STŁUSZCZENIE WĄTROBY PUŁAPKĄ SPOKOJU Dr hab.n.med. Jarosław Drobnik Prof. PMWSZ
Choroby wątroby - podstawowa diagnostyka laboratoryjna Wskaźniki uszkodzenia miąższu: AspAT (GOT) Aminotransferaza asparaginianowa AlAT (GPT) Aminotransferaza alaniniowa AspAT/AlAT (zmiany zapalne vs martwica hepatocytów) Wskaźniki cholestazy: GGTP ALP (fosfataza alkaliczna) Wskaźniki zaburzeń zdolności hepatocytów do syntezy INR Albumina
Choroby wątroby - podstawowa diagnostyka laboratoryjna Pozostałe parametry Bilirubina Markery wirusowe (antygeny HBsAg, HBeAg, przeciwciała Anty- HBe, Anty-HBs, Anty-HBc, Anty-HCV, DNA-HBV, RNA-HCV) Ferrytyna ANA (przeciwciała przeciwjądrowe) AMA (przeciwciała przeciwmitochondrialne)
Interpretacja badań diagnostycznych: ALT jest enzymem bardziej swoistym dla wątroby niż AST ALT : niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (nonalcoholic fatty liver disease NAFLD), przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby typu B i C oraz alkoholowa choroba wątroby. ALT większa niż AST - przewlekłe choroby wątroby AST większa niż ALT - alkoholowa choroba wątroby i w chorobach wieloukładowych obejmujących poza wątrobą także inne narządy zawierające AST.
Interpretacja badań diagnostycznych: Wskaźniki zaburzeń zdolności hepatocytów do syntezy INR uniwersalnym wskaźnikiem wydolności wątroby. INR wykazuje wartości nieprawidłowe dopiero po utracie ok. 80% miąższu wątrobowego. Albumina- hipoalbuminemia jest(może być) cechą zaawansowanej marskości wątroby,
Interpretacja badań diagnostycznych: Wskaźniki cholestazy: GGTP - do upośledzonego transportu żółci, wątrobowego stresu oksydacyjnego oraz bezpośredniej stymulacji przez czynniki egzogenne (alkohol i braku abstynencji., leki, toksyny) lub endogenne (kwasy tłuszczowe, związki ketonowe), ALP (fosfataza alkaliczna) do rozpoznawania cholestazy, czyli stanu wynikającego z upośledzenia transportu lub wytwarzania żółci Bilirubina - w marskości wątroby rosnące stężenie bilirubiny ma niekorzystne znaczenie prognostyczne i najczęściej oznacza współistnienie ostrego uszkodzenia wątroby (acute-on-chronic liver failure).
Choroby wątroby - podstawowa diagnostyka laboratoryjna AST/ALT <= 1 uszkodzenia typu zapalnego AST/ALT =>1 martwica hepatocytów AST,ALT >300/400 j. ostre uszkodzenie hepatocytów AST,ALT >500 j. ostre wirusowe zapalenie wątroby ALP+GGTP to cholestaza
Hipertransaminazemia uwagi ogólne Zasada ustalania wartości referencyjnych Średnia + 2xSD ALT i AST wartości prawidłowe < 45 IU/l Górna granica wartości referencyjnych kwestionowana Mężczyźni < 30 IU/l Kobiety < 20 IU/l ALT jest częstym zjawiskiem: u 8,9% populacji USA Navarro iw s. NJM 2006, 254, 731-9.
Czy diabeł jest tak straszny jak go malują- czyli czego się bać bardziej 1. AST,ALT >300/400 UI 2. ALT, AST na poziomie ok 54-60 Ul W USG stwierdzone stłuszczenie wątroby
NAFLD najczęstszy obraz W USG stwierdzone stłuszczenie wątroby W badaniach laboratoryjnych ALT, AST na poziomie ok 54-60 Ul Nadwaga lub otyłość Obecność zespołu metabolicznego Cukrzyca Bać się albo nie bać się oto jest pytanie?
Postać pierwotna stłuszczeniowej choroby wątroby - epidemiologia OGÓLNA POPULACJA NAFLD 20-30% NASH 2-3% W NAFLD rozwój włóknienia 40%, a marskości 3,4%. W NASH odpowiednio 50% i 25%. OSOBY OTYŁE NAFLD 90% NASH 37% włóknienie postępuje o 1 o co: 14 lat w NAFL, 7 lat w NASH
Zespół metaboliczny odpowiada za rozwój pierwotnej postaci stłuszczeniowej choroby wątroby OTYŁOŚĆ DOTYCZY: 22-27% Europejczyków 34% Amerykanów 5 500 000 Polaków Wzrost masy tłuszczu trzewnego o 1% >>>> wzrost gromadzenia lipidów w hepatocytach o 100-150% Wzrost całkowitej masy tłuszczu lub tłuszczu podskórnego o 1% >>>> wzrost gromadzenia lipidów w hepatocytach o 20%
Czy tylko stłuszczenie? Włóknienie Stłuszczenie Hepatocyty baloniaste Angiogeneza Zapalenie Bilirubiostaza/cholestaza Stan zapalny w wątrobie może toczyć się nawet przy aktywności parametrów wątrobowych w normie lub nieznacznie podwyższonych. USG może wykazać obecność stłuszczenia, jednak nie pokaże toczącego się procesu zapalnego lub zwłóknienia wątroby. Do tego służy biopsja lub elastrografia dynamiczna (fibroscan).
Stłuszczenie wątroby w badaniu USG 1 hiperechogeniczność miąższu 2 wzmożona atenuacja 3 gorzej widoczne naczynia 4 ogniskowa hiposteatoza Wykrywa stłuszczenie jeśli procesem jest objętych 20-30% hepatocytów Habior A. Post Nauk Med., 2013/5b: 31-37.
FIBROSCAN FibroScan opiera się technologii: Vibration Controlled Transient Elastography (VCTE ) (e. dynamiczna impulsowa jednowymiarowa) Pozwala na bezbolesny i równoległy pomiar dwóch parametrów: Sztywność wątroby (Stiffness) wyrażoną w kpa Ściśle koreluje z zasięgiem włóknienia [1] Ocena kontrolowanego wskaźnika tłumienia fali (Controlled Attenuation Parameter (CAP )) db/m Ściśle koreluje ze stłuszczeniem [2] Oba ilościowe parametry oceniane są we fragmencie wątroby objętości 3cm 3 ok. 100x większym niż bioptat [1] :Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008 [2] Sasso et al. Journal of Viral Hepatitis 2011 FibroScan 502 TOUCH
Patogeneza stłuszczenia wątroby Insulinooporność zmienia metabolizm lipidów przez wzrost: lipolizy w tkankach obwodowych chorego, Gromadzenie tłuszczu w hepatocytach syntezy trójglicerydów wychwytu wątrobowego wolnych kwasów tłuszczowych. I ETAP- STŁUSZCZENIE WĄTROBY NAFLD
Patogeneza stłuszczenia wątroby Stres oksydacyjny powoduje: peroksydację lipidów i aktywację cytokin zapalnych (m.in. TNF-α i interleukin (IL-6 i IL-8), które aktywują odpowiedź zapalną wywołujących stan zapalny (NASH) Stan zapalny wątroby II ETAP- STAN ZAPALNY NASH
PRZEBIEG NAFLD włóknienie wątroby postępuje o 1 o co 14 lat w NAFL, co 7 lat w NASH
Czynniki ryzyka progresji NAFLD w marskość wątroby wiek >50 lat zespół metaboliczny, cukrzyca t.2, nadciśnienie, ALT> 2x GGN zmiany martwiczo-zapalne w histologii wątroby
HCC u pacjentów z NAFLD bez marskości HCC z NAFLD (n=145) HCC z HCV (n=611) Marskość 53.8% 97.2% Włókninie F0 F1-F2 F3 HCC w NAFLD bez marskości 7.5% 5.0% 27.5%
Kompleksowa ocena pacjenta z podejrzeniem NAFLD USG, Fibroscan ALT, AST, GGTP, morfologia krwi ocena spożywania alkoholu, leki: np. estrogeny, metotrexat, GKS markery serolog. HBV (HBsAg, a-hbc IgM), HCV (a-hcv) obecność zespołu metabolicznego, RR, CHNS lipidogram BMI, obwód talii, zmiana masy ciała ocena glikemii na czczo, HbA1c, OGTT, insulina na czczo i HOMA-IR (u chorych bez cukrzycy) HOMA-IR= Glukoza na czczo (mmol/l) x insulina na czczo(mu/ml) 22,5
Jak leczyć? Kogo leczyć? Czy leczyć? A jeśli tak to po co?
Leczenie NAFLD CEL zapobieganie/zahamowanie progresji choroby (włóknienia)
Farmakoterapia oraz modyfikacja stylu życia i dieta NAFLD i liczne czynniki ryzyka NASH NASH z włóknieniem Marskość związana z NAFLD/NASH Modyfikacja stylu życia i dieta Proste stłuszczenie bez zapalenia lub z zapaleniem minimalnym
Stłuszczenie wątroby - leczenie Koniecznym sposobem postępowania terapeutycznego w przypadku NAFLD i NASH, zalecanym przez grupy ekspertów i rekomendacje towarzystw naukowych jest: 1/ stopniowa redukcja masy ciała 2/ zwiększenie aktywności fizycznej
Najważniejsza rekomendacja terapeutyczna Dieta niskokaloryczna (redukcja o 500-1000 kcal) + Wysiłek o umiarkowanym nasileniu = Trwała utrata masy ciała Dieta śródziemnomorska węglowodany 40% kcal vs 50-60% kcal cukry proste i przetworzone kw. tłuszczowe jednonienasycone i omega-3 Zmniejszenie stłuszczenia nawet bez redukcji masy ciała Trening aerobowy: > 3x/tydzień (~ 150 min) Skuteczny też trening oporowy (> 2x/tydzień) Wstępny cel: 5-7% >7-10% wycofanie się NASH 5% spadek BMI oznacza 25% zmniejszenie tłuszczu w wątrobie (MRI) Hashida R, et al. J Hepatol. 2016; [Epub ahead of print].
Stłuszczenie wątroby - leczenie Obecnie wyróżniane są dwa główne kierunki interwencji farmakologicznej: 1/ preparaty zmniejszające zjawisko insulinooporności (Glitazony (tiazolidynediony), Metformina, Fibraty +/- Statyny), 2/ preparaty działające bezpośrednio hepatoprotekcyjnie i ograniczające nasilenie stanu zapalnego oraz procesu włóknienia (kwas ursodeoksycholowy UDCA, Witamina E)
Farmakoterapia NAFLD Witamina E 400-800mg/d (antyoksydant)- NASH bez cukrzycy UDCA- 10-15 mg/kg m.c./d Zmniejszają aktywność aminotransferaz i GGTP Poprawiają wskaźniki histologiczne stłuszczenia wątroby Zmniejszają aktywność zapalną w wątrobie
Witamina E w wysokich dawkach uwaga! Zwiększone ryzyko krwawienia Podwyższone ryzyko raka prostaty Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego Brak korzyści u pacjentów z cukrzycą i NASH El Hadi H, et al. Antioxidants (Basel). 2018; 7:12. Schurks M. et al. BMJ. 2010;341:c5702. Klein E.A. et al. JAMA. 2011;306:1549 1556.
Stłuszczenie wątroby leczenie Zastosowanie UDCA (10-15mg/kg m.c./dobę) UDCA jest rekomendowany do leczenia stłuszczenia wątroby w dawce 10-15 mg/kg/m.c.
Stłuszczenie wątroby zastosowanie UDCA W licznych opublikowanych badaniach dotyczących efektów stosowania UDCA (samodzielnie lub łącznie z witaminą E) w stłuszczeniowych chorobach wątroby (NAFLD/ NASH), zwraca się uwagę na: -obniżenie aktywności aminotransferaz (ALT i AST) -obniżenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) -ograniczenia stanu zapalnego w długookresowej obserwacji klinicznej.
NAFLD podsumowanie Chorych ze stłuszczeniem wątroby należy ocenić pod kątem ZM, niezależnie od aktywności enzymów wątrobowych U osób otyłych/zm/cukrzycą należy oznaczać enzymy wątrobowe i USG j.brzusznej Chorych z hypertransaminazemią należy badać pod kątem NAFLD Wykluczenie wtórnego stłuszczenia wątroby Ocena pod kątem chorób związanych z NAFLD i ich leczenie
NAFLD leczenie - podsumowanie Nadal podstawową linią terapeutyczną w NAFLD pozostaje: - utrata masy ciała, - zmiana diety - i włączenie umiarkowanej aktywności fizycznej. Najnowsze badania pokazują skuteczność terapii UDCA w obniżaniu poziomu aminotransferaz, GGTP u pacjentów z NAFLD oraz ograniczenia apoptozy komórek wątroby.
NAFLD najczęstszy obraz W USG stwierdzone stłuszczenie wątroby W badaniach laboratoryjnych ALT, AST na poziomie ok 54-60 Ul Nadwaga lub otyłość Obecność zespołu metabolicznego Cukrzyca Bać się albo nie bać się oto jest pytanie? Bać się i leczyć!
Algorytm postępowania u pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT lub wzmożoną echogenicznością miąższu wątroby w USG.
Podwyższona aktywność ALT lub zwiększona echogeniczność miąższu wątroby w USG Wywiad i badanie fizykalne NAFLD prawdopodobna jeżeli: -przebieg bezobjawowy(czasem ból pod prawym łukiem żebrowym) -nadwaga/otyłość -prawidłowe stężenie bilirubiny i wartość INR -ALT < 3 x N NAFLD mniej prawdopodobna. Gdy -przebieg objawowy / objawy sugerując chorobę wątroby -masa ciała prawidłowa/niedowaga -podwyższone stężenia bilirubiny lub wartość INR - ALT >3 x N Leki hepatotoksyczne, środki odurzające, nadużywanie alkoholu w wywiadzie? -zmiana stylu życia normalizacja wagi ciała, aktywność fizyczna, unikanie okresów przedłużonego głodzenia, objętość i jakości wypijanych płynów, unikanie fruktozy -lek hepatoprokcyjny (np. witamina E 800 jm UDCA 10-15 mg/kg mc/d.) Metformina (500-1000 mg/dziennie uwaga: off label, brak wskazania w ChPL) -powtórne oznaczenie aminotransferaz Jeżeli parametry nadal podwyższone, wykonaj USG jamy brzusznej. Przeprowadź badania diagnostyczne: -INR, GGTP, płytki krwi -HBsAg, przeciwciała anty-hcv -CPK Badania potwierdzają rozpoznanie Skieruj pacjenta do specjalisty. Biopsia wątroby do rozważenia. Przyczyna nadal nieznana Jeżeli ALT nadal podwyższone ( powyżej 6 miesięcy) skieruj pacjenta do specjalisty, Biopsja wątroby do rozważenia
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ