Mechanizmy krzepnięcia krwi Hemostaza

Transkrypt

1 Mechanizmy krzepnięcia krwi Hemostaza Krzepnięcie Fibrynoliza - płytki krwi - plazminogen - osoczowe czynniki krzepnięcia krwi - aktywatory plazminogenu - inhibitory proteinaz - inhibitory plazminogenu Tor zewnątrzpochodny Jest on uruchamiany przy uszkodzeniu naczyń krwionośnych. TF- czynnik tkankowy wytwarzany przez wszystkie komórki za wyjątkiem zdrowych komórek nabłonka naczyń Tor wewnątrzpochodny 1/14

2 Etapy II i III procesu krzepnięcia krwi Powstawanie monomerów i polimeryzacja fibryny 2/14

3 Leki hamujące krzepliwość krwi (antykoagulanty) Wśród leków hamujących krzepliwość krwi wyróżnia się: 1) heparynę i jej pochodne; 2) antagonistów witaminy K 3) leki defibrynujące Heparyna Heparyna jest mieszaniną poliestrów siarkowych glikozamioglikanów. Występuje w zasadochłonnych ziarnistościach komórek tucznych. Uwalniana jest przy ich rozpadzie. Fizjologiczne znaczenie heparyny: Zapobiega powstawaniu skrzepów w naczyniach krwionośnych Przyspiesza rozkład lipoprotein ( akty. lipazy lipoproteinowej) Zmniejsza odczyn immunologiczny ( zmniejsza odporność typu komórkowego, hamuje racje antygen-przeciwciało i układ dopełniacza) Heparynę pierwotnie otrzymywano z wątroby obecnie otrzymuje się ją z tkanki płucnej bydła lub błony śluzowej nabłonka jelit świni. Oczyszczona heparyna otrzymywana z tkanek zwierzęcych nazywa się heparyną nie frakcjonowaną i można ją rozdzielić na: frakcja α (heparyna α) o aktywności przeciw zakrzepowej frakcja β - nieaktywna. Można ją przekształcić w heparynę aktywną poprzez sulfonowanie. Aktywność heparyny określona jest w jednostkach międzynarodowych (1 j.m.= 1/130 mg międzynarodowego standardu heparyny ). Mechanizm działania: zwiększa aktywność antytrombiny III ( 1000x szybciej łączy się z aktywną trombiną) (niedobory antytrombiny III znacznie zmniejszą aktywność heparyny) hamuje aktywność czynnika Xa (hamowanie przekształcenia protombiny w trombinę) w mniejszym stopniu hamuje czynniki VIIa, IXa, XIa, XIIa Farmakokinetyka Heparyna rozkładana jest w przewodzie pokarmowym musi wiec być podawana podskórnie lub dożylnie. Metabolizowana w wątrobie do uroheparyny. Okres połowicznej eliminacji heparyny jest zmienny osobniczo i wynosi 1 6 h. Czas działania heparyny wynosi zwykle 2 4 h. 3/14

4 Działania niepożądane krwawienia (do znoszenia działania heparyny stosuje się siarczan protaminy) trobocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi) o wczesna (3-5 dni stosowania h.)zwykle o średnim nasileniu i prowadzi do o nasilenia działania heparyny późna (po 8 dniach stosowania) polega na powstawaniu przeciwciał przeciw płytkowych, które powodują agregacje płytek i powstawanie skrzepów a naczyniach. Dochodzi do zniesienia działania heparyny. wylewy krwi do nadnerczy i niewydolność nadnerczy. W celu kontroli działania heparyny wykonuje się oznaczenie czasu częściowo aktywnej tromboplastyny (test ARTT) Wskazania: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów przy po zabiegach operacyjnych. Przy plazmaferazie Przy wymiennym przetaczaniu krwi Ostra faza zawału mięśnia sercowego Dializa przy użyciu sztucznej nerki Preparaty : Heparinum Heparinum Calcium Heparinum Natrium Clexane ampułka ampułka ampułka ampułka 4/14

5 Heparyny małocząsteczkowe Heparyny te otrzymuje się przez chemiczną lub enzymatyczną degradację heparyny otrzymanej z tkanek zwierzęcych. Heparyny te mają zróżnicowane składy, ale posiadają podobny mechanizm działania i podobne właściwości hamowania krzepnięcia krwi. Mechanizm działania: hamowanie aktywności czynnika Xa (zwolnienie procesu przekształcenia prototrombiny w trombinę) słabiej niż heparyna zwiększa aktywność antytrombiny III słabiej niż heparyna hamują agregacje płytek krwi (Nie wykazują wpływu na test APTT) Do standaryzacji heparyny małocząsteczkowych używa się pomiaru hamowania aktywności w plazmie czynnika Xa. Wskazania: zapobieganie powstawania zakrzepów w stanach zatorowo-zakrzepowych zapobieganie powstawania zakrzepów przed i po zabiegach chirurgicznych Przeciwwskazania: uczulenie na heparynę wylewy krwawe do mózgu i zabiegi chirurgiczne na mózgu duże nadciśnienie krwi przewlekłe zapalenia wsierdzia owrzodzenie żołądka i jelit znaczne uszkodzenie wątroby Działania niepożądane: trombocytopenia inne powikłania jak przy heparynie Heparyny małocząsteczkowe podaje się podskórnie. Nie podaje się domięśniowo!! Enoksaparyn (Clexane autostrzykawki) Nadroparyna (Fraxiparine ampułko-strzykawka) Rewiparyna Dalteparyna Parnaparyna Tinazaparyna (Logiparin ampułko-strzykawki, Innohep ampułko-strzykawka) 5/14

6 Heparynoidy Są związkami o budowie zbliżonej do występujących w organizmie glikozaminoglikanów lub mukopolisacharydów. Poszczególne preparaty zawierają sulfonowane glikozaminoglikany lub mukopolisacharydy lub ich mieszaniny. Mają podobne właściwości do heparyn małocząsteczkowych, hamują aktywność czynnika Xa. Obecnie po wprowadzeniu heparyn małocząsteczkowych heparynoidy są rzadziej stosowane. Sulodeksyd (Aterol, Vessel, Vessel Due F kapsułki) Ma działanie przeciwzakrzepowe, profibrynolityczne i hipolipemiczne. Podaje się go doustnie dożylnie i domięśniowo. Antytrombina III Jest glikoproteidem wytwarzanym w wątrobie i wydzielanym do krwi. Jest inhibitorem proteaz seryny (a więc aktywnych czynników krzepnięcia krwi.) Jej rola fizjologiczna polega na zapobieganiu powstawaniu skrzepów krwi poprzez: hamowanie aktywności trombiny (IIa) i cznnika Xa w mniejszym stopniu czynników IXa, XIa, XIIa, Antytrombina wiąże się z tymi czynnikami, a następnie wytworzone w ten sposób kompleksy są wychwytywane przez wątrobie. Aktywność antytrombiny III jest zwiększana przez heparynę. W przypadku genetycznie uwarunkowanych niedoborów antytrombiny III stosowanie heparyny w celu zwiększenia krzepnięcia nie jest skuteczne. Antytrombina do celów leczniczych pozyskiwana jest z krwi ludzkiej i mianowana w j.m. Podawana jest dożylnie a okres jej połowicznej eliminacji wynosi 3 dni. Objawy niepożądane: działanie moczopędne spadek ciśnienia krwi zaburzenia oddechu Preparaty: Atenativ liofilizat, ampułki 6/14

7 Antagoniści witaminy K Witamina K jest niezbędna do prawidłowej syntezy części czynników układu krzepnięcia krwi. Umożliwia ona przekształcanie kwasu glutaminowego (wychodzącego w strukturę tych czynników) do kwasu γ-karboksyloglutaminowego. Jest to niezbędne do prawidłowego funkcjonowania tych czynników (wiązania z jonami Ca++). Zaliczamy do nich czynniki: II, VII, IX, X. Antagoniści witaminy K działają z 2-4 dniowym opóźnieniem (wyczerpanie się obecnych w krwi pełnowartościowych czynników krzepnięcia). Mają budowę zbliżoną do witaminy K i przypuszcza się że blokują receptory odpowiedzialne za jej wiązanie. Przy stosowania antagonistów witaminy K nie można dopuścić do zmniejszenia się stężenia prototrombiny poniżej 30% normalnego poziomu. Leki z tej grupy mają ten sam mechanizm działania, różnią jedynie siłą. Dawki muszą być dobierane indywidualnie. Interakcje: Leki nasilające działanie antagonistów witaminy K. antybiotyki, metronidazol, doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika), leki hipolipemiczne (gemfibrozil, klofibrat), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol), leki przeciw-arytmiczne (chinidyna, amiodaron, propafenon), steroidy anaboliczne, omeprazol, cimetydyna. Leki hamujące działanie antagonistów witaminy K leki przeciwdrgawkowe (barbiturany, karbamazepina, fenytoina), cholestyramina, grizeofulwina, rifampicyna, doustne leki antykoncepcyjne, sukralfat, witamina K Antagonisci witaminy K: Pochodne hydroksykumaryn Dikumarol Pelentan Warfaryna Cyklokumarol Fenoprokumon Acenokumarol Pochodne indandionu Fenindion Denadion Anisyndion 7/14

8 Leki defibrynujące Leki defibrynujące stosowane są w celu zmniejszenia ilości fibrynogenu we krwi. Zapobiega to powstawaniu zakrzepów krwi w obrębie naczyń krwionośnych. Leki te są enzymami otrzymywanymi z jadów wężów. Ankrod - Enzymem otrzymywanym z jadu węża malajskiego (Agkistrododon rhodostoma). Po podaniu dożylnym rozkłada fibrynogen na mniejsze cząsteczki, które nie tworzą wiązań krzyżowych i nie powodują powstawania skrzepów Arvin ampułka Batroksobina - Jest enzymem otrzymanym z jadu węża południowoamerykańskiego (Bathrops atrox). Enzym ten powoduje odłączenie od fibrynogenu monomeru fibryny. Wytworzony monomer aktywuje plazminogen i ulega rozkładowi. Aktywność enzymatyczna batroksobiny nie jest hamowana przez antytrombinę III nawet w obecności heparyny. Enzym ten stosowany dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Defibrase ampułki Leki trombolityczne Leki trombolityczne stosuje się w celu rozpuszczenia skrzepów, które utrudniają ukrwienie ważnych dla życia tkanek i narządów. Leki trombolityczne aktywują endogenny układu rozpuszczający skrzep. Działanie trombolityczne tej grupy leków nie zawsze jest skuteczne - plazmina może nie dochodzić do miejsca powstania skrzepu na skutek zastoju krwi w okolicy skrzepu. W takich przypadkach, jeżeli jest to możliwe, leki trombolityczne stosuje się bezpośrednio do naczyń, w których powstał skrzep Wskazania: zawał serca lub zator płucny do 12 h od powstania zakrzepica żylna do 36 h od powstania. Przeciwwskazania: wrzody żołądka lub dwunastnicy ciężkie nadciśnieniu występowaniu skaz krwotocznych, małopłytkowości czasie ciąży i miesiączki 8/14

9 Streptokinaza. Jest wyizolowanym z hodowli paciorkowców β-hemolizujących (Streptococcus haemolyticus). Streptokinaza może powodować występowanie reakcji uczuleniowej. Preparaty Streptase, Kabikinase Alwelysin, Distreptaza.. Urokinaza. Jest enzymem otrzymywanym z moczu ludzkiego. Wykazuje działanie trombolityczne na skutek aktywacji plazminogenu. Nie powoduje uczulenia. Preparaty Urokinase fiol Ukidan ampułki Human Urokinase Rheotrob. Anistreplaza (APSAC). Jest acylowanym kompleksem streptokinazy i Lys-plazminogenu. W postaci wytworzonego kompleksu nie wykazuje aktywności fibrynolitycznej. Po podaniu dożylnym następuje powolne odłączenie grup acetylowych i uaktywnienie kompleksu. Występujący w kompleksie Lys-plazminogen ułatwia wiązanie do włókien skrzepu. Preparaty Eminase ampułki (+ rozpuszczalnik) Tkankowy aktywator plazminogenu (t-pa). Jest rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu otrzymanym za pomocą inżynierii genetycznej. Preparat Actilyse flakon (substancja + rozpuszczalnik) 9/14

10 Leki antyagregacyjne Są to leki zapobiegające agregacji płytek krwi która w warunkach fizjologicznych jest reakcją na uszkodzenie śróbłonka naczyń. Agregacja składa się z kilku etapów: 1. Adhezja do warstw podśródbłonkowej za pomocą receptorów białkowych rozpoznających między innymi kolagen. Jest ona pobudzana przez ADP i Ca Sekrecja substancji zawartych w ziarnistościach przez płytki, które uległy adhezji. 3. Agregacja a. Faza pierwsza odwracalna b. Faza druga lepka płytki staja się jednolitą masą, cała treści płytek zostaje uwolniona. Jest uzależniona od powstających na powierzchni trombocytów prostaglandyn PGG2, PGH2 i tromboksanu A2 Płytkowe czynniki krzepnięcia krwi PF I Działanie podobne do czynnika V PF II Hamuje działanie antytrombiny III PF III Dostarcza powierzchni do aktywacji układu wewnątrzpochodnego PF IV Działanie antyheparynowe Istnieje wiele leków mogących hamować agregację Obecnie najczęściej stosowanym lekiem jest kwas acetylosalicylowy. Kwas acetylosalicylowy. Powoduje acetylację cyklooksygenaz i hamuje wytwarzanie w krwinkach płytkowych prostaglandyn i tromboksanu A2. Podanie kwasu acetylosalicylowego w dawce mg powoduje zahamowanie agregacji krwinek płytkowych na 4 7 dni, (czas życia płytki). Większe dawki kwasu acetylosalicylowego mogą również hamować wytwarzanie prostacyklin w ścianie naczyń i powodować nasilenie agregacji. Preparat Acard tabl. powlekane 75 mg. Dipirydamol. Mechanizm działania antyagregacyjnego jest złożony: 1. hamuje deaminazę adenozynową i zwiększa stężenie adenozyny, 2. hamuje fosfodiesterazę i zwiększa stężenie camp w płytkach krwi. W wyniku tych działań dochodzi do zmniejszenia agregacji płytek krwi i zapobiegania zakrzepom..preparat Curantyl drażetki 25 mg i 75 mg. Tiklopidyna Ticlid tabletki 25 mg. Sulfinpirazon Anturan, Rabenid drażetki 200mg. 10/14

11 Środki hamujące krzepnięcie krwi stosowane in vitro. Środki hamujące krzepnięcie krwi in vitro są stosowane w diagnostyce hematologicznej i w przygotowywaniu różnych preparatów krwi. Krzepnięcie krwi in vitro można zahamować przez wytrącenie lub związanie Ca 2 +. W tym celu najczęściej stosuje się: cytrynian sodu roztwór szczawianu sodu, fluorek sodu lub sześciometafosforan sodu sól dwusodowa EDTA (kompleksuje Ca) Dla hamowania krzepnięcia krwi przez rozpad krwinek płytkowych stosuje się naczynia pokryte silikonami. Krzepnięcie krwi in vitro jest skutecznie hamowane przez heparynę lub środki fibrynolityczne. Leki zwiększające krzepliwość krwi Leki zwiększające krzepliwość krwi: Działające ogólnie Stosowane wyłącznie w stanach upośledzonego krzepnięcia krwi. Upośledzenie procesu krzepnięcia krwi może wynikać z: 1) niedoboru czynników krzepnięcia krwi; 2) zmniejszonej liczby krwinek płytkowych (trombocytopenii) lub wadliwego ich funkcjonowania (trombopatii); 3) przyspieszenia procesów rozpuszczania skrzepów krwi. Wśród leków zwiększających krzepliwość krwi działających ogólnie rozróżnia się: 1) leki stosowane w celu uzupełnienia niedoboru czynników krzepnięcia krwi lub krwinek płytkowych; 2) leki hamujące fibrynolizę (rozpuszczanie skrzepów krwi). Leki zwiększające krzepliwość krwi działające miejscowo są stosowane w celu zmniejszenia utraty krwi, po zranieniach lub w czasie zabiegów chirurgicznych. 11/14

12 Środki stosowane w niedoborach czynników krzepnięcia krwi Niedobory czynników krzepnięcia krwi: wtórny (nabyty) np.: spowodowany brakiem witaminy K, występowaniem chorób uszkadzających wytwarzanie czynników krzepnięcia krwi, i innymi przyczynami. Leczenie wtórnych niedoborów czynników krzepnięcia krwi powinno być przyczynowe. pierwotny (wrodzony) uwarunkowany czynnikami genetycznymi -powoduje występowanie hemofilii, która jest wynikiem braku jednego czynnika krzepnięcia krwi, a niekiedy braku kilku czynników. Środki stosowane przy niedoborach czynników krzepnięcia krwi używa się w substytucyjnym leczeniu hemofilii. Ze względu na znaczne koszty leczenia istnieją wskazania do bezwzględnego i względnego stosowania tych środków. Wskazania bezwzględne: wylewy krwawe uciskające płuca i drogi oddechowe wylewy krwawe, które mogą zagrażać życiu, zwłaszcza do mózgu lub innych tkanek stany chorobowe wymagające zabiegu chirurgicznego. Wskazania względne : stany chorobowe, które nie zagrażają życiu. 12/14

13 Środki stosowane w pierwotnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi (hemofilii) Koncentrat czynnika VII prokonwertyny. liofilizowanym preparatem białkowym otrzymanym z krwi ludzkiej zawiera mianowaną ilość czynnika VII. Z dodatkiem w celu stabilizacji soli sodowej heparyny, czynnik VII oraz NaCl i dwuwodnego cytrynianu sodu stosowany dożylnie czas połowicznej eliminacji z krwi wynosi 2,5 7 h niezbędne minimalne stężenie w plazmie, do hamowania krwawienia wynosi 20% stężenia występującego u ludzi zdrowych. dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od niezbędnego uzupełniania ilości tego czynnika. Preparat Factor VII Concentrate Koncentrat czynnika VIII. Human antihaemophilic globulin Factor YIII-Koncentrat SRK fiolki Kryobuline S-TIM 3 fiolki Premofil M SRK fiolki Koncentrat czynnika IX Bebuline S-TM4 Factor UC-Kompleks SRK flakon Koncentraty czynników zespołu protrombiny. Zawierają one czynniki, których synteza jest uwarunkowana witaminą. Prothrombin complex Prothromplex Total S-TIM 4 Aktywowane czynniki zespołu protrombinowego (FEIBA factor eight inhibitor bypassing activity). FEIBA S-TIM 4 fiolki Koncentrat czynnika I fibrynogenu Fibrynogenum Haemocomplettan HS Fibrinogen S-TIM Immuno, Fibrynogen fiolki l g. Osocze grupowe świeżo mrożone. Zawiera czynniki I, II, V, VII, X, XI, XII i XIII Koncentraty ptytek krwi (masa płytkowa). Są stosowane w leczeniu ostrych stanów trombocytopenii lub trombopatii. 13/14

14 Środki stosowane we wtórnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi witamina K - zwiększa w wątrobie syntezę czynników II, VII, IX i X. osocze grupowe świeżo mrożone inne preparaty stosowane w leczeniu hemofilii. Leki hamujące fibrynolizę Wskazania: stany chorobowe (np. po zabiegach operacyjnych), w których dochodzi do nadmiernego uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu i nadmiernego przekształcania plazminogenu w plazminę. Wytworzona plazmina powoduje rozpuszczanie skrzepów krwi, a także powoduje wystąpienie skazy krwotocznej przez rozkład czynników krzepnięcia krwi. Proces fibrynolizy można zatrzymać przez hamowanie procesu przekształcenia plazminogenu w plazminę lub hamowania aktywności plazminy. Wśród inhibitorów plazminy rozróżnia się inhibitory endogenne i egzogenne. Inhibitorami endogennymi są: α2-antyplazmin, inhibitor trypsyny, inhibitory występujące w płytkach krwi i krwinkach czerwonych. Do hamowania fibrynolizy stosuje się następujące preparaty syntetyczna : kwas aminokapronowy, (Acidum ε-aminocapronicum granulat, proszek, syrop, ampułki) kwas traneksamowy (Anvitoff, Cyklokapron, Exacyl, Ugurol ampułki, tabletki.) aprotyninę (Trascolan ampułki.) Preparaty zwiększające krzepliwość krwi do stosowania miejscowego Preparaty zwiększające krzepliwość krwi do stosowania miejscowego są stosowane do tamowania krwawień zewnętrznych. W tym celu jest stosowana: trombina otrzymywana z osocza zwierzęcego, a niekiedy ludzkiego, w postaci zasypki, gąbek fibrynowych lub roztworów nawilżających w chirurgii błony fibrynowe, gąbki fibrynowe nawilżone trombina, w chirurgii kostnej utwardzone kształtki zawierające trombinę, fibrynogen lub inne czynniki biorące udział w krzepnięciu krwi. Autor: Ł. Ejsmont. Korekta: A. Lorenc Źródło: Farmakodynamika pod redakcją W. Jańca i J. Krupińskiej. Wydanie IV 14/14