Choroby przysadki. Dr n.med. Wanda Foltyn. Klinika Endokrynologii i Nowotworów Neuroendokrynnych Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Transkrypt

1 Choroby przysadki Dr n.med. Wanda Foltyn Klinika Endokrynologii i Nowotworów Neuroendokrynnych Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

2 PRL wazopresyna TSH ACTH GH FSH, LH

3 Guzy przysadki (gruczolaki) Stanowią 10 % wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych Są najczęstszą przyczyną zaburzeń czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego Ze względu na wielkość dzielimy je na: Mikrogruczolaki średnica < 10 mm Makrogruczolaki średnica 10 mm

4 Gruczolaki przysadki Prolaktynoma ok. 40% Somatotropinoma (akromegalia) ok. 20% Kortykotropinoma (choroba Cushinga) ok. 10% Gonadotropinoma ok. 25% Tyreotropinoma < 1% Incydentaloma nieczynne hormonalnie ok.30% Ok. 25 % to guzy mieszane- wydzielające więcej niż jeden hormon

5 Prolaktynoma - najczęstszy gruczolak przysadki

6 Prolaktyna Prolaktyna (PRL) białko o m. cząsteczkowej 23 kda (199 aminokwasów) wydzielana przez komórki laktotropowe części gruczołowej przysadki ważna rola w regulacji układu reprodukcyjnego poza typową cząsteczką PRL (85 95 % krążącej PRL) występują dwie inne jej postacie: Big PRL o masie cząsteczkowej kda Big-Big PRL (makroprolaktyna) o masie cząsteczkowej kda

7 Katecholoestrogeny Noradrenalina Dopamina Endorfina + Jądro łukowate Estrogeny Progesteron Pulsy GnRH Jajniki FSH i LH Prolaktyna Przedni płat przysadki mózgowej Speroff L i Fritz M A., Kliniczna endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. Wyd. polskie, Warszawa, MediPage, 2007

8 Wydzielanie prolaktyny PRL w okresie dojrzewania i po menopauzie PRL w ciąży (10 20 x) w połogu u niekarmiących powrót do normalizacji w czasie 3 tygodni maksymalne stężenie PRL 4 h po zaśnięciu minimalne stężenie PRL 6 h po obudzeniu

9 Dobowy profil prolaktyny Karasek M, Pawlikowski M, Lewiński A, Hiperprolaktynemia: przyczyny, diagnostyka, leczenie, Polish Journal of Endocrinology 2006; 57:

10 Prolaktyna a układ rozrodczy Działanie na gruczoł sutkowy Mammotropowe Laktogenne Działanie na jajniki W przypadku hiperprolaktynemii niewydolność ciałka żółtego Działanie na przysadkę Hiperprolaktynemia hamowanie pulsacyjnego wydzielania LH (obniżenie amplitudy i częstotliwości)

11 Objawy hiperprolaktynemii Mlekotok (30-50%) Zaburzenia miesiączkowania (rzadkie miesiączki lub wtórny brak miesiączki) Bezpłodność (brak owulacji) Obniżone libido Hirsutyzm Osteoporoza Objawy neurologiczne Bóle głowy Ograniczenie pola widzenia

12 Objawy hiperprolaktynemii U mężczyzn: Obniżone libido Impotencja oporna na leczenie testosteronem Zmniejszona produkcja plemników Zmniejszenie masy mięśniowej Osteopenia/Osteoporoza

13 Podział hiperprolaktynemii Patologie przysadki Guzy hormonalnie czynne Prolaktynoma 90 % - mikroprolaktynoma (średnica <1 cm) Częściej u kobiet w wieku rozrodczym 10 % - makroprolaktynoma (średnica 1 cm) Częściej u mężczyzn i kobiet po menopauzie Powiększają się z czasem Gruczolaki wydzielające PRL/GH Gruczolaki wydzielające PRL/ACTH

14 Podział hiperprolaktynemii Inne choroby przysadki (niedostateczne hamujące działanie dopaminy) Nieczynne gruczolaki przysadki (incydentaloma) Czaszkogardlak Torbiele kieszonki Rathkego Oponiaki Puste siodło Limfocytowe zapalenie przysadki Histiocytoza Sarkoidoza Skałba P, Endokrynologia ginekologiczna. Wyd. III, Warszawa, PZWL, 2008

15 Podział hiperprolaktynemii Uszkodzenia podwzgórza i lejka Glejaki Stany po zapaleniu opon mózgowych Uszkodzenia pourazowe, pooperacyjne i po leczeniu energią promienistą Uszkodzenia naczyniowe Odległe przerzuty nowotworowe Hiperosteoza czołowa

16 Podział hiperprolaktynemii Inne choroby przebiegające z hiperprolaktynemią PCOS ( insulina PRL) W każdym przypadku hiperprolaktynemii należy wykluczyć zespół policystycznych jajników Inne stany hiperandrogenemii Guzy ektopowo wydzielające PRL Schorzenia okolicy brodawek sutkowych

17 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia czynnościowa Fizjologiczne zwiększenie wydzielania PRL Działanie estrogenów (ciąża, poród, połóg, okres płodowy i noworodkowy) Stymulacja brodawki sutkowej (okres laktacji) Stymulacja szyjki macicy (zwiększenie stężenia PRL po stosunku płciowym) Sen (zwiększenie stężenia PRL w godzinach nocnych) Stres Hipoglikemia Wysiłek fizyczny Podniecenie seksualne

18 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia polekowa: Neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne: Chlorpromazyna (Largactill) Haloperydol (Serenace) Pimozyd (Orap) Sulpiryd (Dogmatil) Butyrofenon Imipramina (Tofranil) Meprobamat Leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę: Metoclopramid Tietylperazyna (Torecan poprzez przyspieszenie obrotu (turn-over) dopaminy w podwzgórzu lub blokowanie mózgowych receptorów dopaminowych

19 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia polekowa c.d.: Leki obniżające ciśnienie krwi: Rezerpina (Serpasil) Metyldopa (Aldomet) poprzez wypłukanie dopaminy z zakończeń postsynaptycznych Leki przeciwhistaminowe: Cymetydyna (Cinamet) Meklozyna poprzez antagonizm z receptorami histaminowymi Estrogeny np. tabl.antykoncepcyjne głównie poprzez wzmożenie syntezy Opiaty Morfina poprzez pobudzenie receptorów opiatowych

20 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia czynnościowa - inne przyczyny Niepełna regresja poporodowa laktotropów przysadki (zespół Chiariego Frommela) W pierwotnej niedoczynności tarczycy ( TRH iths) Psychogenna, związana ze wstrząsem Powstająca odruchowo po operacjach klatki piersiowej Wynikająca ze zwiększonej aktywności: Serotoniny Endorfin VIP

21 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia spowodowana upośledzoną degradacją hormonu Przewlekła niewydolność nerek % kobiet w końcowym stadium niewydolności nerek zmniejszone nerkowe oczyszczanie prolaktyny oraz zwiększona produkcja związana z zaburzeniami neuroregulacji Marskość wątroby 5 20 % pacjentów z alkoholową lub inną marskością wątroby 50 % pacjentów z encefalopatią wątrobową 50 % pacjentek bez marskości wątroby po nagłym odstawianiu alkoholu

22 Podział hiperprolaktynemii Hiperprolaktynemia idiopatyczna 30 % - samoistne wyleczenie 60 % - samoistne wyleczenie przy stężeniu PRL < 40 ng/ml

23 Hiperprolaktynemia -diagnostyka Kilkakrotne oznaczenie stężenia PRL w surowicy Określenie dobowego profilu stężeń PRL Test z metoklopramidem Diagnostyka obrazowa MRI Badanie okulistyczne (pole widzenia)

24 Dobowy profil PRL Prawidłowy rytm PRL Gruczolak przysadki Hiperprolaktynemia idiopatyczna Karasek M, Pawlikowski M, Lewiński A, Hiperprolaktynemia: przyczyny, diagnostyka, leczenie, Polish Journal of Endocrinology 2006; 57:

25 Prolaktynoma - leczenie Leczeniem z wyboru jest farmakoterapia!!! Leki z grupy agonistów dopaminy: bromokryptyna Chinagolid (Norprolac) Kabergolina (Dostiex) Kontynuacja leczenia miesiące

26 Prolaktynoma - leczenie operacyjne rzadko stosowane w mikrogruczolakach - selektywne wyłuszczenie gruczolaka z dostępu przez zatokę klinową w makrogruczolakach - brak możliwości ich doszczętnego usunięcia.

27 Prolaktynoma - radioterapia rzadko stosowane jako leczenie uzupełniające w złośliwych prolaktynoma po niedoszczętnym usunięciu makrogruczolaka typu prolaktynoma, przy nieskutecznej farmakoterapii

28 Akromegalia choroba spowodowana nadmiernym, niekontrolowanym wydzielaniem hormonu wzrostu, powodująca 3-5 krotnie większe ryzyko zgonu w porównaniu ze zdrową populacją (Gr. Acros-kończyna, megas-wielki)

29 Czynność osi GH - IGF-I Podwzgórzowy GHRH stymuluje przedni płat przysadki do syntezy i wydzielania GH Somatostatyna hamuje wytwarzanie GH w przysadce GH stymuluje syntezę i uwalnianie w wątrobie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I (IGF-I), który zwrotnie hamuje produkcję GH

30 Rola GH w ustroju działanie pobudzające wzrost - wpływ na chrząstkę wzrostową kości działanie anaboliczne (transport aminokwasów do komórek, wzrost syntezy białek, hamowanie katabolizmu białek) działanie lipolityczne - uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej, zmniejszenie rezerw tłuszczowych w surowicy, przesunięcie lipidów do wątroby działanie diabetogenne (w dłuższym okresie czasu nadmiar GH upośledza wykorzystanie glukozy poprzez postreceptorowe hamowanie działania insuliny, nasila glukoneogenezę) działanie mitogenne na tymocyty, komórki ściany tętnic, linię erytrocytarną szpiku kostnego

31 Rola IGF - I w ustroju: właściwy hormon wzrostu - powoduje akcelerację wzrostu działając na chrząstkę nasadową kości

32 Rola IGF - I w ustroju: obniża poziom glikemii (aktywność IGF - I jest 10 razy mniejsza od insuliny) pobudza proliferację komórek i różnicowanie morfologiczne i czynnościowe komórek hamuje apoptozę pobudza aktywność limfocytów i makrofagów

33 Akromegalia Zespół objawów w postaci powiększenia twarzoczaszki, dłoni, stóp, rozrostu tkanek miękkich oraz narządów wewnętrznych w następstwie nadmiernego wydzielania hormonu wzrostu (GH) przez gruczolaka z komórek somatotropowych przysadki.

34 Akromegalia - etiologia Gruczolak przedniego płata przysadki Ektopowe wydzielanie GHRH < 1% Ektopowe wydzielanie GH

35 Akromegalia -epidemiologia 4-5 nowych przypadków na rocznie 70 przypadków na Kobiety/mężczyźni 1:1 W 5 dekadzie życia Opóźnienie rozpoznania około 5-10 lat - często, obecne powikłania i zmniejszona możliwość radykalnego leczenia

36 Objawy kliniczne zmiany wyglądu 98% zaburzenia miesiączkowania 72% nadmierna potliwość 64% zespół bezdechu śródsennego 60-80% ból głowy 55% parestezje/z. cieśni nadgarstka 40% zaburzenia wzwodu 36% nadciśnienie 28% wole 19% często brak poczucia choroby

37 Akromegalia zaburzenia metaboliczne i powikłania Upośledzona tolerancja węglowodanów, cukrzyca Nadciśnienie, kardiomiopatia, przerost i wady serca, niewydolność krążenia Wole guzowate Deformacje szkieletu, artropatie Zespół bezdechu śródsennego Polipy jelita grubego Nowotwory...

38 Chorzy z akromegalią żyją średnio o 10 lat krócej w porównaniu z ogólną populacją!!! Najczęstsze przyczyny zgonu: powikłania naczyniowe (zawał serca, udar mózgu, zator tętnicy płucnej) - 50% nowotwory (rak j. grubego, sutka, prostaty, nowotwory krwi) 21.6% powikłania oddechowe (zespół bezdechu śródsennego) 16.1%

39 Kryteria rozpoznania Brak hamowania GH < 1.0 ng/ml po doustnym obciążeniu glukozą Podwyższone stężenie IGF-1 powyżej normy dla płci i wieku Melmed S et al.j Clin Endocrinol Metab. 2009;5:

40 Leczenie akromegalii Leczenie farmakologiczne Leczenie operacyjne Radioterapia stereotaktyczna

41 Leczenie farmakologiczne Analogi somatostatyny Agoniści dopaminy Antagonista receptora GH

42 Leczenie akromegalii analogami somatostatyny Skuteczność leczenia akromegalii analogiem somatostatyny zależy od: 1. wielkości guza, 2. gęstości receptorów somatostatynowych w guzie, 3. wyjściowego poziomu GH. Kontrola biochemiczna u 60% leczonych (90% mikro, 40-50% makro) Zmniejszenie guza u 30%

43 Analogi somatostatyny Objawy niepożądane: bradykardia (25%), kamica żółciowa (25%, objawowa u 1%), czasem pogorszenie tolerancji glukozy (hamowanie wydzielania insuliny)

44 Agoniści receptorów dopaminergicznych Skuteczne przy współwydzielaniu PRL i GH (mixed adenoma) i gdy IGF-1 < 750 ng/ml Bromokryptyna normalizuje GH u 10% leczonych (Parlodel, Bromergon, Bromocorn) Kabergolina normalizuje GH u 39% leczonych (Dostinex) Chinagolid (Norprolac) Można łączyć analogi somatostatyny z agonistami receptora dopaminergicznego

45 Antagonista receptora GH Pegvisomant (Somavert) Hamuje dimeryzację. Normalizacja metaboliczna. Wskazany w oporności na analogi somatostatyny. Pegvisomant normalizuje wydzielanie IGF-1 u 90% leczonych, może być zwiększone wydzielanie GH (zaburzenie sprzężenia zwrotnego), wzrost guza Konieczność codziennych iniekcji Objawy niepożądane: zaburzenia czynności wątroby Koszt...

46 Leczenie operacyjne Wybiórcza adenomektomia z dojścia przez zatokę klinową Możliwość reoperacji Dojście przez kraniotomię

47 Cel postępowania neurochirurgicznego Całkowite wyleczenie Odbarczenie skrzyżowania nerwów wzrokowych (ratowanie wzroku) Równowaga hormonalna Pooperacyjna weryfikacja skuteczności zabiegu GH po tygodniu, IGF-1 po 10 tygodniach od zabiegu.

48 Leczenie energią promienistą Konwencjonalna radio/kobaltoterpia Gy, frakcjonowane dawki Gy na 4-5 sesji tygodniowo Stereotaktyczna radiochirurgia gamma gamma knife, cyber knife

49 Kryteria wyleczenia/remisji akromegalii Normalizacja wydzielania IGF-1 Hamowanie GH < 0,4 µg/l w teście doustnego obciążenia glukozą

50 NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYSADKI

51 Niedoczynność przysadki etiopatogeneza Ucisk (guzy, czaszkogardlak, przerzuty) Niedokrwienie (z. Sheehana, zawał krwotoczny) Uraz Ziarniniak (sarkoidoza, hemochromatoza, histiocytoza) Autoagresja (limfocytarne zapalenie przysadki) Czynniki zakaźne

52 Niedoczynność przysadki etiopatogeneza c.d. Postacie izolowane (niedobory pojedynczych hormonów): GH (karłowatość) LH, FSH (z. Kallmana, anemia sierpowata) TSH (przewlekła niewydolność nerek, rzekoma niedoczynność przytarczyc) ACTH (limfocytarne zapalenie przysadki)

53 Objawy kliniczne niedoczynności przysadki Objawy niedoboru: GH (łatwe męczenie, trudności z zapamiętywaniem, brak koncentracji, rozwój osteoporozy, zmniejszenie masy mięśniowej) TSH (uczucie zimna, sucha skóra,wypadanie włosów, bradykardia, przyrost masy ciała, zaparcia) FSH, LH (brak miesiączki, impotencja, obniżenie libido) ACTH (osłabienie, nudności, brak apetytu, niedociśnienie ortostatyczne) PRL (niewystępowanie laktacji po porodzie)

54 Diagnostyka niedoczynności przysadki Wykazanie niedoboru: hormonów przysadki (ACTH, TSH, PRL,GH, FSH i LH,) hormonów gruczołów obwodowych:kortyzolu, ft4, IGF-1, estradiolu/testosteronu, Wykonanie testów stymulujących czynność przysadki: test z LH-RH, test z CRH test z TRH

55 Leczenie niedoczynności przysadki Substytucja: Glikokortykosteroidy (hydrokortyzon) Estrogeny + gestageny, testosteron Hormony tarczycy Rekombinowany hormon wzrostu

56 Incydentaloma przysadki diagnostyka Badania hormonalne: ACTH, rytm kortyzolu TSH, ft4 GH, IGF-1 LH, FSH, E2/testosteron PRL Ocena gospodarki wodno-elektrolitowej Badanie okulistyczne (dno oka, pole widzenia)