Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz

Transkrypt

1 Hemofilia nabyta Opis przypadku Mariusz Flisiński 1, Jerzy Windyga 1, Ewa Stefańska 2, Sławomir Huszcza 3, Rafał Donderski 1, Jacek Manitius 1 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz 2 Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa 3 Klinika Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa Streszczenie: Hemofilia nabyta (acquired hemophilia AH) jest ciężką skazą krwotoczną występującą u kobiet i mężczyzn. Przyczyną AH są nagle pojawiające się autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII. W obrazie klinicznym dominują samoistne i pourazowe rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz masywne krwawienia śluzówkowe. W artykule przedstawiono opis przypadku ostrej niewydolności nerek i krwawienia z dróg moczowych w przebiegu idiopatycznej hemofilii nabytej u 54 letniej pacjentki. W badaniach dodatkowych stwierdzono przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time APTT) do 107,8 s (norma: s), prawidłowy wskaźnik protrombinowy 82% (norma: %), podwyższone stężenie fibrynogenu do 583 mg/dl (norma: mg/dl), prawidłowy czas krwawienia 5 min 20 s (norma: <10 min) oraz prawidłową liczbę płytek krwi /l (norma: /l). W osoczu krwi wykazano obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII w mianie 121 jednostek Bethesda/ml (j.b./ml) oraz obniżoną aktywność czynnika VIII do 2% (norma: %) przy prawidłowej zawartości czynnika IX. W leczeniu krwawień zastosowano koncentraty aktywowanych (FEIBA, Baxter) i nieaktywowanych (koncentrat czynnika IX, Biomed) czynników zespołu protrombiny, a w celu wyeliminowania inhibitora czynnika VIII włączono leczenie immunosupresyjne Encortonem w dawce 60 mg/d i Endoxanem 150 mg/d doustnie. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano początkowo obniżenie miana inhibitora czynnika VIII do 38 j.b./ml (aktywność czynnika VIII wynosiła wówczas 4%). Leczenie immunosupresyjne kontynuowano przez 2 lata uzyskując normalizację parametrów hemostazy (APTT 26 s, aktywność czynnika VIII 108%) równoznaczną z całkowitą eliminacją inhibitora czynnika VIII. Słowa kluczowe: inhibitor czynnika VIII, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, przedłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji WPROWADZENIE Hemofilia nabyta (acquired hemophilia AH) jest ciężką skazą krwotoczną wywoływaną przez autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII [1]. Przeciwciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu albo inhibitora czynnika VIII. Hemofilia nabyta występuje zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Choć przyczyna skłonności do krwawień w hemofilii klasycznej i nabytej jest taka sama (zmniejszona aktywność czynnika VIII w osoczu chorego), obraz kliniczny obu jednostek chorobowych nie jest identyczny. W hemofilii klasycznej typowe są samoistne krwawienia Adres do korespondencji: dr med. Mariusz Flisiński, Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, ul. Curie Skłodowskiej 9, Bydgoszcz, tel./fax: , nerka@ nerka.cpro.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (4): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 do stawów, zaś w przebiegu AH obserwuje się najczęściej rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz krwawienia śluzówkowe. Etiologia AH pozostaje nieznana. Co prawda niektóre choroby (autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe) i stany kliniczne (połóg) wydają się sprzyjać wystąpieniu AH, jednak w ponad połowie przypadków autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi VIII mają charakter idiopatyczny. U pacjenta z AH stwierdza się zazwyczaj 2 3 krotne przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time APTT) przy prawidłowych wartościach czasów protrombinowego, trombinowego i krwawienia oraz prawidłowej liczbie płytek krwi i prawidłowej zawartości fibrynogenu. Pierwszym objawem AH jest często masywny krwotok. W takiej sytuacji życie pacjenta może uratować jedynie szybkie ustalenie rozpoznania i natychmiastowe włączenie odpowiedniego leczenia [2]. Hemofilia nabyta: opis przypadku 1

2 OPIS PRZYPADKU 54 letnia pacjentka, która dotychczas nie leczyła się z powodu chorób przewlekłych, została przyjęta ze szpitala rejonowego do Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych w Bydgoszczy z powodu bezmoczu, zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do 424,32 µmol/l (4,8 mg/dl), cech utrudnionego odpływu moczu z układu kielichowo miedniczkowego (UKM) nerki prawej, stwierdzanego w badaniu ultrasonograficznym (USG) oraz objawów skazy krwotocznej pod postacią licznych wybroczyn. W wywiadzie pacjentka podawała, że przed 4 miesiącami, w około 2 godziny po ekstrakcji zęba, wystąpiło masywne krwawienie z zębodołu, wymagające hospitalizacji i przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Nie przeprowadzono wówczas badań układu krzepnięcia. Wcześniejsze ekstrakcje zębów oraz dwa porody drogami natury odbyły się bez powikłań krwotocznych. Dwa miesiące od czasu krwawienia z zębodołu doszło do nagłego zatrzymania moczu z towarzyszącym silnym parciem na mocz i dolegliwościami bólowymi o charakterze kolki w lewej okolicy lędźwiowej. Po kilku godzinach wystąpił krwiomocz makroskopowym z obecnością licznych skrzepów, a następnie poliuria. Objawy trwały 1 dzień i ustąpiły samoistnie. Chora nie poinformowała lekarza o powyższych dolegliwościach i nie przyjmowała żadnych leków. W kilka dni później z uwagi na podejrzenia zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, bez kontroli układu krzepnięcia, włączono w warunkach ambulatoryjnych acenokumarol w dawce dobowej kolejno mg. Po około 1 tygodniu od rozpoczęcia powyższego leczenia wystąpiło krwawienie z dróg moczowych, rodnych oraz z przewodu pokarmowego. Pacjentka była hospitalizowana na Oddziale Chirurgii. W wykonanych wówczas badaniach dodatkowych stwierdzono niedokrwistość normocytarną. Stężenie hemoglobiny wynosiło 90 g/l (norma dla kobiet: g/l), hematokryt 0,28 (norma dla kobiet: 0,37 0,48). Ponadto liczba leukocytów zwiększona była do 14, /l (norma: 4,3 10, /l), a liczba płytek krwi była prawidłowa /l (norma: /l). Nie wykonano koagulogramu. W badaniu ogólnym moczu stwierdzano krwinkomocz (erytrocyty świeże pola usiane) oraz białkomocz (40 mg/dl) w porcji moczu. Z uwagi na cechy krwawienia z przewodu pokarmowego wykonano gastroskopię, w której stwierdzono pokrytą skrzepami śluzówkę żołądka oraz nadżerkę w opuszce dwunastnicy. W 5. dniu hospitalizacji wystąpił bezmocz, a wykonane badania dodatkowe wykazały zwiększone stężenie kreatyniny do 521,56 µmol/l (5,9 mg/dl; norma: <133 µmol/l, <1,3 mg/dl) i azotu mocznikowego (BUN) do 20,31 mmol/l (56,9 mg/dl; norma: 3,6 7,1 mmol/l, mg/dl). Z powodu ostrej niewydolności nerek pacjentka została przekazana na Oddział Wewnętrzny, gdzie była hospitalizowana przez 5 dni. W badaniu USG układu moczowego uwidoczniono cechy obustronnego poszerzenia UKM (wielkość nerek: nerka prawa mm, nerka lewa mm). W czasie hospitalizacji nie prowadzono dobowej zbiórki moczu. Natomiast z relacji pacjentki wiadomo, że wystąpił kolejny, 1 dniowy incydent krwiomoczu makroskopowego z następowym bezmoczem. W wykonanych po raz pierwszy badaniach układu krzepnięcia stwierdzono APTT wydłużony do 97 s (norma s), międzynarodowy współczynnik znormalizowany wynosił 2,57 (norma: 0,9 1,2), przy prawidłowym czasie krwawienia 5 min 20 s (norma: <10 min, metoda Ivy). Pacjentka nigdy nie paliła papierosów. Miesiączkowała regularnie. Rodziła dwa razy drogami natury, bez powikłań. Pracowała jako księgowa, a od roku przebywała na świadczeniu przedemerytalnym. W wywiadzie rodzinnym uzyskano informację, że ojciec pacjentki chorował na chorobę Alzhaimera, a matka zmarła z powodu raka jelita grubego. W rodzinie nie występowały choroby hematologiczne i układowe. W czasie przyjęcia do Kliniki Nefrologii z odchyleń w badaniu fizykalnym stwierdzono: otyłość, ciężar ciała 107 kg, wzrost 170 cm, wskaźnik masy ciała 37 kg/m 2, podbiegnięcia krwawe na skórze kończyn dolnych oraz żylaki podudzi. W wykonanych badaniach dodatkowych wykazano niedokrwistość normocytarną i normobarwliwą ze stężeniem hemoglobiny 96 g/l, średnia objętość krwinki wynosiła 85 fl (norma: fl), średnie stężenie hemoglobiny w krwince wynosiło 325 g/l (norma: g/l), a średnia zawartość hemoglobiny w krwince wynosiła 27,6 pg (norma: pg). Stwierdzono również leukocytozę liczba leukocytów wynosiła 23, /l. Liczba krwinek płytkowych była prawidłowa i wynosiła /l. W badaniach układu krzepnięcia stwierdzono APTT wydłużony do 107,8 s (norma: s), przy prawidłowym wskaźniku protrombinowym 82% (norma: %), oraz zwiększone stężenie fibrynogenu do 583 mg/dl (norma: mg/dl). Wartości stężenia kreatyniny były podwyższone do 380,12 µmol/l (4,3 mg/ dl), a BUN do 19,63 mmol/l (55 mg/dl). W badaniu ogólnym moczu obecne były erytrocyty świeże (25 40 wpw) i leukocyturia (10 15 wpw). Stężenie jonów w surowicy krwi było prawidłowe i wynosiło odpowiednio: Na mmol/l (norma: ), K + 3,7 mmol/l (norma: 3,5 5), Ca 2+ 2,44 mmol/l (norma: 2,2 2,6). Stwierdzono dysproteinemię z niewielką hipoalbuminemią 34 g/l (norma: g/l) oraz podwyższonym stężeniem α 1 globuliny do 3,9 g/l (norma: 2 4 g/l) i β globuliny do 17,6 g/l (norma: 6 11 g/l). Nie wykazano obecności przeciwciał przeciwjądrowych w surowicy krwi. Ponownie przeprowadzone badanie USG wykazało cechy zastoju moczu w obrębie UKM nerki prawej, powiększoną wątrobę do 175 mm w linii środkowo obojczykowej oraz hipoechogeniczny obszar o niejednorodnej echostrukturze o wymiarach mm w rzucie trzonu i dna macicy. Na podstawie zdjęcia przeglądowego jamy brzusznej wykluczono obecność cieni wapniowych w rzucie układu moczowego. W RTG stawów kolanowych wykazano początkowe zmiany zwyrodnieniowe. Z uwagi na cechy ostrej podnerkowej niewydolności nerek pacjentka była konsultowana urologicznie. Wykonana urografia wykazała utrudniony odpływ moczu z nerki prawej oraz guz modelujący ścianę górną pęcherza moczowego. W czasie pobytu pacjentki w Klinice Nefrologii, w wyniku zastosowane- 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)

3 go leczenia zachowawczego ostrej niewydolności nerek uzyskano wzrost diurezy do maksymalnie 5100 ml/d oraz zmniejszenie stężenia kreatyniny do 61,8 µmol/l (0,7 mg/dl). Z uwagi na utrzymujące się krwawienie z dróg rodnych oraz odchylenia w badaniach obrazowych pacjentka była konsultowana ginekologicznie, rozpoznano macicę mięśniakowatą. Wobec objawów zakażenia układu moczowego i znamiennej bakteriomoczu (Enterococcus foecalis 10 6 komórek/ml, Pseudomonas fluorescens 10 5 komórek/ml) zastosowano zgodnie z antybiogramem ciprofloksacynę. Stale utrzymywały się cechy skazy krwotocznej pod postacią licznych wylewów podskórnych, głównie w obrębie kończyn dolnych, krwiomocz mikroskopowy, krwawienie z dróg rodnych oraz wydłużony APTT. Z tego powodu podawano preparaty świeżo mrożonego osocza, nie uzyskując jednak normalizacji parametrów krzepnięcia krwi i ustąpienia krwawienia z dróg rodnych. W 11. dobie hospitalizacji pojawiły się silne dolegliwości bólowe oraz osłabienie siły mięśniowej kończyny dolnej prawej z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia hemoglobiny z 92 do 79 g/l. Rozpoznano niedowład wiotki kończyny dolnej prawej, a w wykonanym rezonansie magnetycznym wykazano krwiaki mięśnia biodrowo lędźwiowego prawego. Na podstawie całości obrazu klinicznego przebiegającego z istotną klinicznie skazą krwotoczną wyrażającą się obecnością krwiaka w mięśniu biodrowo lędźwiowym, późnym krwawieniem po ekstrakcji zęba w wywiadzie oraz znacznie wydłużonym APTT nieskracającym się po podaniu świeżo mrożonego osocza, przy prawidłowych wartościach czasu krwawienia, wskaźnika protrombinowego i liczby płytek krwi, wysunięto podejrzenie idiopatycznej hemofilii nabytej. Pacjentkę przekazano do Instytutu Hematologii w Warszawie w celu dalszej diagnostyki i leczenia. W czasie pobytu w Instytucie Hematologii w wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono znacznie wydłużone APTT do 85,5 s (norma: s), prawidłową wartość wskaźnika protrombinowego 81,6% (norma: %) i czasu trombinowego 15 s (norma: 15 s). Stwierdzono znacznie zmniejszoną aktywność czynnika VIII do 2% normy (norma: %), przy pozostającej bez znaczenia klinicznego nieznacznie zmniejszonej aktywności czynników VII (66%, norma: %) i X (68%, norma: %), prawidłowej zawartości czynnika IX (71%, norma: %) i zwiększonej, ale także bez znaczenia klinicznego, zawartości czynnika V (180%, norma: %). Stężenie fibrynogenu było zwiększone do 720 mg/dl (norma: mg/dl). Obecność krążącego antykoagulantu potwierdzono w teście korekcyjnym (przedłużone APTT w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidłowego). Posługując się metodą Bethesda, wykazano w osoczu chorej obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu czynnikowi VIII w mianie 121 j.b./ml. Nie stwierdzono antygenu HBV, przeciwciał anty HCV i anty HIV, a badanie w kierunku kiły metodą enzymatyczną (Trepanostika) było ujemne. W związku z aktywną skazą krwotoczną rozpoczęto leczenie koncentratami aktywowanych (FEIBA, Baxter) i nieaktywowanych (koncentrat czynnika IX, Biomed) czynników zespołu protrombiny. Stosowano je w dawce j. FEIBA lub czynnika IX (Biomed) i.v., powtarzając wstrzyknięcia co 8 12 godzin. Po zatrzymaniu krwawień włączono leczenie immunosupresyjne w celu eliminacji inhibitora czynnika VIII. Początkowo zastosowano prednizon (Encorton) w dawce 60 mg/d, a następnie w skojarzeniu z cyklofosfamidem (Endoxan), który podawano w dawce 150 mg/d doustnie. W wyniku zastosowanego leczenia immunosupresyjnego udało się uzyskać jedynie nieznaczne zmniejszenie miana inhibitora czynnika VIII do 38 j.b/ml, przy której aktywność czynnika VIII wynosiła 4%. Po 24 dniach terapii pacjentkę wypisano do domu z zaleceniem kontynuacji leczenia immunosupresyjnego według powyższego schematu. Po dwóch latach leczenia udało się wyeliminować inhibitor, czego dowodem była normalizacja APTT 26 s (norma: s) i przywrócenie prawidłowej aktywności czynnika VIII 108% (norma %). Przez kolejne 3 lata, do chwili obecnej, pacjentka pozostaje bez leczenia i nie wykazuje objawów klinicznych choroby. OMÓWIENIE W prezentowanym przypadku zwraca uwagę fakt konieczności wykonywania badań układu krzepnięcia krwi w codziennej praktyce lekarskiej. Nietypowy objaw w postaci przedłużonego krwawienia po ekstrakcji zęba z następczą znaczną niedokrwistością pokrwotoczną powinien skłonić do wykonania badań układu hemostazy w celu wykluczenia jej zaburzeń. Hemofilia wrodzona dotyczy głównie mężczyzn, podczas gdy kobiety są najczęściej nosicielkami choroby, a aktywność czynnika VIII znajduje się u nich na dolnej granicy normy. Klasyczna hemofilia u kobiet występuje bardzo rzadko, wskutek zaburzeń chromosomu X (między innymi w zespole Turnera przy nieprawidłowej inaktywacji chromosomu X pochodzącego od jednego z rodziców) lub w wyniku odziedziczenia od obu rodziców genów hemofilii (ojciec chory na hemofilię i matka nosicielka). W prezentowanym przypadku nie stwierdzono w wywiadzie rodzinnym chorób krwi, a pacjentka nie wykazywała cech fenotypowych zespołu Turnera. Brak wcześniejszego wywiadu co do występowania krwawienia z nosa, dziąseł, przedłużonych krwawień miesięcznych, wylewów krwi do jam stawowych, mięśni oraz prawidłowy przebieg porodów wykluczał rozpoznanie wrodzonej skazy krwotocznej, w tym hemofilii. Spośród sytuacji klinicznych przebiegających z wydłużonym APTT przy prawidłowym czasie protrombinowym należy wyróżnić: 1) stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (przy dużych dawkach heparyny czas protrombinowy może także ulec przedłużeniu) 2) obecność antykoagulantu tocznia (czas protrombinowy bardzo rzadko jest przedłużony) 3) niedobory czynników VIII, IX, XI i XII, prekalikreiny lub kininogenu wielkocząsteczkowego Hemofilia nabyta: opis przypadku 3

4 4) obecność w osoczu krwi inhibitorów czynnika VIII, znacznie rzadziej czynnika IX, XI lub XII. W analizowanym przypadku nie stosowano w leczeniu heparyny, co wykluczało polekowe tło wydłużonego APTT. Na obecność antykoagulantu tocznia może wskazywać występowanie incydentów zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych w wywiadzie oraz współistnienia wydłużonego APTT [3]. W czasie obecnej hospitalizacji nie wykonano u pacjentki badań diagnostycznych w kierunku antykoagulantu tocznia. Z dużym prawdopodobieństwem można jednak wykluczyć ten zespół z uwagi na towarzyszące wydłużonemu APTT powikłania krwotoczne, a nie zakrzepowe [4,5]. W związku z rozpoznaną w wywiadzie zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych jedynie na podstawie badania klinicznego, wykonano w czasie hospitalizacji badanie USG Duplex (Doppler żył kończyn dolnych), wykluczając zmiany zakrzepowe. Objawy sugerujące zakrzepicę żył głębokich w wywiadzie mogły wynikać z utrudnionego odpływu krwi żylnej, spowodowanego uciskiem krwiaka w mięśniach uda na naczynia żylne [6]. Zastosowanie leczenia pochodnymi warfaryny w niepotwierdzonej żadnymi badaniami zakrzepicy żylnej może być groźne dla życia z powodu możliwych powikłań krwotocznych związanych z leczeniem oraz maskowania obecności inhibitorów osoczowych czynników krzepnięcia [7]. Obserwowana w opisywanym przypadku ostra niewydolność nerek wynikała zapewne z zamknięcia dróg wyprowadzających mocz przez skrzepy krwi. Dla obrazu nefropatii zaporowej charakterystyczne jest występowanie zaburzeń w oddawaniu moczu. Diureza może być prawidłowa, zwiększona albo zmniejszona aż do bezmoczu. Jeżeli niedrożność jest częściowa, może występować naprzemiennie skąpomocz i wielomocz. Jeżeli utrudniony jest odpływ moczu z pęcherz moczowego, występuje parcie na mocz, częstomocz, oddawanie moczu kroplami. Po samoczynnym lub mechanicznym usunięciu przeszkody pojawia się poliuria. W różnicowaniu przyczyn krwiomoczu należy uwzględnić przede wszystkim kamicę nerkową, ale w jej przebiegu częściej występuje krwinkomocz mikroskopowy niż makroskopowy, rzadko też przebiega on pod postacią anurii. Kamicę dróg moczowych można łatwo wykluczyć przy użyciu ogólnie dostępnej ultrasonografii. Natomiast w przypadku obecności złogów niecieniujących lub fragmentów brodawek nerkowych rozstrzygające może być wykonanie urografii i wywiad. Wykonana w obecnym przypadku urografia nie wykazała przeszkody w odpływie moczu. Nabytą hemofilię należy podejrzewać u osoby niewykazującej skłonności do krwawień przez większą część jej życia, u której nagle wystąpiły objawy ciężkiej skazy krwotocznej. Potwierdzeniem rozpoznania nabytej hemofilii jest stwierdzenie w testach laboratoryjnych inhibitora wobec czynnika VIII. Niestety, testy te są dostępne wyłącznie w specjalistycznych laboratoriach hematologicznych, dlatego czas potrzebny na ustalenie rozpoznania niejednokrotnie niepokojąco się wydłuża, czego konsekwencją jest opóźnienie zastosowania właściwego leczenia przeciwkrwotocznego, bardzo często warunkującego przeżycie chorego. Jeśli obraz kliniczny jest charak- terystyczny dla AH, to jedynie na podstawie wyników przesiewowych badań hemostazy można pokusić się o ustalenie wstępnego rozpoznania AH i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwkrwotoczne. Strategia postępowania z chorym na AH obejmuje 2 główne cele: doraźny, którym jest leczenie i profilaktyka krwawień oraz długofalowy polegający na eliminacji inhibitora [1]. Zawsze należy pamiętać o możliwości współistnienia różnych chorób sprzyjających wystąpieniu AH, których wykrycie i właściwe leczenie może mieć duże znaczenie dla dalszych losów chorego. W profilaktyce i leczeniu krwawień u pacjentów z AH przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krioprecypitatu są zazwyczaj nieskuteczne, ponieważ zawierają mało czynnika VIII, w związku z czym przeciwciała szybko go neutralizują. Tylko u niewielkiej części chorych z małym mianem inhibitora skuteczne może się okazać zastosowanie dużych dawek koncentratu ludzkiego czynnika VIII, natomiast wyższe miana inhibitora wymagają zastosowania wieprzowego czynnika VIII [8]. Jednak lekami z wyboru w hamowaniu krwawień u pacjentów z AH są koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny (FEIBA i Autoplex) i rekombinowanego aktywnego czynnika VII (rviia) [9]. Koncentraty te aktywują krzepnięcie krwi z pominięciem etapu zależnego od obecności czynnika VIII. Ich skuteczność w leczeniu krwawień w przebiegu AH potwierdziły wyniki badań klinicznych. Eliminacji inhibitora czynnika VIII można dokonać za pomocą zewnątrzustrojowej adsorpcji na kolumnach opłaszczonych białkiem A gronkowca (Therasorb ), które selektywnie wiąże fragment Fc ludzkich IgG lub metodą plazmaferezy [10]. Efekt tych zabiegów jest jednak krótkotrwały, trudny technicznie i możliwy do przeprowadzenia jedynie w wysoko specjalistycznych ośrodkach. Dlatego najważniejszą rolę w eliminacji inhibitora odgrywają leki immunosupresyjne. Uważa się, że leczenie immunosupresyjne należy zastosować w możliwie najkrótszym czasie po ustaleniu rozpoznania AH, choć zawsze należy wziąć pod uwagę ewentualne przeciwwskazania dla tej formy terapii. W leczeniu immunosupresyjnym nabytej hemofilii A pierwszą linię terapii stanowi prednizon i cyklofosfamid (CTX). Połączenie tych dwóch leków pozostaje od wielu lat podstawowym schematem leczenia i zwiększa odsetek wyleczeń [11]. U pacjentów, u których nie udało się wyeliminować inhibitora w ciągu 6 8 tygodni po zastosowaniu powyższego leczenia, można zastosować leki tzw. drugiej linii, do których zalicza się rituksymab, cyklosporynę A i inne leki immunosupresyjne oraz immunomodulujące [1]. Zazwyczaj stosuje się kombinację 2 lub więcej leków (np. winkrystyna, CTX i prednizon w cyklach 4 tygodniowych) [12]. Bardzo obiecujące są doniesienia o dużej skuteczności rituksymabu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami lub cyklofosfamidem [13]. Niektórzy badacze uważają, że równoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych i dożylnych wstrzyknięć dużych dawek czynnika VIII przyczynia się do skrócenia czasu potrzebnego do wyeliminowania inhibitora [14]. 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)

5 Zastosowane metody diagnostyczne Morfologię krwi oznaczono przy użyciu analizatora hematologicznego Sysmex XE Parametry układu hemostazy (czas protrombinowy, APTT, czas trombinowy) oznaczono metodą koagulacyjną przy użyciu odczynników Dade Behring na analizatorze BCT [15]. Aktywność czynników krzepnięcia VIII, IX, XI i XII oznaczano metodą jednostopniową koagulacyjną w oparciu o modyfikację APTT [15]. Aktywność czynników krzepnięcia V, VII, X oznaczano metoda jednostopniową koagulacyjną w oparciu o modyfikację czasu protrombinowego [15]. Test korekcji APTT w mieszaninie osocza badanego i prawidłowego przeprowadzono po 60 min inkubacji w temperaturze 37 o C [15]. Do wykrycia inhibitora czynnika VIII wykorzystano metodę Bethesda [16]. Stężenie fibrynogenu oznaczono przez pomiar czasu trombinowego metodą Claussa [15]. Pomiaru czasu krwawienia dokonano według metody Ivy [15]. PIŚMIENNICTWO 1. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: Delgado J, Jimenez Yuste V, Hernandez Navarro F, et al. Acquired haemophilia: review and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Brit J Haematol. 2003; 121: Deitcher SR, Carman TL, Kottke Marchant K. Simultaneous deep venous thrombosis and acquired factor VIII inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost. 2002; 8: Zawilska K. Przeciwciała antyfosfolipidowe czynnik zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo zatorową i zakrzepicą tętniczą. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1 Suppl): S41 S Musiał J. Zespół antyfosfolipidowy soczewka medycyny. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: Lopez R, Mateo J, Cruz J, et al. Presentation of an acquired factor VIII inhibitor with a muscular haematoma mimicking a deep venous thrombosis in a patient with breast cancer. Blood Coagul Fibrinolysis. 1995; 6: Kantor R, Mayan H, Puritz L, et al. Acquired hemophilia masked by warfarin therapy. Am J Med Sci. 2000; 319: Green D. The management of acquired haemophilia. Haemophilia. 2006; 12 (5 Suppl): S32 S Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004; 10: Freedman J, Garvey MB. Immunoadsorption of factor VIII inhibitors. Curr Opin Hematol. 2004; 11: Green D, Rademaker A, Briet E. A prospective, randomised trial of prednisone and cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies. Thromb Haemost. 1993; 70: Lian EC, Villar MJ, Noy LI, et al. Acquired factor VIII inhibitor treated with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Amer J Hematol. 2002; 69: Aggarwal A, Grewal R, Green RJ, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia: a proposed treatment algorithm. Haemophilia. 2005; 11: Nemes L, Pitlik E. Ten years experience with immune tolerance induction therapy in acquired hemophilia. Haematologica. 2003; 88 (12 Suppl): S64 S Windyga J. Diagnostyka zaburzeń hemostazy. In: Mariańska B, Fabijańska Mitek J, Windyga J, eds. Badania laboratoryjne w hematologii. Warszawa, PZWL, 2003: Kasper CK, Pool JG. Letter: measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda units. Thromb Diath Haemorrh. 1975; 34: Hemofilia nabyta: opis przypadku 5