Farmakogenetyka depresji

INTEGRACJA W PSYCHIATRII PERSPECTIVES IN PSYCHIATRY STRESZCZENIE W niedalekiej przysz oêci wyniki badaƒ farmakogenetycznych b dà mia y istotne znaczenie w terapii zaburzeƒ afektywnych. Celem tych badaƒ jest okreêlenie genetycznej predyspozycji zwiàzanej z wynikami farmakoterapii oraz wyst powaniem objawów niepo àdanych. W ciàgu ostatnich lat zainteresowanie badaniami farmakogenetycznymi jest ogromne, poniewa w badaniach asocjacyjnych opisano zwiàzek funkcjonalnego polimorfizmu w rejonie promotora genu transportera serotoniny z efektem leczenia depresji. Kolejne badania genów kandydujàcych farmakoterapii depresji sà niejednoznaczne. Replikacji wymagajà pozytywne badania asocjacyjne genów, takich jak: hydroksylaza tryptofanu, gen kodujàcy bia ko Gbeta 3, receptor 5HT2A. Wyniki badaƒ farmakogenetycznych sà cz sto niejednoznaczne, co wià e si z problemami metodologicznymi, np. ró nie definiowanà poprawà stanu psychicznego w czasie farmakoterapii i zbyt ma ymi grupami pacjentów. Wniosek: farmakoterapia depresji jest w pewnym stopniu zwiàzana z czynnikami genetycznymi, wst pne badania wskaza y na geny zwiàzane z wynikami terapii depresji. S owa kluczowe: depresja, farmakogenetyka, genetyka SUMMARY Pharmacogenetics will be of substantial help in the field of affective disorders pharmacotherapy. The definition of genetic liability profile for drug efficacy and for drug side effects will be of great help in the treatments of depression. During the last years pharmacogenetics studies in mood disorders are raising increasing interest, after the first finding of a significant association between antidepressant response and a functional polymorphism in the upstream regulatory region of the serotonin transporter gene. A number of further candidate genes were not associated with treatment response. Further unreplicated positive findings included tryptophan hydroxylase, G- -protein beta 3-subunit and serotonin receptor 2A. The results of pharmacogenetic studies are not unequivocal. The reason of this discordances could be: the small samples, the use of different methodologies to assess the response. In conclusion, pharmacotherapy of depression appear to be under genetic influence and preliminary data have identified possible liability genes. Key words: depressive disorders, pharmacogenetics, genetics JOANNA HAUSER (1), ANNA LESZCZY SKA-RODZIEWICZ (2), (1) Pracownia Genetyki, Katedra Psychiatrii Akademii Medycznej w Poznaniu, (2) Klinika Psychiatrii Doros ych, Katedra Psychiatrii Akademii Medycznej w Poznaniu Farmakogenetyka depresji Pharmacogenetics of major depressive disorder WST P Od ponad pó wieku w psychiatrii stosowane sà leki przeciwdepresyjne. W zale noêci od mechanizmu dzia ania leki przeciwdepresyjne mo na podzieliç na: leki hamujàce wychwyt zwrotny monoamin, do grupy tej nale à niemal wszystkie trójpierêcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny (SNRI), leki hamujàce aktywnoêç monoaminooksydazy, leki wp ywajàce na receptory neuronów noradrenergicznych i serotoninergicznych, selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny, inhibitory wychwytu dopaminy [1]. Pomimo ogromnej ró norodnoêci dost pnych leków nadal u oko- o 30 40% pacjentów pierwszy przepisany lek nie jest w pe ni skuteczny, co wi cej, efekt dzia ania leku jest znaczàco odroczony, skutecznoêç zastosowanego leczenia mo emy oceniç dopiero po 6 tygodniach stosowania leku [2]. Ta sytuacja jest wielkim problemem zarówno dla pacjenta, jak i dla lekarza. Niestety, dotychczas nieznane sà kliniczne czynniki prognostyczne, wskazujàce, który lek b dzie dzia aç skutecznie u okreêlonego pacjenta. Farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi jest tak e zwiàzana z wyst powaniem objawów niepo àdanych, co cz sto wià e si z odstawieniem leku przez pacjenta [3]. W ciàgu ostatnich lat wielkie nadzieje pok ada si w badaniach genetycznych, które mogà byç w przysz oêci przydatne w decyzjach psychiatry, dotyczàcych indywidualnego wyboru leku dla pacjenta. Wyniki badaƒ sugerujà bowiem znaczenie czynników genetycznych w farmakoterapii lekami przeciwdepresyjnymi i tym samym sà podstawà do podj cia badaƒ farmakogenetycznych. Sugeruje si, e w przysz oêci wyniki badaƒ farmakogenetycznych mogà pos u yç jako narz dzie doboru leczenia celowanego dla danego pacjenta. Dodatkowo wyst pujàca u danego pacjenta polimorficzna forma genu bàdê genów mo e byç odpowiedzialna nie tylko za efekt leczenia, ale tak e za wyst powanie i nasilenie objawów ubocznych. Badania rodzin wskazujà na podobny efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych wêród krewnych. O Rielley i wsp. [4] opisali rodzin, w której u 8 osób rozpoznano depresj ; u chorych tych obserwowano popraw stanu psychicznego po zastosowaniu inhibitora monoaminooksydazy, tranylcyprominy. Franchini i wsp. [5] analizowali wyniki terapii fluwoksaminà w grupie 45 par krewnych pierwszego stopnia, leczonych z rozpoznaniem zespo u depresyjnego. U 30 (67%) par krewnych skutecznoêç terapeutyczna leku by a podobna,

302 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 co wskazuje na udzia czynników genetycznych w farmakoterapii depresji. Poj cie farmakogenetyka zosta o zaproponowane przez Vogel w 1959 r. [6]. W badaniach farmakogenetyczych analizowany jest zwiàzek pomi dzy czynnikami genetycznymi a wynikiem leczenia okreêlonym lekiem. Najcz Êciej stosowanà metodà badaƒ farmakogenetycznych jest badanie asocjacyjne tzw. genów kandydujàcych. Pierwszym etapem tych badaƒ jest analiza farmakologicznego mechanizmu dzia ania leków, a wi c wskazanie, które geny (geny kandydujàce) mogà byç teoretycznie zwiàzane z odpowiedzià na leczenie (np. geny kodujàce bia ka receptorów serotoninowych, które sà miejscem dzia ania leków przeciwdepresyjnych). Nast pnie, przy zastosowaniu metod biologii molekularnej okreêlane sà polimorficzne formy wybranego genu kandydujàcego. Polimorfizm jest to zmiana sekwencji DNA wyst pujàca cz Êciej ni 1% w populacji. Podstawowymi wariantami sà: polimorfizm d ugoêci prostych sekwencji (np. VNTR variable numer of tandem repeats) oraz polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP single nucleotide polymorphism), które bardzo cz sto oznaczane sà metodà RFLP restriction fragment length polymorphism. Kolejnym etapem badaƒ jest badanie asocjacyjne, tj. porównanie cz stoêci wyst powania okreêlonych form polimorficznych genu (allelu lub genotypu) w grupie pacjentów, u których stosowanie leku wiàza o si z poprawà stanu psychicznego w porównaniu z osobami, u których lek by nieskuteczny. To, czy dany allel/genotyp jest zwiàzany z efektem terapii stwierdza si poprzez wykazanie, e wyst puje on znacznie cz Êciej u osób, u których lek by nieskuteczny, a kodowane przez niego bia ko ma zmienionà struktur lub ekspresj i w konsekwencji nie spe nia w sposób prawid owy swojej biologicznej funkcji. Genetycznie uwarunkowane ró nice dotyczàce skutecznoêci terapii pacjentów z rozpoznaniem zespo u depresyjnego zwiàzane sà z farmakokinetycznym i farmakodynamicznym mechanizmem dzia ania leków przeciwdepresyjnych. Metoda analizy asocjacji jest przydatna w przypadku badania genów o ma ym wp ywie na fenotyp, stàd jej du a popularnoêç w farmakogenetyce zaburzeƒ psychicznych. Mo liwe utrudnienia zwiàzane sà z tzw. stratyfikacjà populacji. Jest to zjawisko b dàce rezultatem obecnoêci w populacji badanej podgrup, które istotnie ró nià si cz stoêcià alleli. Mo- e to doprowadziç do stwierdzenia fa szywie pozytywnego zwiàzku allelu z odpowiedzià na leczenie, jak i do pomini cia go, podczas gdy faktycznie istnieje [7 9]. BADANIE GENÓW KANDYDUJÑCYCH ZWIÑZANYCH Z FARMAKODYNAMICZ- NYM MECHANIZMEM DZIA ANIA LE- KÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Neurobiologiczne hipotezy patogenetyczne chorób afektywnych dotyczà g ównie hipotezy katecholaminowej [10] i serotoninowej [11]. Badania farmakologiczne potwierdzajà, e wi kszoêç leków przeciwdepresyjnych dzia a poprzez wp yw na uk ad serotoninergiczny i noradrenergiczny. W badaniach farmakogenetycznych analizowane sà geny kodujàce te bia ka, które majà znaczenie w farmakologicznym mechanizmie dzia ania leków przeciwdepresyjnych. TRANSPORTER SEROTONINY Mechanizm dzia ania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jest zwiàzany z czynnoêcià transportera serotoniny (SERT), który odpowiada za wychwyt zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej [12]. Gen kodujàcy SERT znajduje si na chromosomie 17q11.1-17q12 [13]. Najcz Êciej badanym polimorfizmem tego genu jest polimorfizm w promotorze genu, który charakteryzuje si insercjà lub delecjà fragmentu wielkoêci 44 par zasad (polimorfizm to ró ne formy danego genu pojawiajàce si w populacji, charakteryzujàce si inercjà, czyli dodaniem lub delecjà czyli utratà fragmentu genu). Polimorfizm ten, opisany jako 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region) jest zwiàzany ze zró nicowanà aktywnoêcià transkrypcyjnà genu. Badania ekspresji SERT w p ytkach krwi i w komórkach limfoblastów wykaza y trzykrotnie ni szà aktywnoêç transkrypcyjnà allelu s (short) z delecjà 44 par zasad, ni allelu l (long) [14]. W 1998 r. Smeraldi i wsp. (grupa z Mediolanu) [15] jako pierwsi opisali korelacj polimorfizmu 5-HTTLPR z wynikami leczenia fluwoksaminà. Stu dwudziestu dwóch pacjentów, hospitalizowanych z rozpoznaniem zespo u depresyjnego by o leczonych po randomizacji fluwoksaminà i placebo lub fuwoksaminà i pindololem przez okres 6 tygodni. Autorzy w podsumowaniu badaƒ wskazali na statystycznie cz stsze wyst powanie homozygot l/l i heterozygot l/s u pacjentów, u których stwierdzono pozytywne wyniki leczenia fluwoksaminà wzgl dem homozygot s/s. W kolejnym badaniu tej grupy badaczy (Zanardi i wsp. [16]), obejmujàcym grup 155 pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem zespo u depresyjnego w przebiegu choroby afektywnej jedno- lub dwubiegunowej, potwierdzono zwiàzek cz stszego wyst powania allelu s z gorszà odpowiedzià na leczenie fluwoksaminà. W innym badaniu, przeprowadzonym przez ten sam oêrodek badawczy, Zanardi i wsp. [17] zaobserwowali cz stsze wyst powanie allelu s w grupie pacjentów, u których paroksetyna by a nieskuteczna w leczeniu depresji. Pollock i wsp. [18] potwierdzili zwiàzek allelu s z gorszym wynikiem leczenia paroksetynà i nortryptylinà w grupie obejmujàcej 95 pacjentów. Podobnie w populacji hiszpaƒskiej u osób z genotypem l/l objawy depresji ust powa y cz Êciej ni u osób z genotypem s/s w trakcie leczenia citalopramem [19]. Kolejne badania obejmujàce populacj kaukaskà potwierdzi y korelacj pomi dzy genotypem s/s a brakiem skutecznoêci terapeutycznej leków przeciwdepresyjnych sertraliny [20], paroksetyny [21] i fluoksetyny [22]. Deprywacja snu powoduje u niektórych pacjentów z rozpoznaniem zespo u depresyjnego okresowà popraw stanu psychicznego [23]. W badaniach grupy mediolaƒskiej wykazano zwiàzek allelu l z poprawà stanu psychicznego po deprywacji snu [24]. Podobnà zale noêç opisano w zwiàzku z badaniami dotyczàcymi wyników leczenia SSRI, tj. stwierdzono, e allel l wyst puje cz Êciej u osób odpowiadajàcych na leczenie farmakologiczne. W badaniach asocjacyjnych 5HTTLPR wykazano te zwiàzek genotypu s/s z ryzykiem wystàpienia zespo u maniakalnego w czasie stosowania leków przeciwdepresyjnych [25]. Wyniki przedstawionych badaƒ wskazujà na znaczenie

INTEGRACJA W PSYCHIATRII J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz Farmakogenetyka depresji 303 polimorfizmu 5HTTLPR w farmakoterapii selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny w populacji kaukaskiej. Kim i wsp. [26] przedstawili jednak wyniki sprzeczne z wynikami przedstawionych powy ej prac. W grupie koreaƒskiej (n=120) wykazano asocjacj mi dzy homozygotycznym genotypem (s/s) a pozytywnym efektem leczenia fluoksetynà i paroksetynà. Podobne wyniki opisa a grupa badaczy japoƒskich Yoshida i wsp. [27]. Wykazali oni zwiàzek pomi dzy allelem s a pozytywnym klinicznie dzia aniem fluwoksaminy w farmakoterapii depresji (n=66). Przyczyna zasadniczych ró nic w wynikach badaƒ europejskich i azjatyckich nie jest w pe ni zrozumia a. Wskazuje si na istotne znaczenie ró nic etnicznych badanych grup pacjentów. Rozk ad genotypów w obu grupach etnicznych jest zró nicowany, cz stoêç allelu s w populacji kaukaskiej szacuje si na 50%, natomiast w populacji koreaƒskiej na 75%; w grupie japoƒskiej allel s wyst puje u 79% populacji [28]. Przyczyna sprzecznych wyników badaƒ jest jednak nadal niejasna, zak ada si bowiem, e funkcjonalne ró nice zwiàzane z polimorfizmem 5HTTLPR sà niezale ne od przynale noêci do grupy etnicznej. Mo liwe jest te, e polimorfizm 5-HTTLPR jest sprz ony z innym jeszcze nieznanym funkcjonalnym polimorfizmem, co wyjaênia oby ró nice w wynikach badaƒ grupy kaukaskiej i azjatyckiej. HYDROKSYLAZA TRYPTOFANU (TPH) Hydroksylaza tryptofanu (TPH) jest enzymem zwiàzanym z biosyntezà serotoniny, stàd gen kodujàcy TPH jest analizowany w badaniach farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych. Gen kodujàcy TPH znajduje si na chromosomie 11p15.3-p14 [29]. Opisano dwa polimorfizmy, 218 (A218) i 779 (A779C) w rejonie intronu genu [30]. Polimorfizm A218C wp ywa na ekspresj genu TPH [31]. Serretti i wsp. [32] analizowali zale noêç mi dzy polimorfizmem A218C a efektem leczenia paroksetynà w grupie 121 pacjentów. Zaobserwowali korelacj genotypu A/A z gorszymi wynikami leczenia zespo u depresyjnego. Genotyp A/A jest zwiàzany ze zmniejszonà syntezà serotoniny [33]. Wyniki badaƒ farmakogenetycznych nie by y dotychczas replikowane. RECEPTOR 5HT2A Gen kodujàcy receptor 5HT2A jest kolejnym genem kandydujàcym w badaniach farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych [34]. Gen kodujàcy receptor 5HT2A znajduje si na chromosomie 13q14-q21 [35]. Niema substytucja T/C (substytucja niepowodujàca zmiany w aktywno- Êci transkrypcyjnej genu) w kodonie 102 pozwala wyró niç allel 1 (T) oraz allel 2 (C) [36]. Polimorfizm ten nie prowadzi do zmiany aminokwasu, ale jest sprz ony z substytucjà G/A w pozycji 1438 promotora genu, która potencjalnie mog aby mieç znaczenie funkcjonalne [37]. Polimorficzne warianty genu 5HTR2A mogà byç zatem zwiàzane z efektem leczenia depresji. Minov i wsp. [38] nie wykazali korelacji pomi dzy polimorfizmem 5HTR2A a efektem leczenia przeciwdepresyjnego. Murphy i wsp. [39] opisali zwiàzek polimorfizmu 102T/C genu HTR2A z wyst powaniem objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny. U osób charakteryzujàcych si genotypem C/C cz Êciej wyst powa y objawy uboczne, tj. dolegliwoêci ze strony przewodu pokarmowego [39]. Mechanizm wyst powania objawów niepo àdanych, takich jak zaburzenia snu, zaburzenia ze strony uk adu pokarmowego, zaburzenia seksualne jest zwiàzany z receptorem 5-HT2A [40]. Autorzy pracy sugerujà, e polimorfizm genu 5HT-2A mo e byç jednym z czynników zwiàzanych z odstawieniem paroksetyny, w szczególnoêci przez pacjentów geriatrycznych. JeÊli przypuszczenia autorów zosta yby potwierdzone w dalszych badaniach, to wówczas mo na by na podstawie genotypu ustaliç, który pacjent nie powinien byç leczony paroksetynà, poniewa istnieje genetycznie uwarunkowane zwi kszone ryzyko wystàpienia objawów ubocznych. MONOAMINOOKSYDAZA A Monoaminooksydaza A jest enzymem metabolizujàcym aminy biogenne, stàd postulowane jest znaczenie polimorficznych form genu kodujàcego MAO A w farmakoterapii leków przeciwdepresyjnych. Muller i wsp. [41] nie wykazali jednak zwiàzku mi dzy polimorfizmem genu kodujàcego MAO A a efektem leczenia moklobemidem w grupie 64 pacjentów z rozpoznaniem zespo u depresyjnego. RECEPTORY DOPAMINERGICZNE: DRD2, DRD4 Dzia anie SSRI jest zwiàzane g ównie z uk adem serotoninergicznym o. u. n., jednak badania in vivo wskazujà, e ich dzia anie nie jest ca kowicie wybiórcze [42]. Kapur i Remigton [43] opisali hamujàcy wp yw serotoniny na uk ad dopaminergiczny w Êródmózgowiu. Clark i wsp. [44] wskazujà, e agoniêci receptorów 5HT, a tak e leki z grupy SSRI zwi kszajà inhibicj systemu dopaminergicznego, co w konsekwencji prowadzi do zwi kszonego uwalniania dopaminy. W Êwietle wyników tych badaƒ geny kodujàce receptory dopaminergiczne by y przedmiotem analiz asocjacyjnych dotyczàcych farmakoterapii zespo ów depresyjnych. Serrettti i wsp. [45] nie wykazali zwiàzku pomi dzy polimorfizmem genów kodujàcych receptor DRD2 i DRD4 a odpowiedzià na leczenie fluwoksaminà. Dotychczas brak jednak badaƒ replikacyjnych. TRANSPORTER NORADRENALINY (NET) Mechanizm dzia ania leków przeciwdepresyjnych jest zwiàzany z uk adem noradrenergicznym [46]. W dotychczasowych badaniach dwóch polimorfizmów transportera noradrenaliny (-182-T/C oraz 1287-G/A) nie zaobserwowano zwiàzku polimorfizmu genu kodujàcego NET z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi [47]. GENY ZWIÑZANE Z PRZEKAèNIC- TWEM WEWNÑTRZKOMÓRKOWYM Pojedyncze badania farmakogenetyczne depresji dotyczà genów zwiàzanych z przekaênictwem wewnàtrzkomórkowym. W retrospektywnym badaniu niemieckim obejmujàcym 121 pacjentów leczonych z rozpoznaniem zespo u depresyjnego Zill i wsp. [48] stwierdzili zwiàzek genotypu

304 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 T/T polimorfizmu C825T genu kodujàcego bia ko Gß3 ze skutecznym dzia aniem leków przeciwdepresyjnych. Badania te zosta y replikowane przez grup z Mediolanu [49]. BDNF (BRAIN-DERIVED NEURO- TROPHIC FACTOR) BDNF wp ywa na rozwój neuronów dopaminergicznych [50], serotoninergicznych [51] i cholinergicznych [52]. BDNF jest wa nym czynnikiem rozwoju kory czo owej i hipokampa, ma wp yw na proliferacj komórek nerwowych i plastycznoêç synaptycznà, jak równie bierze udzia w procesach uczenia i pami ci [53]. BDNF nale y do rodzin bia kowych neurotrofin i jest zwiàzany z receptorem b onowym TrkB (tyrosine kinase B). Zwiàzanie BDNF z receptorem prowadzi do aktywacji z o onych wewnàtrzkomórkowych szlaków przekazywania sygna ów [54], co uzasadnia uwzgl dnienie polimorfizmu tego genu w badaniach farmakogenetycznych depresji. Gen BDNF zlokalizowano w rejonie chromosomowym 11p13 [55]. W genie tym polimorfizm funkcjonalny Val66Met (substytucja guaniny adeninà w pozycji 196 sekwencji kodujàcej) na poziomie bia ka prowadzi do substytucji aminokwasu waliny- 66 metioninà [56]. Badania farmakogenetyczne polimorfizmu Val66Met wykaza y cz stsze wyst powanie genotypu ValMet u osób, u których stwierdzono pozytywny wynik leczenia fluoksetynà [57]. Dotychczas nie opublikowano badaƒ replikacyjnych. INTERAKCJA GENÓW, GENÓW I CZYNNIKÓW ÂRO- DOWISKOWYCH W przypadku chorób o z o onej, wieloczynnikowej etiologii udzia jednego, pojedynczego polimorfizmu genu w patogenezie choroby jest niewielki. Podobnie, w badaniach farmakogenetycznych depresji, zak ada si, e pojedynczy polimorfizm genu wyjaênia tylko 2 7% wariancji [58, 59]. Stàd zastosowanie praktyczne, predykcyjne pojedynczych genotypów wydaje si byç nieuzasadnione [60]. Nale y te wskazaç, e pojedyncze doniesienia opisujàce pozytywnà asocjacj nie zosta y potwierdzone w badaniach replikacyjnych. Mechanizm dzia ania leków przeciwdepresyjnych jest z o ony, zale ny od interakcji ró nych systemów neuroprzekaêników w o. u. n. Jednak, jak dotàd, w niewielu pracach dotyczàcych badaƒ asocjacyjnych uwzgl dniono interakcj mi dzy kilkoma genami. Segeman i wsp. [61] obserwowali interakcj pomi dzy wariantami genów cytochromu P450, genu DRD3 a wyst powaniem póênych dyskinez. Autorzy ci opisali te interakcj czynników genetycznych i Êrodowiskowych. Stwierdzili korelacj polimorfizmu genu receptora serotoniny z wyst powaniem póênych dyskinez tylko w grupie osób starszych, leczonych z rozpoznaniem schizofrenii; asocjacja ta nie dotyczy a m odych pacjentów. Badanie to wskazuje jak istotne w badaniach farmakogenetycznych jest uwzgl dnienie nie tylko polimorfizmu genów, ale i innych czynników nie-genetycznych, zwiàzanych z efektem terapii (np. wieku pacjenta). Opisywane w tym opracowaniu polimorfizmy genów majà te zwiàzek z ryzykiem zachorowania na depresj. PROBLEMY METODOLOGICZNE Wyniki badaƒ farmakogenetycznych w depresji sà niejednoznaczne, co mo e byç zwiàzane z ró nymi czynnikami metodologicznymi, takimi jak: definicja wyników leczenia, czas trwania leczenia, liczebnoêç badanej grupy, przynale noêç do grupy etnicznej. Przyjmowanie przez autorów ró nych kryteriów, np. odpowiedzi na leczenie, powoduje, e porównanie wyników badaƒ jest bardzo trudne. Wp yw pojedynczego genu na fenotyp jest niewielki, stàd konieczne sà badania wielooêrodkowe, obejmujàce bardzo liczne grupy pacjentów, a stosowana metoda badaƒ powinna byç ujednolicona. W przypadku badaƒ farmakogenetycznych nale y uwzgl dniç dane dotyczàce takich czynników, jak: 1. opis pacjenta, 2. opis objawów choroby, wed ug których oceniana jest skutecznoêç terapii, 3. opis oceny odpowiedzi na leczenie [62 64]. Zalecenia metodologiczne, które powinny byç respektowane w badaniach farmakogenetycznych przedstawiono w opracowaniu Rietschel i wsp. [65]. a) Opis pacjenta Opis kliniczny pacjenta powinien uwzgl dniaç dane demograficzne (wiek, p eç, grupa etniczna) oraz szczegó owe informacje dotyczàce obrazu i przebiegu choroby a tak e przebieg dotychczasowego leczenia. b) Opis objawów choroby, wed ug których oceniana jest skutecznoêç terapii Opis objawów choroby powinien obejmowaç ró ne aspekty obrazu klinicznego depresji (np. wyst powanie objawów depresji melancholicznej, wyst powanie objawów psychotycznych, depresji sezonowej itp.) Dodatkowo wskazane jest uwzgl dnienie takich czynników, jak np. wyniki badaƒ funkcji poznawczych, badaƒ neurofizojologicznych, biochemicznych, hormonalnych, a tak e ocena tzw. jakoêci ycia. c) Ocena wyników leczenia W badaniach farmakogenetycznych, podobnie jak w innych badaniach klinicznych leków, wskazane jest opracowanie protoko u badania oraz okreêlenie kryteriów poprawy klinicznej a priori, a nie po zakoƒczeniu badania. PRZYSZ OÂå BADA FARMAKOGENETYCZNYCH W przedstawionym przeglàdzie piêmiennictwa, badania farmakogenetyczne depresji dotyczy y najcz Êciej analiz asocjacyjnych pojedynczych polimorfizmów genów zwiàzanych z farmakologicznym mechanizmem dzia ania leków przeciwdepresyjnych. Ten model badaƒ nie uwzgl dnia jednak z o onego mechanizmu dzia ania leków (udzia u czynników Êrodowiskowych i interakcji wielu genów). W ciàgu ostatnich lat, w dobie post-genomu, obserwuje si jednak znaczny post p technologiczny w dziedzinie genetyki molekularnej, prowadzone sà badania sekwencjonowania ca ego genomu, badania ekspresji tysi cy genów oraz badania proteomiczne. Badania kliniczne, wielooêrodkowe, obejmujà bardzo liczne grupy pacjentów. Pojawiajà si zatem nowe perspektywy badaƒ farmakogenetycznych przewiduje si, e wyniki tych poszukiwaƒ b dà mia y w przysz oêci zastosowanie w praktyce lekarskiej, pozwolà bowiem na identyfikacj genów zwiàzanych z farmakoterapià zaburzeƒ psychicznych. Zak ada si, e wynik badania genetycznego b dzie czynnikiem prognostycznym efektu leczenia i ryzyka wyst powania objawów niepo àdanych.

INTEGRACJA W PSYCHIATRII J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz Farmakogenetyka depresji 305 Prace farmakogenomiczne przyczynià si tak e do odkrycia nowych genów, które majà znaczenie w patogenezie zaburzeƒ psychicznych. Poznanie nowych genów zwiàzanych z patogenezà schizofrenii, czy te depresji umo liwi opracowanie leków o dotychczas nieznanym mechanizmie dzia ania [66, 67]. PIÂMIENNICTWO 1. Rzewuska M.: Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych. [w:] M. Rzewuska (red.) Leczenie zaburzeƒ psychicznych, PZWL 2003, s. 221 241. 2. Doris A., Ebmeier K., Shajahan P.: Depressive illness, Lancet 1999, 354, 1369 1375. 3. Goldberg R.J.: Selective serotonin reuptake inhibitors: infrequent medical adverse effects, Arch. Fam. Med. 1998, 7, 78 84. 4. O Reily R.L., Bogue L., Singh S.M.: Pharmacogenetic response to antidepressants in a multicase family with affective disorder, Biol. Psychiatry 1994, 36, 467 471. 5. Franchini L., Serretti A., Gasperini M., Smeraldi E.: Familial concordance of fluvoxamine response as a tool for differentiating mood disorders pedigrees, J. Psychiatr. Res. 1998, 32, 225 259. 6. Vogel F.: Moderne probleme der humangenetik, Ergebn. Inn. Med. Kinderheilk. 1959, 12, 52 125. 7. Kang A.M., Palmatier M.A., Kidd K.K.: Global variation of 40-bp VNTR in the 3 untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3), Biol. Psychiatry 1999, 46, 151 160. 8. Mancama D., Kerwin R.: Role of pharmacogenomics in individualizing treatment with SSRIs, CNS Drugs 2003, 17, 143 151. 9. Serretti A., Lilli R., Smeraldi E.: Pharmacogenetics in affective disorders, Eur. J. Pharmacol. 2002, 438, 117 128. 10. Schildkraut J.: Catecholamine hypothesis of affective disorders, Am. J. Psychiatr. 1965, 122, 509 522. 11. Lapin I., Oxenkrug G.: Intensification of the central serotonergic process as a possible determinant of thymoleptic effect, Lancet 1969, 1, 132 136. 12. Stahl S.M.: Basic psychopharmacology of antidepressants. Antidepressants have distinct mechanisms of action, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 5 14. 13. Ramamoorthy S., Bauman A.L., Moore K.R., Han H., Yang-Feng T., Chang A.S., Blakely R.D.: Antidepressant and cocaine sensitive human serotonin transporter molecular cloning expression and chromosomal localization, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 90, 2542 2546. 14. Greenberg B.D., Tollvier T.J., Huang S.J., Bengel D., Murphy D.L.: Genetic variation in the serotonin transporter promotor region affects serotonin uptake in human blood platelts, Am. J. Med. Genet. 1999, 88, 83 87. 15. Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F., Dibella D., Perez J., Catalano M.: Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine, Mol. Psychiatry 1998, 3, 508 511. 16. Zanardri R., Serretti A., Rossini D., Franchini L., Cusin C., Lattuada E., Dotoli D., Smeraldi E.: Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: influence of pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression, Biol. Psychiatry 2001, 50, 323 330. 17. Zanardi R., Benedetti F., DiBelle D., Catalano M., Smeraldi E.: Efficacy of paroxetine in depression is influenced by a functional polymorphism within the promoter of serotonin transporter gene, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 105 107. 18. Pollock B.G., Ferrell R.E., Mulsant B.H., Mazumdar S., Miller M., Sweet R.A., Davis S., Kupfer D.J.: Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression, Neuropsychopharmacology 2000, 23, 587 590. 19. Arias B., Catalan R., Gasto C., Gutierrez B., Fananas L.: Genetic variability in the promoter region of the serotonin transporter gene is associated with clinical remission of major depression after long term treatment with citalopram, World J. Biol. Psychiatry 2001, 2, Suppl. 1, 9S9. 20. Durham L.K., Webb S.M., Milos P.M., Clary C.M., Seymour A.B.: The serotonin transporter polymorphism, 5-HTTPR is associated with a faster response time to sertraline in an eldery population with major depressive disorder, Psychopharmacology 2003, 4, 4 9. 21. Murphy G.M., Kremer C., Rodrigues H.E., Schatzberg A.: Effects of the serotonin transporter promoter polymorphism on paroxetine and mirtazepine efficacy and side effects in geriatric major depression. [w:] Hospital TZH. Pharmacogenetics in psychiatry meeting, vol.1, New York, 2003. 22. Raush J.L., Johnson M.E., Fei Y.J., Li J.Q., Shendarkar N., MacHobby H., Ganapathy V., Leibach F.H.: Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype influence on SSRI treatment, trial control outcome, Biol. Psychiatry 2002, 51, 723 732. 23. Wirz Justice A., Van den Hoofdakker R.H.: Sleep deprivation in depression: what do we know, where do we go? Biol. Psychiatry 1999, 46, 445 453. 24. Benedetti F., Serretti A., Colombo C., Campori E., Barbini B., DiBella D., Smeraldi E.: Influence of a functional polymorphism within promoter of the serotonin transporter gene on the effects of total sleep deprivation in bipolar depression, Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1450 1452. 25. Mundo E., Walker M., Cate T., Macciardi F., Kennedy J.: The role of serotonin transporter protein gene in antidepressant induced mania in bipolar disorder, Arch. Gen. Psychiatry. 2001, 58, 539 544. 26. Kim D.K., Lim S.W., Lee S.: Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response, Neuroreport 2000, 11, 215 219. 27. Yoshida K., Ito K., Sato K.: Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japonese depressed patients, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002, 26, 383 386. 28. Gelernter J., Cubells J.F., Kidd J.R.: Population studies of polymorphisms of the serotonin transporter protein gene, Am. J. Med. Genet. 1999, 88, 61 66. 29. Craig S.P., Boularand S., Darmon M.C., Mallet J., Craig W.: Localization of human tryptophan hydroxylase (TPH) to chromosome 11p15.3-p.14 by in situ hybridization, Cytogenet. Cell. Genet. 1991, 56, 157 159. 30. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisko K.M., Jefferson K.K., Goldman D.: Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7, Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1997, 45,145 148.

306 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 31. Jonsson E.G., Goldman D., Spurlock G., Gustavsson J.P., Nielsen D.A., Linnoila M., Owen M.J., Sedvall G.C.: Tryptophan hydroxylase and catchol-o-methyltransferase gene polymorphism: relationship to monoamine metabolite concentration in CSF of healthy volunteers, Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1997, 247, 297 302. 32. Serretti A., Zanardi R., Cusin C., Rossini D., Lorenzi C., Smeraldi E.: Tryptophan hydroxylase gene associated with paroxetine antidepressant activity, Eur. Neuropsychopharmacol. 2001, 11, 375 385. 33. Johnson J.: Pharmacogenetics: potential for individualized drug therapy, Trends Genet. 2003, 19, 660 665. 34. Burnet P.W., Eatswood S., Lacey K., Harrison P.J.: The distribution of 5HT1A and 5HT2A receptor mrna in human brain, Brain Res. 1995, 676, 157 168. 35. Hsieh C.L., Bowcock A.M., Farrer A., Hebert J.M., Huang K.N., Francke U.: The serotonin subtype 2 locus HTR2 is on human chromosome 13 near genes for esterase D and retinoblastoma 1 and on mouse chromosome 14, Somat. Cell. Mol. Genet. 1990, 16, 567 574. 36. Rotondo A., Schuebel K.E., Bergen A.W., Aragon R., Virkkunen M., Linnolia M., Goldman D., Nielsen D.A.: Identification of four variants in the tryptophan hydoxylase promoter and association to bahavior, Mol. Psych. 1998, 4, 360 368. 37. Spurlock G., Heils A., Holmans P., Williams J., D Souza U.M., Cardno A., Murphy K.C., McGuffin P., Lesch K.P., Owen M.J.: A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in promotor, Mol. Psych. 1998, 3, 42 49. 38. Minov C., Baghai T.C., Schuke C., Zwanzger P., Schwarz M.J., Zill P., Rupprecht R., Bondy B.: Serotonin 2A receptor and transporter polymorphisms: lack of association in patients with major depression, Neurosci. Lett. 1999, 303, 119 122. 39. Murphy G., Kremer C., Rodrigues H., Schatzberg A.: Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance, Am. J. Psychiatry 2003, 160, 1830 1835. 40. Alda M.: Genetic factors and treatment of mood disorders, Bipolar. Dis. 2001, 3, 318 324. 41. Muller D.J., Schultze T.G., Macciardi F., Ohlraun S., Groß M.M., Bauer I., Grassle M., Nothen M., Maier W., Lesch K.P., Rietschel M.: Moclobemide response in depressed patients: association study with functional polymorphism in the monoamine oxidase A promoter. 2000, Eight World Congress on Psychiatric Genetics, Vol 96, Neuropsychiatric Genetics, Wiley-Liss, Wersal, Francja, p.537. 42. Pozzi L., Invernizzi R., Garavaglia S., Samanin R.: Fluoxetine increases extracellular dopamine in the prefrontal cortex by a mechanism not dependent on serotonin: a comparison with Citalopram, J. Neurochem. 1999, 73, 1051 1057. 43. Kapur S., Remigton G.: Serotonin dopamine interaction and its relevance to schizophrenia, Am. J. Psychiatry 1996, 153, 466 476. 44. Clark R.N., Ashby C.R., Dewey S.L., Ramachandran P.V., Strecker R.E.: Effect of acute and chronic fuoxetine on extracellular dopamine levels in the caudate-putamen and nucleus accumbens of rats, Synapse 1996, 23, 125 131. 45. Serretti A., Zanardi R., Cusin C., Rossini D., Lili R., Lorenzi C., Smeraldi E.: No association between dopamine D2 and D4 receptor gene variants and antidepressant activity of two selective serotonin reuptake inhibitors, Psychiatry Res. 2001, 104, 195 203. 46. Correa H., Duval F., Claude M.M.: Noradrenergic dysfunction and antidepressant treatment response, Neuropsychopharmacology 2001, 11, 163 168. 47. Miller H.L., Ekstrom R.D., Mason G.A.: Noradrenergic function and clinical outcome in antidepressant pharmacotherapy, Neuropsychopharmacology 2001, 24, 617 623. 48. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P., Schulte C., Minov C., Riedel M., Bondy B.: Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment, Neuroreport 2000, 11, 1893 1897. 49. Serretti A., Lorenzi C., Cusin C., Zanardi R., Lattuada E., Rossini D., Lilli R., Pirovano A., Catalano M., Smeraldi E.: SSRIs antidepressant activity is influenced by Gbeta 3 variants, Eur Neuropsychopharmacol. 2003, 13, 117 122. 50. Altar C.A., Boyan C.B., Jackson C., Hershenson S., Miller J., Hyman C.: Brain derived neurotrophic factor augments rotational behavior and nigrostriatal dopamine turnover in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 11347 11351. 51. White L.A., Eaton M.J., Castro M.C., Klose K.J., Shaw G., Whittemore R.S.: Distinct regulatory pathways and control neurofilament expression and neurotransmitter synthesis in immortalized serotoninergic neuron, J. Neurosci. 1994, 14, 6744 6753. 52. Lindsay R.M.: Neuron saving schemes, Nature 1995, 373, 289 290. 53. Egan M.F., Kojima M., Callicott, Goldberg T.E., Bertolino A., Goldman D., Dean M.: The BDNF val66met polymorphism affects activity dependent secretion of BDNF an human memory and hippocampal function Cell, 2003, 112, 257 269. 54. Duman R.S.: Synaptic plasticity and mood disorders, Mol. Psychiatry 2002, 7, 29 34. 55. Maisonpierre P.C., Le Beau M.M., Espinosa R., Furth M.E.: Human and rat brain derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 gene structure and chromosal localization, Genomics 1991, 10, 588 568. 56. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Sklar P., Ardile K., Patil N., Shaw N., Lane C.R., Lim E.P., Ziaugra L., Friedland L., Rolfe A., Lander E.S.: Characterization of single nucleotide polymorphism in coding regions of human genes, Nat. Genet. 1999, 22, 3, 231 238. 57. Tsai S.J., Wang Y.C., Hong C.J.: Association study of a brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism and major depressive disorders, symptomatology and antidepressant response, Am. J. Med. Genet. 2003, 123, 19 22. 58. Risch N.: Linkage strategies for genetically complex traits. Multilocus model, Am. J. Med. Genetics 1990, 46, 222 228. 59. Serretti A., Lilli R., Smeraldi E.: Pharmacogenetics in affective disorders, Eur. J. Pharmacol. 2002, 438, 117 128. 60. Lerer B., Macciardi F.: Pharmacogenetics of antidepressant and mood- stabilizing drugs: a review of candidate- gene studies and future research directions, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002, 5, 255 257. 61. Segman R.H., Heresco-Levy U., Yakir A., Goltser T., Strous R., Greenberg D., Lerer B.: Interactive effect of cytochrome P-450, 17alpha-hydroxylase and dopamine D3 receptor gene polymorphism on abnormal involuntary movements in chronic schizophrenics, Biol. Psychiatry 2002, 7, 137 139. 62. Gurwitz D., Weizman A.: Personalized psychiatry: a realistic goal, Pharmacogenomics 2004, 5, 213 217. 63. Basu A., Tsapakis E., Aitchison K.: Pharmacogenetics and psychiatry, Curr. Psychiatr. Rep. 2004, 6, 134 142. 64. Cichon S., Nothen M., Rietschel M., Propping P.: Pharmacogenetics of schizophrenia, Am. J. Medical. Genetics 2000, 87, 98 106.

INTEGRACJA W PSYCHIATRII J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz Farmakogenetyka depresji 307 65. Rietschel M., Kennedy J., Macciardi F., Meltzer H and the Consensus Group for Outcome Measures in Psychoses for Pharmacological Studies. Application of pharmacogenetics to psychotic disorders: the first consensus conference, Schizophr. Res. 1999, 37, 193 196. 66. Kirchheiner J., Nickchen K., Bauer M., Wong M., Licinio J., Roots I., Brockmoller.: Parmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variants to the phenotype of drug response, Mol. Psychiatry 2004, 1 32. 67. Schafer W.R.: How do the antidepressants work? prospect for genetic study of drug mechanisms, Cell 1999, 98, 551 554. Adres do korespondencji: Joanna Hauser Pracownia Genetyki, Katedra Psychiatrii w Poznaniu ul. Szpitalna 27/33 e-mail: jhauser@amp.edu.pl