Immunoterapia podjêzykowa

Transkrypt

1 Immunoterapia podjêzykowa nowinka terapeutyczna czy metoda realnie alternatywna do injekcyjnej immunoterapii alergenowej w leczeniu chorób alergicznych Sublingual immunotherapy: a novel therapy or the real alternative to injective allergen immunotherapy in the treatment of allergic diseases S u m m a r y The incidence and the prevalence of allergies and allergic diseases are an increasing phenomenon worldwide. The goal of successful treatment and the main element in the strategy of controlling allergic inflammation is to restore of right balance of allergen-specific T lymphocytes subsets and their activation status. Specific immunotherapy is evidenced as the only accepted curative and prophylactic treatment in allergic diseases. The subcutaneous immunotherapy (SCIT) undoubtedly has clinical efficacy, but recently sublingual allergen administration seems to be the most viable alternative to injection treatment. Efficacy of sublingual immunotherapy (SLIT) has been confirmed in asthma and rhinitis in adults and children, and its safety profile is satisfactory. Moreover, the most recent data show for SLIT a long-lasting effect similar to SCIT, and also the capacity of preventing the onset of new sensitizations. However, regarding SLIT mechanisms of action and ability to modulate the immunologic response to allergens, optimal dosage, and the preventive effect on the onset of asthma in allergic rhinitis patients, opinions still widely differ. In this article the recent view on the mechanisms of action of SLIT as well as the review of new published data concerning efficacy and safety of SLIT in children and adults were presented. Dr n. med. Ma³gorzata Bartkowiak-Emeryk Klinika Chorób P³uc i Reumatologii AM w Lublinie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Ewa Tuszkiewicz-Misztal Dr hab. n. med. Andrzej Emeryk Prof. nadzw. AM Zak³ad Immunologii Klinicznej AM w Lublinie Kierownik Zak³adu: Prof. dr hab. n. med. Jacek Roliñski... Czêstoœæ wystêpowania alergii i chorób alergicznych stanowi narastaj¹cy problem na ca³ym œwiecie. Celem skutecznej terapii i g³ównym elementem strategii uzyskania kontroli alergicznego zapalenia jest przywrócenie w³aœciwej równowagi czynnoœciowej miêdzy subpopulacjami alergenowo-swoistych limfocytów T. Jedyn¹ zaakceptowan¹ zarówno lecznicz¹ jak i profilaktyczn¹ metod¹ w chorobach alergicznych jest immunoterapia swoista. Immunoterapia podskórna (SCIT) stanowi formê tej terapii o udokumentowanej skutecznoœci klinicznej, jednak ostatnio równie immunoterapiê podjêzykow¹ (SLIT) uwa a siê za porównywaln¹ z injekcyjn¹ metod¹ leczenia. Jednak e opinie dotycz¹ce skutecznoœci klinicznej SLIT i mo liwoœci modulowania immunologicznej odpowiedzi na alergen, optymalnego dawkowania, czy efektu prewencyjnego rozwoju astmy u chorych na alergiczny nie yt nosa, pozostaj¹ nadal kontrowersyjne. W pracy przedstawiono wspó³czesny pogl¹d na mechanizm dzia³ania immunoterapii podjêzykowej, a tak e nowe opublikowane dane dotycz¹ce skutecznoœci i bezpieczeñstwa SLIT u i doros³ych. Immunoterapia (IT) alergenowa jest metod¹ stosowania SCIT (2), co by³o podstaw¹ do tera peut yczn ¹ stos owan ¹ w choro bach powa nych analiz korzyœci i ryzyka stosowania tej alergicznych i polegaj¹ca na podawaniu metody leczenia. Stwierdzono wprawdzie (3, 4), e cho rem u wzr ast aj¹ cyc h daw ek ale rge nu zdarzenia zagra aj¹ce yciu spowodowane by³y (szczep ionki al ergenow ej). Cel em IT jes t g³ównie b³êdami technicznymi mo liwymi do osi¹gniêcie i podtrzymywanie niewra liwoœci na wyeliminowania (niew³aœciwa kwalifikacja chorych dany alergen, co klinicznie przek³ada siê na nieodpowiednia dawka, nieprawid³owe podanie poprawê objawów klinicznych i zmniejszenie szczepionki alergenowej), jednak wykazane zapotrzebowania na leki stosowane podczas nieb ezpi ecze ñstw o wyst ¹pie nia powa nyc h ekspozycji na uczulaj¹cy alergen. Pocz¹wszy od obj awó w ubo czn ych w prz ebi egu SCI T najwc zeœni ejszy ch pos têpów w dzie dzini e spowodowa³o wzrost zainteresowania innymi, im mu no te ra pi i al er ge no we j po ws ze ch ni e nieinjekcyjnymi metodami prowadzenia immunostosowana by³a immunoterapia podskórna (ang. terapii alergenowej. Pierwsze dane p³yn¹ce z konsubcutaneous immunoterapy - SCIT). Jednak e trolowanego badania klinicznego pochodz¹ ju w 1986 roku Brytyjski Komitet Bezpieczeñstwa z 1986 roku (), a ostatnie lata przynios³y dalsze Leków przedstawi³ raport 26 zgonów w trakcie dobrze udokumentowane dowody na skutecznoœæ S³owa kluczowe : immunoterapia podjêzykowa, skutecznoœæ i bezpieczeñstwo, mechanizm dzia³ania Key words : sublingual immunotherapy, efficacy and safety, mechanism of action Jesieñ 2004 ALERGIA 17

2 1 SLIT - zestawienie badañ randomizowanych, kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie œlepej próby (wg Passalacqua i wsp., 31) Autor, rok (Nr cytowania) Wiek chorych, lata Liczba chorych otrzymuj¹cych lek aktywny/ placebo Alergen Czas trwania badania Dawka skumulowana Rozpoznanie Tari, 1990 [6] Sabbah, 1994 [7] Feliziani, 199 [8] Troise, 199 [9] Hirsch, 1997 [10] Passalacqua, 1998 [11] Voudas, [12] Clavel, 1998 [13] Horak, 1998 [14] Hordijk, 1998 [1] Bousquet, 1999 [16] Passalacqua, 1999 [17] Pradalier, 1999 [18] La Rosa, 1999 [19] Purello-D Ambrosia, 1999 [20] Pajno, [21] Guez, [22] Caffarelli, [23] Ariano, 2001 [24] Bahcecillier, 2001 [2] Voltolini, 2001 [26] Lima, 2002 [27] Mortemousque, 2003 [28] Andre, 2003 [29] Ippoliti, 2003 [30] /28 19/20 18/16 1/16 1/1 10/9 33/31 62/28 18/16 30/27 1/1 1/1 9/61 20/21 14/16 12/12 24/18 24/20 10/10 8/7 24/13 24/22 26/19 48/1 47/39 Oliwka Brzoza Cyprys Drzewa Ragweed 1 17 tyg. 3,mies. 10 mies. 1 rok 4 mies. 4 mies. 3 mies. 1 7 mies. 36 STU 4 00 IR 2 BU 10 BU 70 g Der p AU 4 mg Ole e1 28 g Phl p 20 STU BU IR 4,2 mg Der p1 26 BU IR 0,936 mg Par j IR 2, mg Par j1 200 BU 12 g Par j1 360 g Der p IR 2,2 mg Der p AU RU IR 0,6 mg Der p RU 0,9 mg Phl p /mies IR 2,2 mg Der p1 zmienna 7 g Der p1 SAC kliniczn¹ SLIT doros³ych i u (Tabela 1, 6-30). nia przed pocz¹tkiem sezonu pylenia), przed Passalacqua i wsp. przedstawiaj¹ immunoterapiê i w trakcie sezonu pylenia (koniec wraz z zakoñpodjêzykow¹ jako najbardziej obiecuj¹c¹ metodê, czeniem pylenia) lub te ca³orocznie. Skumulowa- alternatywn¹ i równowa n¹ pod wzglêdem na dawka alergenu jest wielokrotnie wy sza ni skutecznoœci klinicznej u doros³ych i do w tradycyjnej immunoterapii injekcyjnej (-37 tradycyjnej immunoterapii podskórnej (31), co razy), st¹d te ta forma terapii okreœlana jest czêsto potwierdzaj¹ oficjalne raporty Œwiatowej Organizacji mianem "SLIT-wysokodawkowa" (31). Zdrowia (32 ) oraz Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) z 1998 SLIT: Mechanizm dzia³ania roku (33) oraz raport ARIA (Allergic Rhinitis and its Wiedza odnoœnie mechanizmów dzia³ania Impact on Asthma, 34). Obecnie SLIT stosowana immunoterapii alergenowej ostatnio uleg³a jest z powodzeniem w wieku krajach Europy: znacznemu poszerzeniu - przekonywuj¹ce s¹ g³ównie we W³oszech, Francji, Hiszpanii i Wielkiej wyniki najnowszych badañ wskazuj¹ce, e SCIT Brytanii. dzia³a immunomoduluj¹co na odpowiedÿ na uczulaj¹ce alergeny poprzez modyfikacjê SLIT - uwagi ogólne równowagi immunologicznej typu Th1/Th2 i wp³yw Podjêzykowe szczepionki alergenowe ró ni¹ na wzrost liczby limfocytów T regulatorowych (3- siê, w zale noœci od producenta, zawartoœci¹ 38). Indukcja tolerancji immunologicznej drog¹ alergenu g³ównego oraz schematem stosowania. doustn¹ jest równie zjawiskiem wykazanym Najczêœciej ekstrakty alergenowe standardyzo- zarówno modelach zwierzêcych, jak i u ludzi (39, wane s¹ biologicznie lub immunologicznie i po- 40), przy czym pe³ne zrozumienie mechanizmów dobnie jak w przypadki SCIT dawki okreœlane s¹ SLIT jest bardziej skomplikowane. Dane dotycz¹ce w jednostkach alergenowych (alergen units-au), efektu immunomoduluj¹cego alergiczny proces indeksie reaktywnoœci-ir), jednostach biologicz- zapalny s¹ nadal fragmentaryczne i wymagaj¹ nych-bu), czy jednostkach standardowych-stu). dalszych doœwiadczeñ, ale niektóre obserwacje Wiele wspó³czeœnie ekstraktów stosowanych brzmi¹ zachêcaj¹co. Efekt SLIT na stê enie w SLIT zawiera tak e informacjê o zawartoœci (w immunoglobulin w surowicy okreœla siê zwykle jako mg) alergenu g³ównego. mniej zaznaczony ni w przypadku SCIT (Tabela SLIT stosowana jest w formie kropli lub 2), natomiast w ostatnich badaniach Lima i rozpuszczalnych tabletek, a podawana szczepionporównywalny wsp.(27) stwierdzili wzrost swoistych IgG ka jest przetrzymywana pod jêzykiem przez 1-2 do uzyskanego u pacjentów min. i nastêpnie po³ykana (najczêœciej polecany otrzymuj¹cych SCIT. SLIT in vitro zmniejsza³ istotnie sposób stosowania SLIT). SLIT mo e byæ proliferacjê swoistych limfocytów uzyskanych od stosowana przedsezonowo (zakoñczenie stosowa- osób atopowych (18). W badaniach u ludzi 18 ALERGIA Jesieñ 2004

3 kontrolowanych placebo stwierdzono obni enie ocenê objawów choroby przed SLIT oraz po 4- surowiczych stê eñ ECP i IL-13 u pacjentów latach po zakoñczeniu immunoterapii. Istotn¹ otrzymuj¹cych SLIT (30). Wyniki te wydaj¹ siê poprawê objawów astmy wykazano tylko w grupie poœrednio dowodziæ obni onej aktywnoœci limfo- otrzymuj¹cych aktywny preparat SLIT, przy czym cytów Th2 i potwierdzaæ teoriê wp³ywu SLIT na ró nica istotna (p<0,001) w porównaniu do grupy przywrócenie w³aœciwej równowagi immunolo- otrzymuj¹cej uprzednio placebo utrzymywa³a siê gicznej Th1/Th2 (31). Wykazany ponadto wp³yw tak e po latach od zakoñczenia SLIT (1). przeciwzapalny SLIT - zmniejszenie ekspresji cz¹- Dalszych obserwacji wymaga te zbadanie, czy steczek adhezyjnych nap³ywu komórek zapalnych analogicznie do SCIT, mo na oczekiwaæ modyfiw b³onie œluzowej nosa i spojówek chorych na kacji naturalnego przebiegu choroby alergicznej alergiczny nie yt nosa () - mo e poœrednio u chorych odczulanych metod¹ podjêzykow¹. wyjaœniaæ zdolnoœæ SLIT do redukcji nieswoistej Pierwsze zachêcaj¹ce wnioski p³yn¹ z ostatnio nadreaktywnoœci oskrzeli u odczulanych metod¹ opublikowanego otwartego, randomizowanego podjêzykow¹ doros³ych i z i astm¹ badania retrospektywnego (2), w którym badano (41-44). efekt prewencyjny na wyst¹pienie nowych uczuleñ W mechanizmie dzia³ania SLIT kluczowym w grupie 11 chorych na astmê i/lub (319 elementem jest farmakokinetyka preparatu aler- otrzymuj¹cych SLIT, 192 leczonych tylko farmagenowego, a zw³aszcza jego kontakt z b³on¹ kologicznie). Po 3 latach nowe uczulenia (mierzone œluzow¹ jamy ustnej. Przy zastosowaniu znakowa- reaktywnoœci¹ skóry na alergeny) wyst¹pi³y u,8% nego 123J alergenu (44, 4) i Der p 2 leczonych SLIT oraz u 38% grupy kontrolnej (40), oceny scyntygraficznej wch³aniania alergenu (p<0,001). Obserwacje te, poczynione po raz i pomiaru jego radioaktywnoœci surowicy wykazano pierwszy w odniesieniu do immunoterapii podmianowicie, e alergen nie jest wch³aniany jêzykowej, wydaj¹ siê potwierdzaæ wskazania do bezpoœrednio z jamy ustnej, utrzymuje siê d³ugo wczesnego stosowania SLIT jako prewencji chorób w b³onie œluzowej (do 40 godzin), a radioaktyw- alergicznych u osób atopowych (3) noœæ w surowicy wzrasta dopiero po jego po³kniêciu, przy czym famakokinetyka nie zale y SLIT: Bezpieczeñstwo stosowania od rodzaju alergenu. Ponadto fakt, e w okolicy Podstawowym argumentem dla stosowania podjêzykowej b³ony œluzowej jamy ustnej zatrzymy- immunoterapii nieinjekcyjnej (w tym g³ównie podwana jest tylko niewielka czêœæ (oko³o 2%) podanej jêzykowej) jest wysokie bezpieczeñstwo stosopodjêzykowo dawki alergenu i nastêpnie przetwa- wania, a wiec znaczne zmniejszenie ryzyka wyst¹rzana przez komórki miejscowego uk³adu pienia ciê kich objawów ubocznych. W SCIT immunologicznego (g³ównie przez komórki den- powa ne objawy systemowe wystêpuj¹ z czêstodrytyczne), stwarza przes³ankê dla koniecznoœci œci¹ od 0,-2,9% odczulanych (4), objawy stosowania w SLIT wysokich dawek alergenu by uboczne ogólnie mog¹ dotyczyæ nawet 14% wywo³aæ skuteczn¹ klinicznie immunomodulacjê systemow¹ (4, 46). SLIT: Skutecznoœæ kliniczna Opublikowanych jest obecnie 2 badañ spe³niaj¹cych kryteria badania z podwójnie œlep¹ prób¹, kontrolowanych placebo (Tabela 1). W 22/2 badañ cytowanych powy ej wykazano 20-60% skutecznoœci klinicznej ocenianej jako zmniejszenie œredniej (score) objawów w skali punktowej oraz zu ycia leków u chorych na i/lub astmê. W niektórych badaniach oceniano tak e inne obiektywne parametry: swoist¹ reaktywnoœæ nosa lub spojówek, PEF, zmiany immunologiczne (Tabela 2). Prawd¹ jest tak e, e w niektórych badaniach nie wykazano istotnej poprawy klinicznej, zw³aszcza przy stosowaniu alergenu roztoczy i przy krótszym ni okresie terapii (10, 22, 27). Jednak e koñcowe wnioski ostatniej metaanalizy skutecznoœci SLIT pokazuj¹, e ta metoda terapii ró ni siê istotnie od placebo w zakresie poprawy objawów i zu ycia leków, przy zachowanym du ym bezpieczeñstwie stosowania (49). Inna metaanaliza dotycz¹ca SLIT u z astm¹ i (analizowano 8 badañ) dowodzi tak e umiarkowanej, lecz istotnej poprawy objawów astmy u > 4 roku ycia (0). Nowe dane dowodz¹ tak e, e immunoterapia podjêzykowa wywiera nie tylko wczesny, ale równie d³ugotrwa³y (po zakoñczeniu SLIT) efekt kliniczny. W badaniu prospektywnym kontrolowanym placebo, obejmuj¹cym 60 (œrednia wieku 8, lat, 33 otrzymuj¹cych lek aktywny) choruj¹cych na astmê i/lub, przeprowadzono 2 Autor, rok [Nr cytowania] Tari 1990 [ 6] Bahceciler [2] Pajno [21] Tari 1994 [47] Guez [22] Bousquet 1999 [16] Mortemousque 2003, [28] Ippoliti 2003 [30] Liczba badanych chorych 30 lek aktywny 28 placebo 8 lek aktywny 7 placebo 12 lek aktywny 12 placebo 30 lek aktywny 28 placebo 36 lek aktywny 36 placebo 42 lek aktywny 43 placebo 26 lek aktywny 16 placebo 47 lek aktywny 39 placebo TERAPIA Efektywnoœæ kliniczna i immunologiczna SLIT (roztocza kurzu domowego) w badaniach z zastosowaniem podwójnie œlepej próby, kontrolowane placebo (zmodyfikowane, wg Morris i wsp. [48]) Rozpoznanie, czas trwania choroby + + mies mies + Wyniki istotne p<0,0 asige D1 IgG4 /1/ IgG /12 mies./ astmy zu ycia leków testów sródskórnych PEFR zu ycia leków po ch astmy score nocnych objawów astmy testów sródskórnych zu ycia leków asigg poranny PEFR IgG4 ECP w surowicy IL-13 w surowicy Jesieñ 2004 ALERGIA 19

4 3 Autor, rok [Nr cytowania] Tari, 1990 [6] Sabbah, 1994 [7] Feliziani, 199 [8] Troise, 199 [9] Hirsch, 1997 [10] Passalacqua, 1998 [11] Voudas, 1998 [12] Clavel, 1998 [13] Horak, 1998 [14] Hordijk, 1998 [1] Bousquet, 1999 [16] Passalacqua, 1999 [17] Pradalier, 1999 [18] La Rosa, 1999 [19] Purello-D Ambrosia, 1999 [20] Pajno, [21] Guez, [22] Caffarelli, [23] Ariano, 2001 [24] Bahceciler, 200 [2] Voltolini, 2001[26] Lima, 2002 [27] Mortemousque, 2003 [28] Andre, 2003 [29] Ippoliti, 2003 [30] TERAPIA chorych (). Sytuacja jest odmienna w immuno- i wsp. stwierdzili 3% systemowych efektów terapii podjêzykowej. Mianowicie pocz¹wszy od ubocznych (1/ dawek), przy czym tylko w 1 pierwszych doniesieñ klinicznych z 1986 roku, nie przypadku pokrzywki konieczne by³o dodatkowe opisano adnego ciê kiego objawu ubocznego lub zastosowanie leku antyhistaminowego, w adnych zagra aj¹cego yciu. Wprawdzie inne objawy natomiast nie by³o konieczne przerwanie leczenia uboczne wystêpuj¹ w ka dym badaniu z zastoso- (6). waniem SLIT, jednak s¹ to objawy ³agodne (œwi¹d Wysoki profil bezpieczeñstwa SLIT wkrótce jamy ustnej, nudnoœci, bóle brzucha), zwykle pozwoli prawdopodobnie na zmianê schematów ustêpuj¹ce samoistnie lub po redukcji dawki SLIT. stosowania: schemat ultra-rush (dochodzenie do Objawy systemowe w przebiegu SLIT takie jak: datki podtrzymuj¹cej w ci¹gu 1 dnia), czy pominiêzaostrzenie objawów astmy, czy lub cie fazy dochodzenia do dawki podtrzymuj¹cej pokrzywka, obserwuje siê sporadycznie. i rozpoczêcie SLIT od dawek wysokich alergenu tj. W 3-letnich obserwacjach grupy x wy szej ni w tradycyjnych, stosowanych w wieku 2-1 lat otrzymuj¹cych SLIT, Di Rienzo obe cni e sch ema tac h. Takie daw kow ani e uproœci³oby znacznie schemat stosowania SLIT, co Ocena skutecznoœci klinicznej w badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie œlepej próby. (wg Passalacqua G i wsp [31]) Alergen Oliwka Brzoza Cyprys Ragweed Przybli one porównanie: dawka SLIT/dawka SCIT Skutecznoœæ kliniczna znalaz³oby odzwierciedlenie w lepszym dostosowaniu siê do zaleceñ lekarskich oraz mniejszej iloœci pope³nianych b³êdów przez chorych samodzielnie aplikuj¹cych szczepionkê alergenowi (31). SLIT: jednak postêp w immunoterapii alergenowej W posumowaniu nale y stwierdziæ, e podjêzykow¹ immunoterapiê swoist¹ ze wzglêdu na wysokie bezpieczeñstwo nale y obecnie postrzegaæ jako cenn¹ alternatywê do tradycyjnej terapii podskórnej zw³aszcza u, u chorych obawiaj¹cych siê injekcji podskórnych oraz osób, u których wyst¹pi³y powa ne objawy uboczne w przebiegu SCIT. Ostatnie badania pozwalaj¹ na dokonanie zmian w krytycznej dotychczas opinii odnoœnie immunoterapii alergenowej prowadzonej metod¹ nieinjekcyjn¹ i pozwalaj¹ sadziæ, e SLIT w stopniu porównywalnym do immunoterapii podskórnej wywiera d³ugoterminowy efekt kliniczny, wp³ywa immunomodulujaco na alergiczny proces zapalny, a tak e ma dzia³anie prewencyjne na rozwój nowych uczuleñ. Wyjaœnienia wymagaj¹ inne, dot¹d ma³o poznane elementy: ustalenie optymalnej dawki podtrzymuj¹cej, wykazanie efektu prewencyjnego na rozwój astmy, czy dok³adna analiza korzyœci i kosztów.! Piœmiennictwo 1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1: Committee on the Safety of Medicines. CSM update: desensitizing vaccines. BMJ 1986; 293: Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy and skin testing. J Allergy Clin Immunol 1987; 79: Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC,Platts-Mills TA. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986; 16: Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite: A double blind study. Allergol Immunopathol (Mardr) 1990; 18: Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, Andre C, Sicard H. A double blind placebo controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with standardized grass pollen extract. Allergy 1994; 49: Feliziani V, Lattuada G, Parniani S, Dall' Aglio PP. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 199; 23: Troise C, Voltolini S, Canessa A, Pecora S, Negrini AC. Sublingual immunotherapy in pollen induced rhinitis: A double-blind study. J Invest Allergol Clin Immunol 199; : Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double blind placebo controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extracts in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: Passalacqua G, Albano M, Fregonese L i wsp. Randomized controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 31: Voudas D, Syrigou E, Potamianou P i wsp. Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive tree pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive tree pollen sensitization. Allergy 1998; 3: Clavel R, Bousquet J, Andre C. Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: A double-blind, placebo-controlled trial of a standardized five grass pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 3: Horak F, Stubner UE, Berger U, Marks B, Toth J, Jager S. Immunotherapy with sublingual birch pollen extract: a short term double blind study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998; 8: 16: Hordijk GJ, Antwelink JB, Luwema RA. Sublingual immunotgerapy with standardized grass pollen extract: a double blind placebo controlled study. Allergol Immunopathol (Madr) 1998; 26: Bousquet J, et al. Sublingual-swallow immunotherapy in patients with asthma due to house-dust mites: A double-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999; 4: Passalacqua G, Albano M, Riccio AM i wsp. Clinical and immunological effects of a rush sublingual immunotherapy to species: A double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Pradalier A, Basset D, Cleudel A i wsp. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five grass pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 4: La Rosa M, Ranno C, Andre C, Carat F, Tosca MA, Canonica GW. Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingualswallow immunotherapy with standardized judaica extract in children with allergic rhino-conjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 20 ALERGIA Jesieñ 2004

5 1999; 104: Purello-D'Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial with judaica extract standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 4: Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunological effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind study. Allergy ; : Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. Housedust-mite sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: A double-blind, placebo-controlled study. Allergy ; : Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni C. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy ; : Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual specific immunotherapy in Cupressaceae allergy using an extracts of Cupressus arizonica: a double blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29: Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran M. Efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: A double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol 2001; 32: Voltolini S, Modena P, Minale P, i wsp. Sublingual immunotherapy In tree pollen Allergy: double-blind, placebo-controlled study with a biologically standardized extract of tree pollen (kalder, birch and hazel) administered by a rush schedule. Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29: Lima MT, Wilson D, Pitkin L, i wsp.grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy 2002; 32: Mortemousque B, Bertel F, De Casamayor J, Verin P, Colin J. House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2003; 33: Andre C, Perrin-Fayolle M, Grosclaude M, i wsp. A double-blind placebo-controlled evaluation of SLIT with standardized ragweed extract in patient with seasonal rhinitis. Evidence for a dose-realtionship. Int Arch Allergy Immunol 2003; 131: Ippoliti F, De Santis W, Volterrani A, i wsp. Immunomodulation during sublingual therapy in allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2003; 14: Passalacqua G, Guerra L, Pasquali M, Lombardi C, Canonica GW. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic diseases, Geneva: January 27-27, Allergy 1998; 3 (Suppl): Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E, i wsp. Local immunotherapy. Allergy 1998; 3: Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, ARIA Workshop Group, World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): Gabrielsson S, Soderlund A, Paulie S, van der Pouw Kraan TC, Troye-Blomberg M, Rak S. Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen-specific IL-4 and IL-13-producing cells during pollen season. Allergy 2001; 6: Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL+10+CD4+CD2+ T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111; Akdis CA, Blaser K. Mechanisms of specific immunotherapy. Allergy ; : Jutel M, Akdis M, Budak F i wsp. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003;33: Holt PG, Vines J, Britten D. Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high allergen doses. Clin Allergy 1988; 18: Passalacqua G, Pasquali M, Guerra L, Scordomaglia F, Canonica W. Noninjection immunotherapy. Allergy Clin Immunol - J World Allergy Org 2004; 16: Silvestri M, Spallarossa D, Battistini E, Sabatini F, Pecora S, Parmiani S, Rossi GA. Changes in inflammatory and clinical parameters and in bronchial hyperreactivity of asthmatic children sensitized to house dust mites following sublingual immunotherapy. J Invest Allergol Clin Immunol 2002; 12: Lombardi C, Gargioni S, Venturi S, Zoccali P, Canonica GW, Passalacqua G. Controlled study of preseasonal immunotherapy with grass pollen extract in tablets: Effect on bronchial hyperreactivity. J Invest Allergol Clin Immunol 2001; 11: Pajno GB, Passalacqua G, Vita D, Caminiti L, Parmiani S, Barberio C. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial hyperresponsiveness in children with -induced respiratory allergy: a randomized controlled trial. Allergy 2004; 9: Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani P, Mistrello G, canonica GW. Absorption and distribution kinetics of the major judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: Bagnasco M, Passalacqua G, Willa G. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31: Bartkowiak-Emeryk M, Emeryk A. Sublingual immunotherapy modulates the allergic response to antigens - fact or myth? Ann Univ Mariae Curiae-Sklodowska 2003; LVIII (Suppl.CLC): Tari MG, Mancino M, Madonna F, Buzzoni, Parmiani S. Immunologic evaluation of 24 monith course of sublingual immunotherapy. Allergol Immunopathol (Madr) 1994; 22: Morris DL, Kroker GF, Sabnis VK, Morris MS. Local immunotherapy in allergy. W: Local immunotherapy in allergy. Chem Immunol Allergy. Markert UR, Elsner P (Wyd). Basel, Karger 2003; 82: Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD Sopo SM, Macchiaiolo M, Zorzi G, Tripodi S. Sublingual immunotherapy in asthma and rhinoconjunctivitis - systematic review of paediatric literature. Arch Dis Child 2004; 89: Di Rienzo V, Marcucci F, Purelli P i wsp. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Randomized controlled open study of SLIT for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and more. Allergy 2004; 3. Dinakar C, Portnoy JM. Allergen immunotherapy in the prevention of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: Tinkelman DG, Cole WQ, Tunno. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. J Allergy Clin Immunol 199; 9: Malling HJ. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 3: Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. Post-marketing surveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in children. Allergy 1999; 4: c.d. piœmiœennictwa ze str 13 GA. What makes a food protein an allergen? Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4(1): 43-6; 4. Stickler M.,Mucha J., Estell D. et al.a human dendritic cell-based method to identify CD4+ T-cell epitopes in potential protein allergens. Environ Health Perspect. 2003; 111(2): 21-4;. Valenta R. Diagnostic tests based on recombinant allergens: Assistants for the selection of allergy therapies. New Horizons, 2002, 1, 2, ; 6. Bohle B., Radakovics A., Jahn-Schmidt B. Bet v 1, the major birch pollen allergen, initiates sensitization to Api g 1, the major allergen in celery: evidence at the T cell level. Eur J Immunol. 2003; 33(12): ; 7. Asero R., Mistrello G., Roncallo D., et al. Immunological cross-reactivity between lipid transfer proteins from botanically unrelated plant- derived foods: a clinical study. Allergy, 2002, 7, ; 8. Akkerdaas JH., Wensing M., Knulst AC., et al.how accurate and safe is the diagnosis of hazelnut allergy by means of commercial skin prick test reagents? Int Arch Allergy Immunol. 2003; 132(2): ; 9. Midoro-Horiuti T.,Goldblum RM.,Kurosky A., et al. Variable expression of pathogenesis- related protein allergen in mountain cedar ( Juniperus ashei) pollen. J Immunol, 14, ; 10. Neudecker P., Lehmann K., Nerkamp J.et al.mutational epitope analysis of Pru av 1 and Api g 1, the major allergens of cherry (Prunus avium) and celery (Apium graveolens): correlating IgE reactivity with three-dimensional structure. Biochem J. 2003; 376(1): ; 11. Breuer K. Wulf A. Constien A. et al.birch pollen related food as provocation factor of allergic symptoms in children with atopic eczema/dermatitis syndrome Allergy,2004, 9/9, ; 12. Schocker F., Luttkopf D., Scheurer S., et al. Recombinant lipid transfer protein Cor a 8 from hazelnut: a new tool for in vitro diagnosis of potentially severe hazelnut allergy. J Allergy Clin-Immunol ; 113(1): 141-7; 13. Miguel -Moncin M.S., Krail M., Scheurer S., et al. Lettuce anaphylaxis : identification of a lipid transfer protein as the major allergen. Allergy, 2003, 8, 11-17; 14. Coutos- Thevenot P., Jouenne T., Maes O., et al. Four 9-kDa proteins excreted by embryos of grapevine are isoforms of lipid transfer proteins.eur J Biochem. 1993, 217, ; 1. Breiteneder H. Thaumatin -like proteins - a new family of pollen and fruit allergens. Allergy, 2004, 9, ; 16. De Amici M., Mosca M., Vignini M., et al. Recombinant birch allergens (Bet v 1 and Bet v 2) and the oral allergy syndrome in patients allergic to birch pollen. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003, 91(): 490-2; 17. Pastorello EA., Farioli L., Pravettoni V. et al.identification of grape and wine allergens as an endochitinase 4, a lipid-transfer protein, and a thaumatin. J Allergy Clin Immunol ; 111(2): 30-9; 18. Blanco C. Latex-fruit syndrome.curr Allergy Asthma Rep. 2003, 3(1): 47-3; 19. de Leon MP., Glaspole IN., Drew AC., et al. Immunological analysis of allergenic cross-reactivity between peanut and tree nuts. Clin Exp Allergy ; 33(9): ; 20. Sten E., Skov PS., Andersen SB., et al. A comparative study of the allergenic potency of wild-type and glyphosate-tolerant gene-modified soybean cultivars.apmis.2004; 112(1): Jesieñ 2004 ALERGIA 21