Can we apply clinical studies to real life? Evidence-based recommendations from studies on development of allergic diseases and allergy prevention

Transkrypt

1 DIAGNOSTYKA I LECZENIE ALERGII 121 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Czy mo na wykorzystaæ wyniki badañ klinicznych w praktyce? Rekomendacje oparte na wiarygodnych i aktualnych badaniach dotycz¹cych rozwoju chorób alergicznych i ich prewencji Can we apply clinical studies to real life? Evidence-based recommendations from studies on development of allergic diseases and allergy prevention A. HØST 1/, S. HALKEN 2/ 1/ Department of Pediatrics, Odense University Hospital 2/ Department of Pediatrics, Sønderborg Hospital, Denmark Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Reprinted from: Allergy 2002; 57: Choroby alergiczne stanowi¹ wa ny problem zdrowotny o rosn¹cym znaczeniu w krajach uprzemys³owionych. Czêstoœæ wystêpowania chorób alergicznych wieku dzieciêcego w krajach rozwiniêtych (astmy, atopowego zapalenia skóry i alergicznego nie ytu nosa i spojówek) wzros³a znacz¹co w ci¹gu ostatnich 30 lat [1,2]. W badaniach populacyjnych skumulowany procent czêstoœci wystêpowania chorób alergicznych w wieku dzieciêcym okreœla siê na oko³o 25-30%, astmy na 7-10%, atopowego zapalenia skóry na 15-20% a alergicznego nie ytu nosa i spojówek na 15-20% [1-7]. Choroby alergiczne stanowi¹ istotny problem i czêsto s¹ przyczyn¹ zachorowalnoœci w wieku dzieciêcym, astma jest chorob¹ przewlek³¹, bêd¹c¹ najczêstsz¹ przyczyn¹ absencji w szkole [8-12]. Tak wiêc konieczne staje siê efektywne zapobieganie rozwojowi alergii. Przy ocenie mo liwych sposobów zapobiegania alergii niezwykle istotne jest wziêcie pod uwagê naturalnego przebiegu choroby. We wczesnym wieku dzieciêcym g³ówne problemy to atopowe zapalenie skóry, objawy ze strony przewodu pokarmowego i nawracaj¹ce œwisty, podczas gdy astma oskrzelowa oraz alergiczny nie yt nosa i spojówek staje siê problemem w póÿniejszym wieku dzieciêcym [13,14]. Niepo ¹dane reakcje po spo yciu pokarmów, g³ównie bia³ek mleka krowiego, s¹ najczêstsze w pierwszych latach ycia, podczas gdy uczulenie na alergeny wziewne pojawia siê zwykle póÿniej [13,15]. Odpowiednio, przeciwcia³a IgE swoiste dla mleka i jaj najczêœciej s¹ obecne w pierwszych 2-3 latach ycia, a IgE swoiste dla alergenów wziewnych dominuj¹ w póÿniejszym okresie [14,16]. Chocia obecnoœæ swoistych przeciwcia³ klasy IgE nie jest równoznaczna z kliniczn¹ manifestacj¹ choroby, pojawienie siê takich przeciwcia³ skierowanych przeciw alergenom (bia³ku jaja kurzego, mleku krowiemu) w wczesnych dzieciñstwie mo e byæ czynnikiem prognostycznym rozwoju uczulenia i alergii przed 7-10 rokiem ycia [17-20]. Choroby alergiczne s¹ problemem z³o onym i wieloczynnikowym. Rozwój i ekspresja fenotypu alergicznego zale y od interakcji pomiêdzy czynnikami genetycznymi i œrodowiskowymi. Obecnie szacuje siê, e czynniki genetyczne odpowiadaj¹ w 50% za rozwój astmy i alergii [21]. Jakkolwiek jest dobrze udokumentowane, e obecnoœæ osoby z atopi¹ w rodzinie wi¹ e siê ze zwiêkszonym ryzykiem rozwoju choroby alergicznej [22-24], wykazano równie, e istnieje liczna grupa dzieci u których choroby atopowe pojawiaj¹ siê w pierwszych latach ycia, a które pochodz¹ z rodzin bez wywiadu atopowego [14,22,25]. * Opublikowano w Allergy, 2002; 57: i przedrukowano za pozwoleniem i dziêki uprzejmoœci Blackwell Munksgaard * Reprinted from Allergy, 2002; 57: with kind permission of Blackwell Munksgaard T³umaczenie: lek. med. Joanna Makowska

2 122 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Tak wiêc niektóre œrodki zapobiegawcze mog¹ byæ korzystne dla ca³ej populacji podczas gdy dodatkowe œrodki mog¹ byæ wskazane i zalecane tylko u osób z grupy wysokiego ryzyka. U ywa siê ró nych definicji w celu okreœlenia dzieci wysokiego ryzyka, ale zgodnie z obowi¹zuj¹cymi uzgodnieniami [26], s¹ to dzieci o dobrze okreœlonym ryzyku rozwoju choroby alergicznej, to znaczy takie których co najmniej jeden krewny pierwszego rzêdu (rodzic lub rodzeñstwo) ma udokumentowan¹ chorobê alergiczn¹. W niektórych badaniach wysokie ryzyko stwierdzano gdy oboje lub jeden z rodziców by³ chory oraz gdy we krwi pêpowinowej stwierdzano podniesiony poziom IgE. Bior¹c pod uwagê e czynniki œrodowiskowe i genetyczne s¹ inne w ró nych krajach œwiata, œrodki zapobiegawcze mog¹ siê ró niæ pomiêdzy osobami z krajów rozwijaj¹cych siê i uprzemys³owionych. Celem poni szego artyku³u jest ocena wartoœci badañ klinicznych dotycz¹cych rozwoju i prewencji chorób alergicznych w celu sformu³owania zaleceñ opartych na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (evidence-based recommendations) dotycz¹cych prewencji chorób alergicznych. Terminologia Choroby alergiczne Dziedzina alergologii rozwinê³a siê gwa³townie w ci¹gu ostatnich dekad a pog³êbienie wiedzy na temat mechanizmów immunologicznych pozwala na lepsze zrozumienie istoty chorób alergicznych. Niemniej istniej¹ kontrowersje dotycz¹ce definicji chorób alergicznych i u ywania takich pojêæ jak atopia/ alergia i atopowy/ alergiczny [27]. Tak wiêc niektórzy traktuj¹ termin atopowy jako synonim pojêcia IgE zale ny podczas gdy inni rozumiej¹ atopiê jako cechê konstytutywn¹, przydatn¹ klinicznie dla okreœlenia typowych chorób alergicznych takich jak atopowe zapalenie skóry, astma czy alergiczny nie yt nosa i spojówek [27]. Pojêcia objawy atopowe i objawy alergiczne wywo³uj¹ jeszcze wiêcej nieporozumieñ zwa ywszy, e w wielu badaniach dotycz¹cych rozwoju i prewencji alergii terminy objawy atopowe i objawy alergiczne stosowane s¹ zamiennie bez okreœlenia ich jasnej definicji i bez rozró nienia. Tak wiêc np. nawracaj¹ce œwisty (obturacje), objawy o³¹dkowo-jelitowe (biegunka, wymioty, kolka) s¹ czêsto opisywane jako objawy atopowe lub objawy alergiczne bez potwierdzenia mechanizmu IgE zale nego lub innej reakcji immunologicznej [13,15,27]. Ostatnio opublikowano zmodyfikowan¹ terminologiê alergii i innych zwi¹zanych reakcji, która mo e byæ stosowana niezale nie od zajêtego organu czy wieku pacjenta [27]. W dokumencie tym pojêcie nadwra liwoœci zdefiniowano jako obiektywnie powtarzalne objawy podmiotowe lub przedmiotowe, wywo³ane przez ekspozycjê na okreœlony bodziec w dawce tolerowanej przez osoby zdrowe. Alergia jest reakcj¹ nadwra liwoœci wywo³an¹ mechanizmami immunologicznymi (okreœlonymi lub wysoce prawdopodobnymi), podczas gdy pojêcie nadwra liwoœci niealergicznej zaproponowano dla sytuacji kiedy mechanizmu immunologicznego nie da siê udowodniæ. Alergia mo e byæ reakcj¹ zwi¹zan¹ z komórkami lub przeciwcia- ³ami. U wiêkszoœci pacjentów, przeciwcia³em typowo odpowiedzialnym za rozwój alergii s¹ przeciwcia³a izotypu IgE, mo na zatem stwierdziæ, e pacjenci ci cierpi¹ na alergiê IgE zale n¹. W przypadku alergii IgE niezale nej uczestniczyæ mog¹ inne mechanizmy (IgG, kompleksy immunologiczne, mechanizmy komórkowe). Mamy nadziejê, e u ycie zmodyfikowanej terminologii alergologicznej podniesie wartoœæ i u³atwi porównywanie wyników przysz³ych badañ. Równie poprzednie badania mog¹ zostaæ powtórnie przeanalizowane w œwietle nowej terminologii co pozwoli na lepsze ich zrozumienie. Badania kliniczne Rozwój chorób alergicznych. Oceniaj¹c czynniki ryzyka rozwoju chorób alergicznych i mo liwy efekt powziêtych œrodków profilaktycznych, nale y zwróciæ uwagê na niektóre fakty. Projektowane badania, zarówno nieinwazyjne jak i inwazyjne, powinny mieæ charakter prospektywny i uwzglêdniæ dok³adne kryteria w³¹czenia do badania (dzieci niewyselekcjonowane wobec dzieci wyselekcjonowanych -z grupy wysokiego ryzyka), dobrze zdefiniowane kryteria diagnostyczne, dostateczny czas obserwacji oraz odpowiedni¹ wielkoœæ próby adekwatn¹ do analizy statystycznej (tabela I). Poza tym, badania inwazyjne powinny byæ podwójnie œlepe; nale y równie kontrolowaæ czynniki zak³ócaj¹ce (confounders) oraz przestrzeganie zaleceñ lekarskich oraz prowadziæ obserwacjê osób, które nie ukoñczy³y badania. A co najwa niejsze badania powinny byæ prawid³owo zrandomizowane [28,29]. Dla unikniêcia problemów z odtwarzaniem wywiadu i subiektywizmu w wyborze pacjentów retrospektywne badania nie powinny byæ stosowane do oceny czynników prognostycznych / ryzyka rozwoju chorób alergicznych. Tabela I. Istotne czynniki wp³ywaj¹ce na wyniki badañ dotycz¹cych rozwoju alergii i jej zapobiegania Badanie prospektywne, retrospektywne, przekrojowe Randomizacja Wybór grupy wysokiego ryzyka Wiek badanej populacji Czas trwania leczenia/ interwencji Œlepa próba Dok³adne okreœlenie kryteriów diagnostycznych Kontrola znanych czynników zak³ócaj¹cych (confounding factors) Stosowanie siê do zaleceñ i wy³¹czenie z badañ Wystarczaj¹cy okres obserwacji Wielkoœæ badanej próby/ odpowiednia moc statystyczna

3 Tak e badania przekrojowe nie s¹ odpowiednie dla okreœlenia zwi¹zków przyczynowo-skutkowych pomiêdzy ekspozycj¹ na alergeny / czynniki dodatkowe a rozwojem chorób alergicznych. Ogólnie rzecz bior¹c nale y pamiêtaæ, e mo na wykorzystaæ badanie prospektywne nieinterwencyjne w celu stworzenia hipotezy badawczej dotycz¹cej zwi¹zków przyczynowo-skutkowych zwi¹zanych z rozwojem alergii (tabela II). W³aœciwe potwierdzenie mo liwych zwi¹zków przyczynowo-skutkowych wymaga wskazania szkodliwego mechanizmu, wykazania wp³ywu eliminacji podejrzanego czynnika oraz udokumentowania zale noœci efektu od czasu i wielkoœci ekspozycji (tabela III) [40]. Tabela II. Oszacowanie wartoœci badania zwi¹zków przyczynowo-skutkowych pomiêdzy ekspozycj¹ na alergeny/ czynniki dodatkowe a rozwojem chorób alergicznych. Ocena przydatnoœci ró nych typów badañ Badanie Retrospektywne Przekrojowe (cross-sectional) Prospektywne nieinterwencyjne Prospektywne interwencyjne Przydatnoœæ nie u yteczne nie u yteczne tworzenie hipotez w³aœciwe potwierdzenie hipotezy Tabela III. Kryteria ustalenia zwi¹zku przyczynowo-skutkowego pomiêdzy ekspozycj¹ œrodowiskow¹ a chorobami nieinfekcyjnymi [30] Szkodliwoœæ biologiczna Podobne zale noœci (dla innych czynników / chorób) Zwi¹zek czasowy pomiêdzy ekspozycj¹ i objawami Efekt zale ny od dawki (zale noœæ miêdzy nasileniem czynnika ryzyka i jego skutkiem) Powtarzalnoœæ badañ/obserwacji Zmniejszenie efektu po przerwaniu ekspozycji Prewencja chorób alergicznych. Zdefiniowano ró - ne formy prewencji w dzieciñstwie chorób alergicznych: Prewencja pierwotna dotyczy zdrowych dzieci, jej celem jest zapobie enie powstaniu choroby alergicznej; Prewencja wtórna dotyczy dzieci chorych, celem jej jest zapobieganie wystêpowaniu objawów oraz progresji choroby; Prewencja trzeciorzêdowa dotyczy pacjentów chorych przewlekle, celem jej jest zapobieganie postêpowi choroby i zaostrzeniom. Uczulenie mo e poprzedzaæ rozwój alergii lub te mo e byæ normalnym, nieszkodliwym zjawiskiem, obserwowanym ju w okresie prenatalnym [31-33]. Wykrycie uczulenia zale y od wielu czynników np. czu³oœci testów. Dlatego te celem prewencji pierwotnej musi byæ zapobieganie rozwojowi choroby a nie tylko uczulenia. 123 Mo na dyskutowaæ czy œrodki przedsiêwziête w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju nowych objawów alergicznych u ju chorych dzieci np. zapobieganie zachorowaniu na astmê przez dzieci z atopowym zapaleniem skóry lub nie ytem nosa i spojówek, nale y zaliczyæ do prewencji pierwotnej czy wtórnej. Œrodkami zapobiegawczymi mog¹ byæ zmiana ekspozycji na alergeny i dodatkowe czynniki ryzyka / protekcji oraz leczenie farmakologiczne. Œrodki te mog¹ dotyczyæ ca³ej populacji, dzieci zagro onych rozwojem choroby atopowej (dzieci z grupy wysokiego ryzyka), dzieci u których objawy alergii wyst¹pi³y w wczesnym okresie ycia oraz dzieci z chorob¹ przewlek³¹. Niektóre œrodki zaradcze mog¹ byæ u yteczne w przypadku populacji ogólnej, dodatkowe œrodki zaœ s¹ zalecane tylko osobom z grupy ryzyka, inne zaœ mog¹ byæ pomocne w ró nych postaciach chorób atopowych. W tym artykule skupimy siê g³ównie na badaniach prospektywnych dotycz¹cych rozwoju alergii i pierwotnej prewencji alergii staraj¹c siê okreœliæ wartoœæ zaleceñ opartych na aktualnych i wiarygodnych publikacjach (evidence-based recommendations). Najlepsze Ÿród³a danych dla zaleceñ profilaktycznych Z³otym standardem dla oceny korzyœci wynikaj¹cych z leczenia / interwencji leczniczej pozostaj¹ badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ g³ównie z tego powodu, e koncepcyjnie jest ³atwiej przypisaæ jakikolwiek obserwowany skutek dzia³ania danemu czynnikowi je eli istnieje grupa porównawcza nie poddana dzia³aniu tego czynnika. Natomiast w badaniach nierandomizowanych wyniki mog¹ byæ skutkiem indywidualnych ró nic pomiêdzy osobami poddanymi danej terapii / interwencji. Tak wiêc nas szczycie piramidy wiarygodnoœci znajduj¹ siê badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹, nastêpnie badania kontrolowane oparte na obserwacjach oraz w koñcu badania bez grupy kontrolnej i opinie [28,34]. Œwiatowa Organizacja Zdrowia (WHO) pod¹ a za tymi rozwa aniami i proponuje nastêpuj¹ce zalecenia odnoœnie zestawienia wartoœci Tabela IV. Poziomy wiarygodnoœci wniosków wyci¹ganych z badañ Ia Wnioski wynikaj¹ce z metaanalizy kilku badañ z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ Ib Wnioski wynikaj¹ce z co najmniej jednego badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ IIa Wnioski wynikaj¹ce z przynajmniej jednego dobrze zaplanowanego badania z grup¹ kontroln¹ bez randomizacji IIb Wnioski wynikaj¹ce z co najmniej jednego innego dobrze zaprojektowanego badania quasi-eksperymentalnego III Wnioski wynikaj¹ce z dobrze zaprojektowanego nieeksperymentalnego badania opisowego, takiego jak np. badania porównawcze, badania korelacji i opisy przypadków IV Wnioski wynikaj¹ce z raportów zespo³ów eksperckich oraz opinie i doœwiadczenia kliniczne powa anych autorytetów

4 124 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Tabela V. Stopnie zaleceñ A. wymagane co najmniej jedno badanie z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ bêd¹ce czêœci¹ wiêkszych publikacji o wysokiej jakoœci i zgodnoœci wyników (poziom wiarygodnoœci wyników Ia i Ib) B. wymagane przeprowadzenie dobrze przeprowadzonych badañ klinicznych ale nie badañ klinicznych dotycz¹cych rekomendacji (poziom IIa, Iib) C. wymagane dowody otrzymane z dobrze zaprojektowanych badañ opisowych, badañ porównawczych oraz opisów przypadków (poziom III) D. wymagane dowody otrzymane z raportów zespo³ów eksperckich lub opinie i/lub doœwiadczenia kliniczne powa anych autorytetów. Wskazuje na nieobecnoœæ bezpoœrednio zastosowanych badañ klinicznych o wysokiej jakoœci (poziom IV) dowodów (tabela IV) i stopnie rekomendacji (tabela V). Tak wiêc z praktycznej strony zalecenia dotycz¹ce prewencji chorób alergicznych powinny w pierwszym rzêdzie byæ oparte na wynikach badañ z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹, pod warunkiem, e opisane powy ej wymagania dotycz¹ce wysokiej jakoœci badania zosta³y spe³nione. Niemniej, badania obserwacyjne o wysokiej jakoœci mog¹ dotyczyæ wiêkszej populacji i prawdopodobnie s¹ g³ównymi badaniami gdy chodzi o identyfikacjê czynników ryzyka/ czynników predykcyjnych oraz w momencie gdy badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ s¹ nieetyczne lub w praktyce trudne do wykonania [28]. Jednym z przyk³adów s¹ badania nad potencjalnym wp³ywem protekcyjnym karmienia piersi¹ na rozwój alergii, gdzie prawid³owa randomizacja grupy karmionych piersi¹ oraz karmionych sztucznie jest nieetyczna i niemo liwa. Innym przyk³adem s¹ badania dotycz¹ce wp³ywu ekspozycji na dym tytoniowy gdzie nie mo na zrandomizowaæ ekspozycji na dym. Pomimo wysi³ków czynionych w celu dostosowania siê do takich czynników w badaniach nad rozwojem i prewencj¹ alergii ci¹gle pozostaje wiele w¹tpliwoœci dotycz¹cych ich wiarygodnoœci. Co wiêcej, takie czynniki zak³ócaj¹ce jak np. palenie papierosów, karmienie piersi¹ czy status socioekonomiczny wydaj¹ siê byæ wspó³zale - ne, co uniemo liwia w³aœciw¹ analizê statystyczn¹. Obecne zalecenia oparte na aktualnych i wiarygodnych publikacjach (evidence-based recommendations) Dzieci niewyselekcjonowane (grupa nie wysokiego ryzyka) Zalecenia dietetyczne. Z prospektywnych nieinwazyjnych badañ wynika, e karmienie piersi¹ wi¹ e siê z obni eniem ryzyka wyst¹pienia AZS, alergii pokarmowej (g³ównie na alergeny mleka krowiego) oraz nawracaj¹cych œwistów /astmy [18,35-42]. Nie mo na zbadaæ w³aœciwie czy karmienie piersi¹ chroni przed rozwojem alergii ze wzglêdu na brak mo liwoœci wyboru grupy karmionej piersi¹ lub karmionej sztucznie [15,26,43-46]. Czynnikami protekcyjnymi w tych badaniach okaza³y siê byæ karmienie piersi¹ przez co najmniej 4-6 miesiêcy oraz wprowadzanie pokarmów sta³ych po 4 miesi¹cu ycia dziecka [47,48]. Nie ma dowodów na efekt protekcyjny specjalnej diety matki w trakcie ci¹ y i laktacji [49-52]. Zalecenia œrodowiskowe. Wiele badañ d³ugofalowych wykaza³o istotny statystycznie zwi¹zek pomiêdzy paleniem tytoniu przez rodziców (a szczególnie matkê) oraz wyst¹pieniem œwistów i astmy u dzieci [53-61]. Zwi¹zek ten jest najsilniejszy u dzieci do 6 r [59,62]. Ciê koœæ i czêstoœæ wystêpowania objawów s¹ zwi¹zane ze zwiêkszon¹ ekspozycj¹ na dym w domu. Palenie bierne powi¹zane zosta³o z uczuleniem na niektóre antygeny domowe w niektórych badaniach [63,64] ale w innych nie zaobserwowano takiego zwi¹zku [62]. Co istotne, palenie przez matkê w trakcie ci¹ y jest istotnie zwi¹zane ze zmniejszon¹ wydolnoœci¹ oddechow¹ oraz wystêpowaniem nawracaj¹cych œwistów we wczesnym dzieciñstwie [53,55,57,58]. Istniej¹ dowody na zwi¹zek przyczynowo-skutkowy pomiêdzy ekspozycj¹ na czynniki zanieczyszczaj¹ce œrodowisko wewn¹trzdomowe (inne ni dym tytoniowy) oraz œrodowisko zewnêtrzne a wystêpowaniem objawów ze strony dróg oddechowych u osób z istniej¹c¹ chorob¹ [66-68]. Okreœlenie prawdopodobnej roli zanieczyszczeñ w rozwoju astmy i chorób alergicznych dróg oddechowych wymaga dalszych badañ [69]. Dzieci z wysokim ryzykiem Zalecenia dietetyczne. Prospektywne badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ wykaza³y prewencyjny efekt poddanych intensywnej hydrolizie (hypoalergiczych) mieszanek w po³¹czeniu z unikaniem bia³ek mleka krowiego i sta³ych pokarmów do 4 miesi¹ca ycia u dzieci z grupy wysokiego ryzyka polegaj¹cym na zmniejszeniu czêstoœci wystêpowania atopowego zapalenia skóry i alergii pokarmowej (zw³aszcza na alergeny mleka krowiego) w wieku 4-7 lat [70-76]. Tak wiêc zosta³a udowodniono prawdziw¹ prewencjê a nie tylko od³o enie w czasie wyst¹pienia pocz¹tku choroby. Efekt zapobiegania alergii poprzez stosowanie diety zosta³ udowodniony tylko w grupie wysokiego ryzyka a nie u pozosta³ych dzieci [46]. Obecnie prowadzone s¹ badania kliniczne porównuj¹ce wzglêdne efekty zapobiegawcze produktów o wysoce zmniejszonej alergenowoœci (wysoce hydrolizowanych) z mieszankami mlecznymi o umiarkowanie zmniejszonej alergenowoœci (hydrolizowanych czêœciowo). Poprzednio, donoszono na temat wp³ywu prewencyjnego czêœciowo hydrolizowanych mieszanek [77-83]. Ostatnie doniesienia wskazuj¹ na lepszy efekt po stosowaniu produktów wysoce zhydrolizowanych [72,73]. Nie ma adnych dowodów na to, e mieszanki sojowe lub inne oparte na bia- ³ku innym od krowiego s¹ mniej uczulaj¹ce od mleka krowiego [70,78,84,85]. Tak wiêc, je eli dziecko z grupy wysokiego ryzyka nie mo e byæ karmione wy³¹cznie piersi¹

5 125 do 4-6 miesi¹ca ycia zaleca siê stosowanie preparatów o potwierdzonej hypoalergicznoœci i unikanie wprowadzania pokarmów sta³ych poni ej 4 miesi¹ca ycia dziecka. Nie ma dowodów na wp³yw diety eliminacyjnej u matki ani podczas laktacji ani podczas ci¹ y [26] tak jak nie ma dowodów na prewencyjny wp³yw diety po 6 miesi¹cu ycia dziecka [15]. Zalecenia œrodowiskowe. Znaczenie zwi¹zku pomiêdzy paleniem tytoniu przez rodziców a zwiêkszon¹ czêstoœci¹ wystêpowania œwistów i astmy jest najsilniej wyra one w grupie dzieci z wysokim ryzykiem rozwoju choroby alergicznej [53-64]. Wp³yw ekspozycji na alergeny wewn¹trzdomowe wydaje siê byæ silniejszy u dzieci z predyspozycj¹ do atopii i dzieci nara onych na alergeny w trakcie pierwszych miesiêcy i lat ycia. Wydaje siê to byæ zwi¹zane z synergistycznym efektem dzia³ania kilku wspó³wystêpuj¹cych czynników œrodowiskowych [64]. Wewn¹trzdomowe œrodowisko zmieni³o siê w ci¹gu ostatnich dziesiêcioleci, s¹ dowody na wzrost stê enia alergenów wewn¹trzdomowych (roztoczy kurzu domowego, alergenów zwierz¹t) [86] oraz na wzrost zanieczyszczenia powietrza [65]. Istnieje wyraÿny zwi¹zek pomiêdzy nadreaktywnoœci¹ dróg oddechowych a zapaleniem tocz¹cym siê w drogach oddechowych zwi¹zanym z uczuleniem na alergeny [87-89]. Przewlek³a astma wi¹ e siê z uczuleniem na antygeny wewn¹trzdomowe, które s¹ istotniejsze od antygenów zewnêtrznych, prawdopodobnie ze wzglêdu na czas jaki spêdzamy w pomieszczeniach zamkniêtych [13,90,91]. Wydaje siê, e istnieje zwi¹zek zale ny od dawki pomiêdzy ekspozycj¹ a uczuleniem [13,92-95], a tak e zwi¹zek pomiêdzy uczuleniem a rozwojem astmy [36,88,92,93,96-100]. Chocia nie znaleziono adnego prostego zwi¹zku pomiêdzy ekspozycj¹ na alergeny wewn¹trzdomowe a rozwojem astmy alergicznej i niealergicznej [98], zale noœæ pomiêdzy ekspozycj¹ na alergeny wewn¹trzdomowe a astm¹ nie mo na wykluczyæ [20,88,92,96,99]. Zwi¹zek pomiêdzy ekspozycj¹ na zwierzêta domowe a ryzykiem wyst¹pienia astmy jest trudny do okreœlenia ze wzglêdu na ró ne schematy badañ i b³¹d w doborze pacjentów np. rodzice dzieci atopowych s¹ bardziej sk³onni do pozbycia siê zwierz¹t z domu [92,93]. W artykule podsumowuj¹cym [92] autorzy konkluduj¹, e ekspozycja na zwierzêta domowe zwiêksza ryzyko astmy i œwistów u dzieci. Badania epidemiologiczne wykazuj¹, e na terenach na których ekspozycja na alergeny wewn¹trzdomowe jest niska, czêstoœæ uczulenia jest równie niska [93], jak dot¹d, kilka prospektywnych badañ randomizowanych analizowa³o skutecznoœæ unikania alergenów wewn¹trzdomowych (alergenów roztoczy kurzu domowego) [27, ]. Badania te dostarczy³y pierwszych dowodów na to, e redukcja poziomu alergenów roztoczy kurzu domowego w domach dzieci z grupy wysokiego ryzyka mo e ograniczyæ czêstoœæ wystêpowania uczuleñ na roztocza oraz czêstoœæ zawracaj¹cych œwistów w ci¹gu pierwszych lat ycia dziecka. Ostatnio w badaniu prospektywnym udowodniono, e stosuj¹c œrodki prewencji przed roztoczami mo na uzyskaæ istotne obni enie stê enia tych alergenów w œrodowisku w trakcie trwania ci¹ y i podczas pierwszych lat ycia dziecka z grupy wysokiego ryzyka [105], wstêpne wyniki tego badania z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ sugeruj¹, e u dzieci tych uzyskano 50% zmniejszenie czêstoœci wystêpowania objawów ze strony dróg oddechowych [106]. Tak wiêc, wyniki badañ uzasadniaj¹ stosowanie œrodków maj¹cych na celu ograniczenie stê enia alergenów wewn¹trzdomowych takich jak roztocza kurzu domowego i alergeny zwierz¹t w domach dzieci z grupy wysokiego ryzyka. Co wiêcej, tak jak w populacji ogólnej nale y unikaæ ekspozycji na dym tytoniowy. Dzieci z objawami chorób alergicznych (prewencja wtórna) Je eli chodzi o prewencjê wtórn¹, to unikanie ekspozycji na odpowiednie alergeny jest efektywn¹ metod¹ leczenia chorób alergicznych takich jak alergia pokarmowa, astma alergiczna i alergiczny nie yt nosa i spojówek, je eli mo na zidentyfikowaæ uczulaj¹cy alergen oraz je- eli mo liwe jest jego unikanie. Kilka badañ z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ udowodni³o, e zastosowanie programu redukcji alergenów (zw³aszcza alergenów roztoczy kurzu domowego i alergenów sierœci zwierz¹t) efektywnie obni a poziom alergenów jak i skutecznie zwiêksza kontrolê choroby [104, ]. Wykazano, e swoista immunoterapia podskórna z alergenami roztoczy kurzu domowego, py³ków oraz sierœci zwierz¹t (g³ównie kota) jest efektywnym sposobem leczenia pacjentów z alergicznym nie ytem nosa i spojówek i z astm¹ [ ]. Kilka badañ stwierdzi³o znacz¹ce zmniejszenie czêstoœci rozwoju astmy u dzieci z atopowym zapaleniem skóry leczonych farmakologicznie (np. ketotifenem, cetyryzyn¹) [ ]. Dalsze perspektywy Oczekiwane s¹ wyniki prowadzonych badañ randomizowanych z grup¹ kontroln¹ a dotycz¹cych pierwotnej prewencji w astmie i alergii. Prawdopodobnie badania te poszerz¹ nasz¹ wiedzê na temat skutków i wagi stosowanych œrodków prewencyjnych (szczególnie œrodowiskowych) w astmie, a byæ mo e okreœl¹ równie stopieñ stosowania siê do zaleceñ oraz oceni¹ koszty prewencji. W pojedynczych badaniach sugerowano rolê ró nych innych czynników w rozwoju astmy i alergii takich jak: oty- ³oœæ, dieta (spo ycie soli, antyoksydantów, kwasów t³uszczowych n3/6), bakteryjna flora jelitowa, infekcje wirusowe i bakteryjne oraz szczepienia. Konieczne s¹ jednak prospektywne i d³ugoterminowe badania obserwacyjne o wysokiej jakoœci aby zweryfikowaæ te hipotezy. Obecnie nie da siê sformu³owaæ adnych zaleceñ dotycz¹cych

6 126 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), tych czynników. Zastosowanie œrodków prewencyjnych Zgodnie z obecn¹ wiedz¹, niektóre œrodki stosowane w celu zapobiegania alergiom mog¹ byæ korzystne dla ca³ej populacji, natomiast dodatkowe œrodki prewencyjne s¹ zalecane tylko dla osób z grupy wysokiego ryzyka. Zwa- ywszy, e czynniki œrodowiskowe i genetyczne ró ni¹ siê w ró nych czêœciach œwiata, œrodki zapobiegawcze mog¹ byæ ró ne w grupach zamo nych i niezamo nych. Na szczêœcie, zalecenia oparte na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (evidence-based recommendations) a dotycz¹ce prewencji alergii s¹ proste i mog¹ byæ stosowane bez wielkiego obci¹ enia finansowego wiêkszoœci spo³eczeñstw. Co istotne wiêkszoœæ zalecanych œrodków nie wi¹ e siê ze szkodliwymi ograniczeniami dotycz¹cymi karmienia dzieci, œrodowiska wewn¹trzdomowego czy aktywnoœci spo³ecznej rodziny. Mo na siê spieraæ czy dzieci o wysokim ryzyku rozwoju chorób alergicznych s¹ napiêtnowane przez spo³eczeñstwo? Ryzyko takiej sytuacji jest prawdopodobnie niskie je eli weÿmie siê pod uwagê, e sposoby prewencji s¹ proste i nierestrykcyjne np. karmienie piersi¹ do 4 miesi¹ca ycia mo e byæ zalecane ka dej matce bez wzglêdu na predyspozy- Piœmiennictwo 1. Sly RM. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: Downs SH, Marks GB, Sporik R, Belosouva EG, Car NG, Peat JK. Continued increase in the prevalence of asthma and atopy. Arch Dis Child 2001; 84: Burr ML, Butland BK, King S, Vaughan-Williams E. Changes in asthma prevalence: two surveys 15 years apart. Arch Dis Child 1989; 64: Magnus P, Jaakkola JJ. Secular trend in the occurrence of asthma among children and young adults: critical appraisal of repeated cross sectional surveys. BMJ 1997; 314: Schultz LF. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J Am Acad Dermatol 1993; 28: Schultz LF, Diepgen T, Svensson A. The occurrence of atopic dermatitis in north Europe: an international questionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Schultz LF. Atopic dermatitis: an increasing problem. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7: Vonmutius E. The burden of childhood asthma. Arch Dis Child 2000; 82: II2-II5. 9. Newacheck PW, Halfon N. Prevalence, impact, and trends in childhood disability due to asthma. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: Spee-Vanderwekke J,Meulmeester JF, Radder JJ, Verloove- Vanhorick SP. School absence and treatment in school children with respiratory symptoms in The Netherlands: data from the Child Health Monitoring System. J Epidemiol Community Health 1998; 52: Bener A, Abdulrazzaq YM, Debuse P, Abdin AH. Asthma and wheezing as the cause of school absence. J Asthma 1994; 31: Tabela VI. Prewencja pierwotna. Zalecenia wg kryteriów Medycyny Opartej na Faktach Zalecenia dla wszystkich dzieci I bez specjalnej diety matki w trakcie ci¹ y i laktacji II wy³¹czne karmienie piersi¹ do 4 miesiêcy ycia dziecka III unikanie pokarmów sta³ych do 4 miesi¹ca ycia IV unikanie ekspozycji na dym tytoniowy, tak e w trakcie ci¹ y Dalsze zalecenia dla dzieci z grupy wysokiego ryzyka I je eli konieczne jest dokarmianie w trakcie 4 pierwszych miesiêcy ycia zaleca siê stosowanie potwierdzonych preparatów hypoalergicznych II obni enie ekspozycji na alergeny od pocz¹tku ycia (roztocza kurzu domowego, zwierzêta futerkowe, karaluchy) cje do rozwoju atopii a nikt nie mo e oponowaæ przed ochron¹ dzieci przed dymem tytoniowym. Rekomendacje oparte na wynikach badañ prospektywnych z randomizowan¹ grup¹ kontroln¹ (w mo liwych przypadkach), które dope³niaj¹ kryteriów opisanych w tabeli I s¹ przedstawione w tabeli VI. Przedstawiono równie wyniki prospektywnych badañ z nierandomizowan¹ grup¹ kontroln¹ dotycz¹cych karmienia piersi¹ i ekspozycji na dym tytoniowy. 12. Newacheck PW, Mcmanus MA, Fox HB. Prevalence and impact of chronic illness among adolescents. Am J Dis Child 1991; 145: Høst A, Halken S. The role of allergy in childhood asthma. Allergy 2000; 55: Wahn U. What drives the allergic march? Allergy 2000; 55: Halken S, Høst A. The lessons of noninterventional and interventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood. Allergy 2000; 55: Trindade JC. The importance of diagnose of allergy in early wheezing. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: Hattevig G, Kjellman B, Johansson SG, Bjorksten B. Clinical symptoms and IgE responses to common food proteins in atopic and healthy children. Clin Allergy 1984; 14: Høst A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in realtion to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy 1990; 45: Nickel R, Kulig M, Forster J i wsp. Sensitization to hen s egg at the age of twelve months is predictive for allergic sensitization to common indoor and outdoor allergens at the age of three years. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: Sasai K, Furukawa S, Muto T, Baba M, Yabuta K, Fukuwutari Y. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediatr 1996; 128: Moffat MF, Cookson WOCM. Gene identification in asthma and allergy. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116: Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE i wsp. Predictability of early atopy by cord blood-ige and parental history. Clin Exp Allergy 1997; 27:

7 23. Hansen LG, Halken S, Høst A, Møller K, Østerballe O. Prediction of allergy from family history and cord blood IgE levels. A followup at the age of 5 years. Cord blood IgE IV. Pediatr Allergy Immunol 1993; 4: Kjellman NIM. Atopic disease in seven-year-old children. Acta Paediatr Scand 1977; 66: Wahn U, Vonmutius E. Childhood risk factors for atopy and the importance of early intervention. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Høst A, Koletzko B, Dreborg S i wsp. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society of Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee of Hypoallergeneic Formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999; 8: Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J i wsp. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: Barton S. Which clinical studies provide the best evidence? The best RCT still trumps the best observational study. BMJ 2000; 321: Kunz R, Oxman AD. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non-randomised clinical trials. BMJ 1998; 317: Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: Host A, Husby S, Gjesing B, Larsen JN, Lowenstein H. Prospective estimation of IgG, IgG subclass and IgE antibodies to dietary proteins in infants with cow milk allergy. Levels of antibodies to whole milk protein, BLG and ovalbumin in relation to repeated milk challenge and clinical course of cow milk allergy. Allergy 1992; 47: Høst A. Cow s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical, epidemiological and immunological aspects. Pediatr Allergy Immunol 1994; 5: Jones AC, Miles EA, Warner JO, Colwell BM, Bryant TN, Warner JA. Fetal peripheral blood mononuclear cell proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli during gestation. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7: Eccles M, Freemantle N, Mason J. North of England evidence based guidelines development project: methods of developing guidelines for efficient drug use in primary care. BMJ 1998; 316: Grulee C, Sanford H. The influence of breast and artificial feeding on infantile eczema. J Pediatr 1936; 72: Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD, Ray CG, Taussig LM, Lebowitz MD. Risk factors for respiratory syncytial virusassociated lower respiratory illnesses in the first year of life. Am J Epidemiol 1991; 133: Oddy WH, Holt PG, Sly PD i wsp. Association between breast feeding and asthma in 6 year old children: findings of a prospective birth cohort study. BMJ 1999; 319: Rylander E, Pershagen G, Eriksson M, Nordvall L. Parental smoking and other risk factors for wheezing bronchitis in children. Eur J Epidemiol 1993; 9: Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Järvenpää AL i wsp. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow s milk allergy: a prospective study of 6209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old. Lancet 2001; 346: Wilson AC, Forsyth JS, Greene SA, Irvine L, Hau C, Howie P. Relation of infant diet to childhood health: seven year follow up of cohort of children in Dundee infant feeding study. BMJ 1998; 316: Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Relationship of infant feeding to recurrent wheezing at age 6 years. Arch Pediatr Adolesc Med. 1995; 149: de Jong MH, Scharp-van der Linden VTM, Aalberse RC, Oosting J, Tijssen JGP, de Groot CJ. Randomised controlled trial of brief neonatal exposure to cow s milk on the development of atopy. Arch Dis Child 1998; 79: Gustafsson D, Löwhagen T, Andersson K. Risk of developing atopic disease after early feeding with cow s milk based formula. Arch Dis Child 1992; 67: Lindfors ATB, Danielsson L, Enocksson E, Johansson SGO, Westin S. Allergic symptoms up to 4-6 years in children given cow milk neonatally. A prospective study. Allergy 1992; 47: Lucas A, Brooke OG, Morley R, Cole TJ, Bamford MF. Early diet of preterm infants and development of allergic or atopic disease: randomized prospective study. BMJ 1990; 300: Fergusson DM, Horwood LJ, Shannon FT. Early solid food feeding and recurrent childhood eczema: a 10-year longitudinal study. Pediatrics 1990; 86: Kajosaari M, Saarinen UM. Prophylaxis of atopic disease by six months total solid food elimination. Acta Paediatr Scand 1983; 73: Fälth -Magnusson K, Öhman H, Kjellman NIM. Maternal abstention from cow milk and egg in allergy risk pregnancies. Allergy 1987; 42: Fälth-Magnusson K, Kjellman NIM. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: Hattevig G, Sigurs N, Kjellman B. Effects of maternal dietary avoidance during lactation on allergy in children at 10 years of age. Acta Paediatr 1999; 88: Lilja G, Dannaeus A, Foucard T, Graff LV, Johansson SGO, Ohman H. Effects of maternal diet during late pregnancy and lactation on the development of atopic diseases in infants up to 18 months of age - in vivo results. Clin Exp Allergy 1989; 19: Carlsen KL, Jakkola LLK, Nafstad P, Carlsen KH. In utero exposure to cigarette smoking influences lung function at birth. Eur Respir J 1997; 10: Halken S, Høst A, Nilsson L, Taudorf E. Passive smoking as a risk factor for development of obstructive respiratory disease and allergic sensitization. Allergy 1995; 50: Hanrahan JP, Tager IB, Segal MR i wsp. The effect of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM i wsp. Asthma and wheezing in the first six years of life. New Engl J Med. 1995; 332: Milner ADMM, Ingram DM, Fox GF, Susiva C. Effects of smoking in pregnancy on neonatal lung function. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: F8-F Stick SM, Burton PR, Gurrin L, Sly PD, Lesouef PN. Effects of maternal smokig during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants. Lancet 1996; 348: Strachan DP, Cook DG. Parental smoking and childhood asthma. longitudinal and case-control studies. Thorax 1998; 53: Tager IB. Smoking and childhood asthma - where to we stand? Am J Respir Crit Medical 1998; 158: Young S, Souef PN, Geelhoed CG i wsp. The influence of a family history of asthma and parental smoking on airway responsiveness in early infancy. New Engl J Med 1991; 324: Cook DG, Strachan DP. Summary of effect of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999; 54:

8 128 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(3), Kulig M, Luck W, Lau S i wsp. Effect of pre- and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Allergy 1999; 54: Lindfors A, van Hage-Hamsten M, Rietz H, Wickman M, Nordvall L. Influence of interaction of environmental risk factors and sensitization in young asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 1999; 194: Jones AP. Asthma and domestic air quality. Soc Sci Med 1998; 47: Boezen HM, van der Zee SC, Postma DA i wsp. Effects of ambient air pollution on upper and lower respiratory symptoms and peak expiratory flow in children. Lancet 1999; 353: Brunekreef B, Dockery DW, Krzyzanowski M. Epidemiologic studies on short-term effects on low levels of major ambient air pollution components. Env Health Perspectives 1995; 103: Polosa R. Prevalence of atopy and urban air pollution: dirty business (editorial). Clin Exp Allergy 2001; 29: Asher I, Boner A, Chuchalin A i wsp. Prevention of allergy and asthma: interim report. Allergy 2000; 55: Chandra RK, Shakuntla P, Hamed A. Influence of maternal diet during lactation and use of formula feeds on development of atopic ezcema in high risk infants. BMJ 1989; 299: Halken S, Høst A, Hansen LG, Østerballe O. Preventive effect of feeding high-risk infants a casein hydrolysate formula or an ultrafiltrated whey hydrolysate formula. A prospective, randomized, comparative clinical study. Pediatr Allergy Immunol 1993; 4: Halken S, Hansen-Skamstrup K, Jacobsen HP i wsp. Comparison of a partially hydrolyzed infant formula with two extensively hydrolyzed formulas for allergy prevention: a prospective, randomized study. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: Oldæus G, Anjou K, Björksten B, Moran JR, Kjellman NIM. Extensively and partially hydrolysed infant formulas for allergy prophylaxis. Arch Dis Child 1997; 77: Zeiger RS, Heller S, Mellon MH i wsp. Effect of combined maternal and infant food-allergen avoidance on development of atopy in early infancy: a randomized study. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: Zeiger RS, Heller S, Sampson HA. Genetic and environmental factors affecting the development of atopy through age 4 in children of atopic parents: a prospective randomized controlled study of food allergen avoidance. Pediatr Allergy Immunol 1992; 3: Zeiger RS, Heller RS. The development and prediction of atopy in high-risk children. Follow-up at age seven years in a psospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: Chandra RK, Singh G, Shridhara B. Effect of feeding whey hydrolysate, soy and conventional cow milk formula on incidence of atopic disease in high risk infants. Ann Allergy 1989; 63: Chandra RK, Hamed A. Cumulative incidence of atopic disorders in high risk infants fed whey hydrolysate, soy, and conventional cow milk formulas. Ann Allergy 1991; 67: Chandra RK. Five-year follow-up of high-risk infants with family history of allergy who were exclusively breast-fed or fed partial whey hydrolysate, soy, and conventional cow s milk fomulas. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: Marini A, Agosti M, Motta G, Mosca F. Effects of a dietary and enviromental prevention programme on the incidence of allergic symptoms in high risk infants: three years follow-up. Acta Paediatr 1996; 85: Vandenplas Y, Deneyr M, Sacre L, Loeb H. Preliminary data on a field study with a new hypo-allergenic formula. Eur J Pediatr 1988; 148: Vandenplas Y, Hauser B, Van den Borre C, Sacre L, Dab I. Effect of a why hydrolysate prophylaxis of atopic disease. Ann Allergy 1992; 68: Vandenplas Y, Hauser B, Van den Borre C i wsp. The long-term effect of a partial whey hydrolysate formula on the prophylaxis of atopic disease. Eur J Pediatr 1995; 154: Bardare M, Vaccari, Allevie E, Brunelli L, Coco F, De Caspari GC i wsp. Influence of dietary manipulation on incidence of atopic disease in infants at risk. Ann Allergy 1993; 71: Burr ML, Merrett TG, Dunstan FDJ, Magguire MJ. The development of allergy in high-risk children. Clin Exp Allergy 1997; 27: Harving H, Korsgaard J, Dahl R. House-dust mites and associated environmental conditions in Danish homes. Allergy 1993; 48: Kuehr J, Frischer T, Meinert R i wsp. Sensitization to mite allergens is a risk factor for early and late onset of asthma and for persistence of asthmatic signs in children. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: Peat JK, Salome CM, Woolcock AJ. Longitudinal changes in atopy during a 4 year period: relation to bronchial hyperresponseiveness and respiratory symptoms in a population sample of Australian schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: Sears M, Holdaway MD, Flannery EM, Herbison GP, Silva PA. Parental and neonatal risk factors for atopy, airway hyperresponsiveness, and asthma. Arch Dis Child 1996; 75: Peat JK, Tovey M, Toelle BG. Housedust mite allergens: a major risk factor in childhood asthma in Australia. Am J Respir Crit Medical 1996; 153: Platts-Mills TAE, Vervloet D, Thomas WR i wsp. Indoor allergens and asthma: Report of the Third International Workshop. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: Apelberg JB, Yutaka A, Jaakkola JJK. Systematic review. Exposure to pets and risk of asthma and asthma-like symptoms. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Roost HP, Küzli N, Schildler C i wsp. Role of current and childhood exposure to cat and atopic sensitisation. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergy (Der, p 1) and the development of asthma in childhood. New Engl J Med 1990; 323: Wahn U, Lau S, Bergman R i wsp. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: Custovic A, Taggart SC, Francis HC, Chapman MD, Woodcock A. Exposure to house dust mite allergens and the clinical activity of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: Custovic A, Simpson A, Chapman MD, Woodcock A. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax 1998; 53: Lau S, Sabina L, Sommerfeld C i wsp. Early exposure to housedust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet 2000; 356: Sporik R, Squillance SP, Ingram JM, Rakes G, Honsinger RW, Platts-Mills TAE. Mite, cat and coackroach exposure, allergen sensitisation, and asthma in children: a case-control study of three schools. Thorax 1999; 54: Squillance SP, Sporik K, Rakes G i wsp. Sensitization to dust mites as a dominant risk factor for asthma among adolescents living in central Virginia. Multiple regression analysis of a populations-based study. Am J Respir Crit Medical 1997; 156: Arshad SH, Matthews S, Gant C, Hide DW. Effect of allergen avoidance on development of allergic disorders in infancy. Lancet 1992; 339:

9 102. Hide DW, Matthews S, Matthews L i wsp. Effect of allergen avoidance in infancy on allergic manifestations at age two years. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: Hide DW, Matthews S, Tariq SM, Arshad SH. Allergen avoidance in infancy and allergy at 4 years of age. Allergy 1996; 51: Nishioka K, Yasueda H, Saito H. Preventive effect of bedding encasement with microfine fibers on mite sensitization. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: Custovic A, Simpson BM, Hallam C, Craven M, Brutsche M, Woodcock A. Manchester asthma and allergy study. Low-allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Custovic A, Simpson BM, Simpson A, Kissen P, Woodcock A. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001; 358: Arlian LG, Platts-Mills TAE. The biology of dust mites and the remediation of mite allergens in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Boner AL, Niero E, Antolini I, Valetta EA. Pulmonary function and bronchial hyperreactivity in asthmatic children with house duse mite allergy during prolonged stay in the Italian Alps (Misurini 1756 m). Ann Allergy 1985; 54: Carswell F, Birmingham K, Oloiver J, Crewes A, Weeks J. The respiratory effects of reduction of mite allergen in the bedrooms of asthmatic children - a double-blind controlled trial. Clin Exp Allergy 1996; 26: Carswell F, Oliver J, Weeks J. Do mite avoidance measrures affect mite and cat airborne allergens? Clin Exp Allergy 1999; 29: Cloosterman SGM, Schermer TRJ, Bijl-Hofland ID i wsp. Effects of house dust mite avoidance measures on Der p1 concentrations and clinical condition of mild adult house dust mite-allergic asthmatic patients, using no inhaled steroids. Clin Exp Allergy 1999; 29: Ehnert B, Lau-Schadendorf S, Weber A, Buettner B, Schou C, Wahn U. Reducing domestic exposure to dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity in sensitive children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: Frederick JM, Warner JO, Jessop WJ, Enander I, Warner JA. Effect of a bed covering system in children with asthma and house dust mite hypersensitivity. Eur Respir J 1997; 10: Halken S, Niklassen U, Hansen LGH, i wsp. Encasing of mattresses in children with asthma and house dust mite allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: S Harving H, Korsgaard J, Dahl R. Clinical efficacy of reduction in housedust mite exposure in specially designed mechannically ventilated health house. Allergy 1994; 49: Holm L, ÖHman S, Bengtsson?, van Hage-Hamsten M, Scheynius A. Effectiveness of occlusive bedding in the treatment of atopic dermatitis - a placebo-controlled trial of 12 months duration. Allergy 2001; 56: Marks GB, Tovey ER, Green W, Shearer M, Salome CM, Woolcock AJ. House dust mite allergen avoidance: a randomized controlled trial of surface chemical treatment and encasement of bedding. Clin Exp Allergy 1994; 24: Marks GB, Tovey ER, Toelle BG, Wachinger S, Peat JK, Woolcock AJ., Mite allergen (Der, p 1) concentration in houses and its relation to the presence and severity of asthma in a population of Sydney schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: Marks GB, Tovey ER, Green W, Shearer M, Salome CM, Woolcock AJ. The effect of changes in house dust mite allergen exposure on the severity of asthma. Clin Exp Allergy 1995; 25: Piacentinin GL, Martinati L, Fornari A i wsp. Antigen avoidance in a mountain environment: Influence on basophil releasability in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: Piacentinin GL, Martinati L, Mingoni S, Boner AL. Influence of allergen avoidance on the eosinophil phase of airway inflammation in children with asthmatic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: Piacentinin GL, Vincentini L, Mazzi P, Chilosi M, Martinati L, Boner AL. Mite-antigen avoidance can reduced bronchila epithelial shedding in allergic asthmatic children. Clin Exp Allergy 1998; 28: Shapiro GG, Wighton TG, Chinn T i wsp. House dust mite avoidance for children with asthma in homes of lowincome families. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: TAN BB, WEALD D, STRICKLAND I, FRIEDMAN PS. Double-blind controlled trial of effect of house dust mite allergen avoidance on atopic dermatitis. Lancet 1996; 347: Van der Heide S, Kauffmann HF, Dubois AEJ, Monchy JGR. Allergen reduction measures in houses of allergic asthmatic patients: effects of air-clenars and allergen impermeable mattress covers. Eur Respir J 1997; 10: Vanlaar CH, Peat JK, Marks GB, Rimmer J, Tovey ER. Domestic control of house dust mite allergen in children s beds. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Warner JA, Frederick JM, Bryant TN i wsp. Mechanical ventilation and high-efficiency vacuum cleaning: a combined strategy of mite and mite allergen reduction in the control of mite-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Weeks J, Oliver J, Birmngham K, Crewes A, Carswell F. A combined approach to reduce mite allergen in the bedroom. Clin Exp Allergy 1995; 25: Wickman M, Nordvall SL, Pershagen G, Korsgaard J, Johansen N, Sundell J. Mite allergens during 18 months of intervention. Allergy 1994; 49: Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. WHO Position Paper. Allergy, 1998, 1-42, Abramson MJ, Puy RM, Weiher JM. Is allergen immunotherapy effective in asthma? Am J Respir Crit Medical 1995; 151: Abramson R, Puy R, Weiner JM. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999; 54: Durham SR, Walker SM, Varga EM i wsp. Long-term clinical effect of grasspollen immunotherapy. New Engl J Med 1999; 341: Gruber W, Eber E, Mileder P i wsp. Effect of specific immunotherapy with house dust mite extract on the bronchial responsiveness of paediatric asthma patients. Clin Exp Allergy 1999; 29: Roches AD, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daure s JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized dermatophagoides pteronyssinus extract. VI: Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: Valovirta E. Capacity of specific immunotherapy in prevention of allergic asthma in children: the Preventive Allergy Treatment Study (PAT). J Invest Allergol Clin Immunol 1997; 7: Iikura Y, Naspitz CM, Mikawa H. i wsp. Prevention of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann Allergy 1992; 68: Wahn U, ETAC Study Group. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a doubleblind, randomised, placebo-controlled trial: First results of ETAC. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: