Katedra Biochemii Klinicznej, Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy CZY KSYDACYJE USZKDZEIA DA MAJĄ ZACZEIE KLIICZE? European Institute of Environmental Cancer (EIEC), Łódź-2012
W świecie materii rzeczy mają się tak, że każde ciało kryje w sobie zarazem i życie i śmierć; wszystko jest jednocześnie lekarstwem i trucizną, toksykologia i farmakologia są jednym i tym samym, bo trucizna ma własności lecznicze, a to co uchodzi za życiodajne, zabija w pewnych warunkach. Tomasz Mann Czarodziejska góra
D. C. Wallace et al.. ature Gen 1998, 19 105-106
8-ksy-2 -deoksyguanozyno-5 -trifosforan (8-oxodGTP) jako produkt wolnorodnikowego uszkodzenia substratu dla syntezy DA 2 2 P P P C 2 P P P C 2 2 -deoksyguanozyno-5 -trifosforan dgtp 8-oksy-2 -deoksyguanozyno-5 -trifosforan 8-oxo-dGTP
Mutagenność 8-oxo-dGTP wynika z potencjału błędnego parowania 8-oksyguaniny, zmodyfikowanej zasady wchodzącej w skład tego nukleotydu R A adenina 2 8-oksyguanina R R R B cytozyna R 8-oksyguanina R R R
C 3 5-hydroxy-5-methylhydantoin 2 5-hydroxycytosine C 2 5-(hydroxymethyl)uracil 5,6-dihydroxyuracil C 3 thymine glycol 5-hydroxyuracil 2 2 5-hydroxy-5-methylhydantoin 8-oxoadenine 2-hydroxyadenine 2 C 2 2 2 C 2 2,6-diamino-4-hydroxy- -5-formamidopyrimidine (fapyguanine) 8-oxoguanine 4,6-diamino-5-formamidopyrimidine (fapyadenine)
brona antyoksydacyjna Witamina C (kwas askorbinowy) Witamina E (a-tokoferol) Witamina A (retinol) Kwas moczowy Glutation Peroksydaza glutationowa Dysmutaza ponadtlenkowa Katalaza Komórkowa naprawa DA BER ER SSBR Stres oksydacyjny Rodnik hydroksylowy adtlenek wodoru Rodnik ponadtlenkowy Reaktywne formy azotu Metabolizm Stany zapalne Promieniowanie jonizujące Promieniowanie UV Toksyny Lekarstwa wchodzące w cykl utleniania i redukcji
GEERATI F RS STEADY-STATE LEVEL of 8-oxodG in cellular DA DA REPAIR
Urinary 5-MetUra 8-oxodG 5-MetUra SMUG 5-MetUra A 8-oxo-Gua DA glycosylases e.g.a hgg1 8-oxoG 8-oxoGua Urinary 8-oxodG & 8-oxoGua ucleotidase(s)? dtp Pool ucleus ER 8-oxodG 8-oxodGMP 8-oxodGTPase
CCLUSIS There appears to be no limit to the number of pathological conditions in which elevated DD has been reported. f course, the mere presence of damage is not proof of a causative link, although, given the close link between RS formation and oxidative DA damage and the importance of DA damage and mutation in carcinogenesis, it is not a large leap of intuition to link oxidative DA lesions and cancer. The involvement of DD in the pathogenesis of other diseases remains elusive.
2004/01/26 2004/03/30 2004/06/02 2004/08/16 2004/10/18 2004/12/17 2005/03/02 2005/05/04 2005/07/06 2005/09/07 2005/11/08 2006/03/15 Wy kres rozrz utu (jelito 21-06-2006 Ver6.0.sta 63v*310c) toc = Wygładzanie najmniejszych kwadratów ważone odległościami oxodgmocz = Wygładzanie najmniejszych kwadratów ważone odległościami 10 70,0114 8 51,2372 45,0248 39,4177 34,0303 28,6850 23,2343 17,8624 12,4990 7,0100 6 4 2 0-2 data pobrania toc(l) oxodgmocz(r)
Mean levels of 8-oxodG in intact nuclei and different nuclear fractions 7 6 * * * * 8-oxodG/10 6 d 5 4 3 2 mean 95% CI SD * p<0.05 1 0 Euchromatin eterochromatin uclear matrix uclei Białystok, 10-13 ovember 2011
Mean levels of S-cdA in intact nuclei and different nuclear fractions 0.030 0.025 mean 95% CI SD S-cdA/10 6 d 0.020 0.015 0.010 0.005 0.000 Euchromatin ucle ar matrix e te rochromatin ucle i Białystok, 10-13 ovember 2011
Structures of R-cdA and S-cdA (5 R)-8,5 -cyclo-2 deoxyadenosine (R-cdA) (5 S)-8,5 -cyclo-2 deoxyadenosine (S-cdA) Jaruga P. et al. (2010) Evidence for the Involvement of DA Repair Enzyme EIL1 in ucleotide Excision Repair of (5 R)- and (5 S)-8,5 -Cyclo-2 -deoxyadenosines. Biochemistry 49: 1053 1055 Bialystok, 10-13 ovember 2011
ow may 8-oxodG presence in DA regulate transcriptional activation? some mechanistical aspects Amente S. et al. (2010) DA oxidation drives Myc mediated transcription. Cell Cycle 9: 3002-3004. Bialystok, 10-13 ovember 2011
8-oxodG/10 6 dg 9 8 Control Group r = - 0.3436 p = 0.0003 7 6 5 4 3 2 1 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 3,9 4,0 5-metdC/dC+5-metdC [%] /J. Guz et al. Mutation Research 640 (2008) 170 173/
DA demethylation pathways
In one of the key paper of the field published in recent issue of ature it has been stated; LC/MS constitutes a gold standard in global quantification of 5hmC butrequires extensive expirience in LC/MS methods [Branco, M. R., Ficz, G., and Reik, W., Uncovering the role of 5-hydroxymethylcytosine in the epigenome, at.rev.genet. 13 (2012) 7-13].