics/static- laser- light- scattering/ 22 11
Dyfrakcja światła laserowego (Dynamic Laser Light Scaterring = Photon Correlation Spectroscopy (PCS) POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK pomiar wielkości cząstek opiera się na zjawisku ruchów Browna i dynamicznym rozpraszaniu światła zakres pomiaru 1nm 6 µm wykorzystanie: zawiesiny, emulsje T - temperatura η - lepkość ośrodka D - szybkość dyfuzji Dp - średnica dynamiczna k - stała Boltzmanna www.retsch- technology.com/rt/applications/technical- basics/static- laser- light- scattering/ 23 Inne metody pomiaru wielkości cząstek Metoda z elektrodetekcją licznik Coultera Analiza sedymentacyjna Pipeta Andreasena (0,05 60 μm) Waga sedymentacyjna (1 150 mm) Metody mikroskopowe Mikroskopia optyczna (>1μm) Skaningowa mikroskopia elektronowa (1nm 5μm) Transmisyjna mikroskopia elektronowa (1 nm do 250 nm) 24 12
Analiza mikroskopowa Charakterystyka wielkości cząstek kształtu cząstek iglasty, kolumnowy, płatkowy, płytkowy, listwowy izometryczny ogólne informacje o stanie skupienia płytkowy (lamellar) agregat (aggregate) aglomerat konglomerat krystalit kulisty o kształcie druzy (szczotki kryształów) charakterystyka powierzchni FP X popękana, częściowo popękana, bruzda lub szczelina 25 PROSZKI Wysokoczuły analizator wielkości i kształtu cząstek kształt, wielkość i liczba cząstek w próbce możliwość analizy: proszki w stanie suchym, emulsje i zawiesiny, zakres wielkości cząstek 0,5-1000 µm (do 3000 µm). 26 13
PROSZKI Badania farmakopealne Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych Jednolitość zawartości Jednolitość masy Jednolitość masy pobieranych dawek z pojemników wielodawkowych POWIERZCHNIA WŁAŚCIWA POROWATOŚĆ 27 PROSZKI SPECYFIKACJA Wygląd Zawartość substancji czynnej i pokrewnych Jednolitość zawartości lub masy w proszkach jednodawkowych Masa proszku w opakowaniu Czystość mikrobiologiczna 28 14
GRANULATY (Granulata, Granules) FP X Preparaty złożone ze stałych, suchych agregatów cząstek proszków wystarczająco odporne (pakowanie i transport). Zawierają jedną lub kilka substancji czynnych bez lub z dodatkiem substancji pomocniczych Jedno lub wielodawkowe Postać leku Postać do otrzymania zawiesin, roztworów, tabletek 29 DLACZEGO GRANULACJA? Eliminacja niedogodności przy przyjmowaniu proszków, Polepszenie zdolności płynięcia mieszanin substancji sproszkowanych Polepszenie zdolności do kompaktowania Uzyskanie lepszej odporności na wilgoć Łatwiejsze zwilżanie Zmniejszenie narażenia na drażniące i toksyczne działanie pyłów 30 15
GRANULATY FP X n n n n Musujące Powlekane Dojelitowe O zmodyfikowanym uwalnianiu O niemodyfikowanym uwalnianiu, niepowlekane O niemodyfikowanym uwalnianiu powlekane 31 GRANULATY Powlekane Zwykle wielodawkowe, powlekane jedną lub większą liczbą warstw mieszaniny substancji pomocniczych Badania uwalniania 32 16
GRANULATY Musujące Niepowlekane granulaty zawierające zazwyczaj substancje o charakterze kwasów i wodorowęglany, które w obecności wody szybko reagują uwalniając dwutlenek węgla. Czas rozpadu 33 Granulaty musujące 34 17
GRANULACJA Przeprowadzenie sproszkowanej lub płynnej substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych ziaren- agregatów 35 GRANULATY Różna wielkość ziaren i skład substancji pomocniczych w zależności od przeznaczenia Postać leku 1.6 3.2 mm Do tabletkowania 0.5 1.6 mm Peletki - 0.2-2.8 mm (najczęściej 0,5-1,0 mm) 36 18
GRANULATY 37 GRANULATY Idealny granulat Zawiera wszystkie składniki mieszaniny w odpowiednich proporcjach w każdym z ziaren Brak rozdzielania się składników Homogenny i jednorodny 38 19
METODY GRANULACJI GRANULACJA NA MOKRO GRANULACJA NA SUCHO ZESTALANIE ROZPYŁOWE WYTŁACZANIE NA GORĄCO 39 GRANULACJA NA MOKRO GRANULATORY oscylacyjne wolnoobrotowe planetarne szybkoobrotowe GRANULACJA FLUIDALNA SUSZENIE ROZPYŁOWE EKSTRUZJA NA MOKRO 40 20
GRANULACJA NA MOKRO Odważanie surowców wejściowych Mieszanie proszków Formowanie granulek Suszenie granulatu Ujednolicenie ziaren granulatu (kalibracja) Substancje pomocnicze zwilżające i roztwory lepiszcza 41 Kryteria doboru lepiszcza i metody granulacji zgodność z API i substancjami pomocniczymi odporność mechaniczna uzyskanego granulatu odporność API na hydrolizę możliwość jak najszybszego wysuszenia granulatu względy bezpieczeństwa 42 21
GRANULACJA NA MOKRO Granulator wysokoobrotowy (szybkoobrotowy) High- shear http://www.freund- vector.com/technology/granmeth.asp Czynniki operacyjne decydujące o jakości granulatu Prędkość obrotowa Temperatura złoża Sposób i szybkość dozowania roztworu Czas granulowania 43 GRANULATOR SZYBKOOBROTOWY 10-50 kg 1-9 kg 50-550 kg High Shear Mixer and Granulator Szybkoobrotowy mieszalnik i granulator 44 22
GRANULACJA NA MOKRO Mieszanie Aglomeracja Suszenie sproszkowana substancja lecznicza z ewentualnym dodatkiem substancji pomocniczych zwilżona roztworem lepiszcza rozpylanie roztworu za pomocą dyszy ciśnieniowej lub powietrznej temperatura strumienia powietrza kontrolowana unoszone i zwilżane cząstki proszku zlepiane podczas zderzeń w aglomeraty i suszone http://www.glatt.com/ Złoże fluidalne Fluid- bed 45 GRANULACJA NA MOKRO Złoże fluidalne Fluid- bed 50-750 ml 500-2300 ml 5-1500 kg http://www.glatt.com/ 46 23
EKSTRUZJA NA GORĄCO Mieszanie i topienie API i substancji pomocniczych Mieszanie i homogenizacja Wtłaczanie do matrycy Chłodzenie Ewentualne rozdrobnienie Substancje pomocnicze Brak rozpuszczalników Farmacja stosowana 2017 47 GRANULACJA NA MOKRO EKSTRUZJA NA GORĄCO 48 24
GRANULACJA NA SUCHO Odważanie surowców wejściowych Mieszanie i przesiewanie proszków Formowanie brykietów (tabletkarka lub kompaktor) Mielenie Ujednolicenie ziaren granulatu (kalibracja) zwiększa ciężar nasypowy, ulepsza przepływ produktu, ułatwia dozowanie produktu do dalszych procesów likwiduje pylenie przy produktach sypkich. Substancje pomocnicze wiążące i antyadhezyjne 49 GRANULACJA NA SUCHO 5 kg to 500 kg. Kompakcja walcowa materiały czułe na wilgość materiały czułe na temperaturę http://www.welchdry.com/smallscale.html 50 25
GRANULACJA NA SUCHO Kompakcja walcowa Roller compaction http://www.freund- vector.com/technology/granmeth.asp 51 SUBSTANCJE POMOCNICZE Substancje wiążące (lepiszcza i zwilżające). roztwory cukrów: sacharozy, laktozy pochodne celulozy: metyloceluloza, hydroksyeltyloceluloza i inne lipidy i woski lepiszcza hydrofilowe (1-10% roztwory wodne, etanolowe, wodno- etanolowe polimerów rozpuszczalnych lub pęczniejących w wodzie_ lepiszcza hydrofobowe (wodne dyspersje, roztwory etanolowe lub wodno- etanolowe) skrobia i jej pochodne (sodu glikolan skrobi) pochodne celulozy: celuloza mikrokrystaliczna, CMC, MC pektyny i alginian sodu łączenie proszków w większe agregaty trwałe wiązanie proszków podczas ich prasowania 52 26
SUBSTANCJE POMOCNICZE Substancje rozsadzające (do ok. 10%) skrobia i jej pochodne (sodu glikolan skrobi) pochodne celulozy: celuloza mikrokrystaliczna, CMC, MC pektyny i alginian sodu przyspieszenie procesu rozpadu granulatów i tabletek zwiększenie objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym Substancje zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi sacharoza polimery (karmeloza sodu, karboksymetylodekstran) spowolnienie rozpadu poprzez utrudnienie dyfuzji wody 53 SUBSTANCJE POMOCNICZE Substancje hydrofilizujące : alkohol cetylowy monostearynian glicerylu polisorbaty 20 i 80 laurylosiarczan sodu zabezpieczenie granulatu przed wysychaniem ( granulaty o charakterze hydrofobowym) zwiększenie zwilżalności hydrofobowych substancji leczniczych, które mogą zmniejszać działanie lepiszczy Substancje utrzymujące wilgoć (2-8%) glicerol glikol propylenowy sorbitol skrobia mleczan sodu Substancje wypełniające, adsorbenty cukry proste: sacharoza, glukoza, laktoza celuloza mikrokrystaliczna skrobia alkohole cukrowe uzupełnienie masy granulatu bentonit zapobieganie zawilgoceniu substancji higroskopijnych krzemionka koloidalna 54 27
Proces Szybko obrotowa Granulacja na mokro Złoże fluidalne Mokra ekstruzja Granulacja na sucho Brykietowanie Kompaktor walcowy Ekstruzja topliwa Przesiewanie /mielenie x x x x x x Mieszanie x x x x x x Zestalanie x x Zwilżanie x x x Topienie Ekstruzja x x Sferonizacja x x Mielenie/kalibracja x x x x x Suszenie x x x Mielenie/ kalibracja x x x Mieszanie końcowe x x x x x x x 7 6 9 5 5 7 Integrated Pharmaceutics, 2013 SEM of tableting mixtures: (A) FBG - granulacja fluidalna, (B) HSG - granulator wysokobrotowy, (C) DGS - brykietowanie, (D) DGRC - młyn walcowy, and (E) DC = kompresja bezpośrednia (powiększenie 200 ). International Journal of Pharmaceutics 414 (2011) 131 139 56 28
PELETYZACJA powlekanie obojętnych rdzeni (placebo) granulacja szybkoobrotowa ekstruzja i sferonizacja Peletki - 0.2-2.8 mm (0,5-1,0 mm) 57 PELETYZACJA powlekanie obojętnych rdzeni rdzenie celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, sacharoza, skrobia, powlekanie rdzeni powlekania proszkami powlekanie cieczami - roztwór lub zawiesina API nanoszenie kolejnych warstw API i s. pomocniczych w formie proszku z dodatkiem wodnego roztworu lepiszcza (PVP, HPC) 58 29
PELETYZACJA granulacja szybkoobrotowa stapianie granulator szybkoobrotowy zmieszanie substancji leczniczej z pomocniczą - np. z fosforanem wapnia dodatek substancji lipidowych np. monostearynian glicerolu i wosk uformowanie granulatu zawartość s. leczniczej 10 80% granulatu 59 Odważanie surowców wejściowych Ekstruzja i sferonizacja Mieszanie i zwilżanie proszków Ekstruzja Sferonizacja Suszenie Ujednolicenie wielkości peletek (kalibracja) Substancje pomocnicze Wypełniające (celuloza mikrokrystaliczna, laktoza) Lepiszcze (roztwory wodne powidonu lub hypromelozy) 60 30
PELETYZACJA - ekstruzja i sferonizacja 61 PELETYZACJA ekstruzja i sferonizacja 62 31
PELETYZACJA ekstruzja i sferonizacja 63 64 32
SUSZENIE GRANULATÓW suszarki komorowe suszarki obrotowe suszarki tunelowe suszarki mikrofalowe suszarki fluidyzacyjne 65 SUSZENIE suszarki z wymuszonym obiegiem powietrza suszenie fluidyzacyjne 66 33
SUSZENIE FLUIDYZACYJNE GRANULATY Proces polegający na zawieszeniu cząstek ciała stałego w płynącym do góry strumieniu gazu Parametr krytyczny: prędkość przepływu gazu http://kmb- steelproduct.eu/suszarki_fluidyzacyjne.html 67 Specyfikacja granulatu ocena organoleptyczna wielkość cząstek ocena tożsamości i zawartości API oraz zanieczyszczeń chemicznych ocena jednolitości dawek i badanie jednolitości ocena czasu rozpadu (granulaty musujące) ocena uwalniania ocena pozostałości rozpuszczalników ocena czystości mikrobiologicznej 68 34
Krytyczne parametry granulatów stopień ziarnistości zsypywalność wytrzymałość mechaniczna na ścieranie zawartość wilgoci gęstość nasypowa porowatość zwilżalność temperatura topnienia 69 35