Hiperinsulinizmw okresie noworodkowym

Transkrypt

1 Hiperinsulinizmw okresie noworodkowym KATARZYNA WRÓBLEWSKA-SENIUK BOGDA SKOWROŃSKA PIOTR FICHNA JAN MAZELA Hipoglikemia u noworodków 3-4 / 1000 urodzonych dzieci, 15 / 1000 u noworodków urodzonych przedwcześnie stężenie glukozy w surowicy krwi <40 mg/dl objawy bladość, drżenia mięśniowe, niepokój, apatia, niechęć do ssania, drgawki leczenie podaż glukozy i.v. 0,3 g/kg m.c./dawkę (bolus) + wlew 5 mg/kg m.c./min (0,3 g/kg/godz) 1

2 Przyczyny hipoglikemii u noworodków 1. Wczesna hipoglikemia adaptacyjna noworodki matek z cukrzycą, konflikt serologiczny 2. Hipoglikemia z powodu obniżonych rezerw energetycznych wcześniactwo, hipotrofia wewnątrzmaciczna 3. Hipoglikemia z powodu zwiększonego zapotrzebowania na energię posocznica, niedotlenienie, drgawki, oziębienie 4. Hipoglikemia związana z określoną patologią: a. Hipoglikemia hiperinsulinemiczna (PNHH przetrwała noworodkowa hipoglikemia hiperinsulinemiczna) b. Zaburzenia hormonalne niedobór hormonu wzrostu, kortyzolu, adrenaliny lub glukagonu c. Glikogenozy typu I, III, VI d. Galaktozemia i fruktozemia e. Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperinsulinizm jako przyczyna hipoglikemii ogniskowy lub rozsiany rozrost (hiperplazja) komórek βwysp trzustkowych forma ogniskowa (insulinoma) utrata matczynego genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15) forma rozsiana (nesidioblastoza) mutacje w kilku różnych locigenowych (gen receptora sulfonylomocznikasur1, gen białka Kir6.2 zaburzenia funkcjonowania błonowego kanału potasowego; gen kodujący glukokinazę GK i dehydrogenazę glutaminianu DGL) objawy w okresie noworodkowym lub niemowlęcym dzieci pozornie zdrowe, duża masa urodzeniowa, bez odchyleń w badaniu przedmiotowym uszkodzenie mózgu wskutek przedłużającej się hipoglikemii oraz niskiego stężenia ketonów upośledzenie umysłowe 2

3 Rozpoznanie hiperinsulinizmu HIPOGLIKEMIA wydzielanie insuliny powyżej dolnej granicy normy (powyżej granicy czułości metody) pozwala na stwierdzenie dysregulacji w wydzielaniu insuliny W czasie hipoglikemii poziom insuliny powinien być nieoznaczalny lub prawie nieoznaczalny! Jeżeli insulina jest wysoka (tzn. ponad 6 µiu/ml) lub noworodek / niemowlę wymaga podawania glukozy dożylnie (ponad 5-6 mg/kg/min), wtedy hiperinsulinizm jest prawdopodobny. Rozpoznanie hiperinsulinizmu stosunek stężeń glukozy(mg/dl) do insuliny(µu/ml) < 3 stłumienie ketogenezy brak ciał ketonowych w moczu, niskie stężenie w surowicy wolnych kwasów tłuszczowych oraz β-oh-maślanu reakcja hiperglikemizująca na podaż glukagonu 3

4 Leczenie hiperinsulinizmu 1. Diazoksyd - lek I rzutu hamuje wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych działania niepożądane retencja płynów, hioptensja, nadmierne owłosienie (hipertrichosis) 2. Oktreotyd analog somatostatyny stosowany doraźnie przed zabiegiem, w połączeniu z diazoksydem oraz w monoterapii działania niepożądane zahamowanie wzrastania, zaburzenia wchłaniania, kamica pęcherzyka żółciowego (efekt długofalowy) 3. Wczesna resekcja miąższu trzustki u ok. 1/3 pacjentów zabieg nieskuteczny nawrót hipoglikemii krótko po zabiegu w ciągu 14 lat po operacji u wszystkich pacjentów rozwija się cukrzyca w przypadku ogniskowego rozrostu wysp trzustkowych (ok. 30% PNHH) usunięcie samego ogniska daje pewne wyleczenie; konieczne obrazowanie metodą PET/TK Pacjent I ciąża I, 38.t.c., chłopiec, m.c g (< 10 centyla), poród cięcie cesarskie, Apgar8 / 8 / 10, phz nn. pępowinowych 7,15 (-8,9), 7,15 (-9,2) w pierwszych godzinach życia zaburzenia oddychania tlenoterapia bierna, później ncpap badania w kierunku zakażenia wyniki prawidłowe; zastosowano antybiotykoterapię empiryczną RTG klatki piersiowej zapalenie płuc, w kontrolnych badaniach wzrost CRP (46,91 mg/l) HIPOGLIKEMIA(w 1. godzinie życia 5,0 mg/dl) bolus + wlew 10% glukozy hipoglikemia mimo podaży glukozy (25 mg/dl) dziecko przekazane karetką N do szpitala III stopnia referencji 4

5 Wartości glikemii i podaż glukozy w pierwszych dobach życia Glikemia w pierwszych dobach życia (mg/dl) :00 12:00 0:00 12:00 0:00 12:00 Podaż glukozy (mg/kg/min) 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 0:00 12:00 0:00 12:00 0:00 12:00 Pacjent I badania dodatkowe insulina 26,75 µu/ml (2.d.ż.); 144,1 µu/ml (5.d.ż.) kortyzol 224,4 nmol/l diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych wyniki prawidłowe EEG w pierwszych dobach życia zapis niskonapięciowy (w badaniu przedmiotowym dziecko apatyczne, hipotonia) USG przezciemieniowe obraz prawidłowy ECHO serca w pierwszych dobach życia pogrubiała mięśniówka prawej komory serca; normalizacja obrazu w kolejnych badaniach 5

6 Pacjent I - leczenie Leczenie: dożylny wlew glukozy od 13.d.ż. diazoksyd(10 mg/kg/d w 3 dawkach) stopniowe włączanie żywienia enteralnego Wypis do domu zalecenia: o ciągła obserwacja dziecka, pod kątem objawów klinicznych hipoglikemii o kontrola glikemii 4 x na dobę (utrzymywać glikemię w zakresie mg/dl) oglikemia < 70 mg/dl podać glukozę w żelu do jamy ustnej odiazoksyd(proglicem) 10 mg 3 x na dobę Pacjent I Klinika Diabetologii (11. mies. życia) próba stopniowego odstawienia diazoksydu 2 x 10 mg, następnie 1 x 10 mg kontrolne badania laboratoryjne insulina 1,7 µu/ml, 6,1 µu/ml; kortyzol 85 ng/ml Wypis do domu zalecenia: o monitorowanie glikemii odiazoksyd1 x 10 mg (wieczorem) 6

7 Pacjent II ciąża I, chłopiec, 40.t.c., 4620 g (>97 centyla), poród cięcie cesarskie, Apgar4 / 7 / 9 wrodzone zapalenie płuc, niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne w badaniach dodatkowych HIPOGLIKEMIA 16 mg/dl leczenie dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min; hydrokortyzon 5mg/kg m.c. 2x dziennie okresowo hipoglikemia (8 mg/dl 4.d.ż.; 27 mg/dl 5.d.ż.) w badaniu przedmiotowym dziecko o obniżonej aktywności z obniżonym napięciem mięśniowym ECHO serca przerost przegrody międzykomorowej (jak w kardiomiopatiicukrzycowej) włączono Propranolol USG przezciemieniowe KL IVH I / KP IVH IV diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych wyniki prawidłowe insulina 27,8 µu/ml (glikemia 8 mg/dl); 38,3 µu/ml (glikemia 27 mg/dl) System ciągłego monitorowania glikemii 7

8 System ciągłego monitorowania glikemii System ciągłego monitorowania glikemii Jednocześnie rejestruje się (czas i ilość) karmienia i wlewy dożylne glukozy potrzebne dla podtrzymania akceptowalnej glikemii. 8

9 Pacjent II - leczenie dożylny wlew glukozy max. 11,5 mg/kg/min, po stabilizacji farmakologicznej 4-8 mg/kg/min Hydrokortyzon od 6.d.ż. Diazoksyd 10 mg/kg/d, później 20 mg/kg/d Propranolol Oktreotyd(Somatostatyna) stopniowo zwiększana dawka do poziomu 4 x 40 µg s.c. Pacjent II c.d. z uwagi na agresywną postać hiperinsulinizmu, nie reagującą na leczenie zachowawcze oraz ciężki stan, pacjent przekazany do szpitala III stopnia referencji celem wykonania zabiegu zmniejszającego populację komórek beta trzustki insulina 342,6 µu/ml podaż dożylna glukozy 15 mg/kg/min w badaniach dodatkowych: ECHO cechy kardiomiopatiicukrzycowej; USG przezciemieniowe stan po IVH III (KL) i IVH IV (KP) 9

10 Leczenie operacyjne podejrzenie rozsianej, bardzo agresywnej postaci hiperinsulinizmu laparotomia biopsja trzustki w badaniu histopatologicznym śródoperacyjnym brak jednoznacznej patologii (punkty biopsji ominęły obszar zmian) decyzja o konieczności wykonania badania metodą PET-CT PET-CT wykluczono postać ogniskową hiperinsulinizmu, stwierdzono równomierny wychwyt znacznika przez trzustkę ponowny zabieg operacyjny subtotalna pankreatektomia(95% masy trzustki) Pacjent III ciąża I, dziewczynka, 41.t.c., m.c g, poród siłami natury, Apgar2 / 5 / 8 1.d.ż. zaburzenia oddychania tlenoterapia bierna przez 6 godz.; RTG wrodzone zapalenie płuc badania dodatkowe HIPOGLIKEMIA, małopłytkowość wlew 10% glukozy + sterydoterapia, antybiotykoterapia utrzymująca się hipoglikemia mimo zastosowanego leczenia włączono diazoksyd normalizacja glikemii stabilizacja przy podaży diazoksydu i karmieniu enteralnym co 2 godziny 10

11 Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia Glikemia i insulinemia Glikemia i poziom insuliny 77, , ,56 11,37 12, Insulina µu/ml Doba życia Glikemia mg/ml Doba życia glukoza/insulina 3 0,41 7 3, , ,55 Pacjent III aktualnie dziecko przebywa w domu glikemia oznaczana przed każdym karmieniem glikemie akceptowalne (70-90 mg/dl) w razie przedłużonych przerw między karmieniami ryzyko wystąpienia objawów hipoglikemii (niepokój, zblednięcie) Plan: weryfikacja rozpoznania (być może hiperinsulinizmsamowygaszający naturalny przebieg choroby) próba odstawienia leczenia dizoksydem lub zmniejszenia dawki 11

12 Pacjent IV ciąża I, chłopiec, 33.t.c., m.c g (>90 centyla), poród cięcie cesarskie, Apgar6 niewydolność oddechowa ncpap, żywienie parenteralne, antybiotykoterapia (28 dni ppp) 6. godz. życia drgawki uogólnione toniczno-kloniczne stan drgawkowy narastająca niewydolność oddechowa (wentylacja mechaniczna), w badaniach dodatkowych HIPOGLIKEMIA 0-12 mg/dl!!! (przy wlewie glukozy mg/kg/min) dziecko przekazane do ośrodka III stopnia referencyjności Glikemia i poziom insuliny w pierwszych dobach życia Glikemia i insulinemia Glikemia i poziom insuliny 92, ,5 141, , Doba życia 50 Doba życia glukoza/insulina 3 0,61 5 1,58 6 0,44 7 0,77 Glikemia (mg/dl) Insulina µu/ml 12

13 Pacjent IV - leczenie dożylny wlew glukozy normoglikemia (45-55 mg/dl) przy podaży mg/kg/min Hydrokortyzon bez efektu od 14.d.ż. Diazoksyd mg/kg/dobę efekt krótkotrwały, po kilku dniach konieczność zwiększenia podaży glukozy i dawki diazoksydu od 23 d.ż. Somatostatyna4 x 20 µg efekt krótkotrwały, brak możliwości redukcji dożylnej podaży glukozy Pacjent IV stan kliniczny nadmierny przyrost masy ciała ( g/dobę) z uwagi na konieczność zwiększania wlewów dożylnych i wysoką podaż glukozy 25.d.ż 4480 g narastające, uogólnione obrzęki narastająca niewydolność oddechowa obniżone napięcie mięśniowe brak koordynacji ssania i połykania, słaby odruch ssania USG przezciemieniowegłowy wzmożona echogenicznośćmiąższu wokół komór bocznych, drobne jamy malacyjne o średnicy do 1 mm w płacie ciemieniowym 13

14 Pacjent IV dalsze leczenie 30.d.ż. - subtotalna pankreatektomia Diazoxid słaba wrażliwość Sandostatyna 4 x 25 µg częste karmienie co 2-3 godziny łyżeczek Nutritonulub kaszki kukurydzianej między karmieniami Kreon glukoza w żelu lub GlucaGen doraźnie w razie hipoglikemii badanie PET/KT (10.m.ż.) aktywna tkanka trzustki widoczna w wyrostku haczykowatym o wymiarach 25x13x30 mm Aktualne wyniki badań glikemia 104 mg/dl, insulina 8,4 µu/ml Problemy kliniczne u pacjentów z hiperinsulinizmem nadmierna urodzeniowa masa ciała nadmierny przyrost masy ciała po urodzeniu + obrzęki przerost mięśnia sercowego jak w kardiomiopatii cukrzycowej zaburzenia napięcia mięśniowego, apatia, niechęć do ssania, trudności w karmieniu, drgawki uszkodzenie OUN zmiany o charakterze leukomalacjiokołokomorowej; zaburzenia rozwoju psychoruchowego 14

15 Postępowanie w hiperinsulinizmie doraźne / przewlekłe infuzje glukozy iv. częste karmienie, nawet przez sondę żołądkową(24h lub tylko w nocy) Diazoksyd w dawkach 8-12 mg/kg/dzień/3 dawki dzienne iniekcje cynkowegoglukagonu albo długodziałającego analogu somatostatyny, dieta niskobiałkowa(leucyno-wrażliwość) Kortykosteroidy raczej nie! po diagnozie ew. leczenie chirurgiczne pankreatektomiaselektywna z usunięciem obszarów intensywnej patologii komórek beta (często pnakreatektomia subtotalna) lub usunięcie zmiany ogniskowej Postępowanie w hiperinsulinizmie ZMIANA WIDOCZNA MAKROSKOPOWO DIAGNOSTYKA METODĄ PET/CT WYCHWYT ZNACZNIKA 18F-L-DOPA 15

16 Dziękuję za uwagę 16