PL B1. Półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca poliwinylopirolidon i sposób jej otrzymywania

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) Int.Cl. A61K 31/047 ( ) A61K 31/717 ( ) A61K 31/79 ( ) A61P 1/04 ( ) (54) Półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca poliwinylopirolidon i sposób jej otrzymywania (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. PIASTÓW ŚLĄSKICH WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 11/07 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/14 (72) Twórca(y) wynalazku: KATARZYNA MAŁOLEPSZA-JARMOŁOWSKA, Wrocław, PL ALEKSANDER A. KUBIS, Wrocław, PL MARTA STRUTYŃSKA-KARPIŃSKA, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Gdula

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca poliwinylopirolidon oraz sposób jej otrzymywania. Kompozycja przeznaczona jest do leczenia i zapobiegania chorobie refluksowej przełyku. Choroba refluksowa przełyku (gastroesophageal reflux disease - GERD) szeroko rozpoznana dopiero od połowy lat 90-tych, jest schorzeniem przewodu pokarmowego o częstości występowania porównywalnej z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Ze względu na to, że zazwyczaj ma wieloletni przebieg i dużą skłonność do nawrotów, stanowi istotny problem społeczny. Choroba ta to zespół objawów klinicznych z ewentualnością zmian morfologicznych w błonie śluzowej przełyku, powstających wskutek tak zwanego zarzucania kwaśnej treści żołądkowej, a także treści dwunastniczej do światła przełyku. Jest bardzo wiele przyczyn powstawania tego schorzenia, w tym patologicznych wynikających z budowy anatomicznej, bądź zaburzeń wydzielania kwasów i enzymów, a także wskutek nieprawidłowego żywienia, w wyniku przyjmowania niektórych leków, stosowania używek, palenia papierosów, niekorzystnej pozycji ciała oraz zaburzeń motoryki żołądka. Objawami choroby refluksowej przełyku, w wyniku powstałych stanów zapalnych, są bolesne pieczenia rozpoczynające się w dołku sercowym, promieniujące w górę do mostka, którym mogą towarzyszyć kwaśne odbijania czy cofania się treści pokarmowej, występujące w różnym nasileniu, aż do stałych palących bólów, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia. Choroba ta niestety wpływa także na powstawanie innych schorzeń, powodujących dolegliwości ze strony gardła i krtani, a więc chrypkę, lub bezgłos oraz objawy ze strony układu oddechowego takich jak przewlekły kaszel, duszność, a nawet nawracające zapalenia płuc. Dotychczasowe leczenie choroby GERD polega na wprowadzaniu leków zmniejszających agresywny charakter cofającej się treści, to jest antagonistów receptora H 2 oraz inhibitorów pompy protonowej (IPP), a także stosowaniu preparatów prokinetycznych, np. cyzaprydu, i dodatkowo zalecaniem zmiany trybu życia chorego. Leki będące antagonistami receptorów histaminowych H 2, do których należy ranitydyna i cymetydyna, łagodzą objawy choroby, gdyż zmniejszają ilość kwasu solnego powracającego do przełyku, dzięki czemu pomagają w gojeniu zapalenia przełyku. Ocenia się, że skuteczność tych leków jest ograniczona, ponieważ ustąpienie objawów klinicznych uzyskuje się u około 50% chorych. Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, pantoprazol czy lansoprazol są lekami o silniejszej skuteczności o około 50% w porównaniu do blokerów histaminowych. Stosowane są więc nie tylko u pacjentów ze zmianami endoskopowymi, ale również u osób bez zapalenia przełyku, przy czym uzyskuje się te lepsze efekty w krótszym czasie oraz z większą trwałością remisji. Ponadto, stosuje się leki alkalizujące w celu neutralizowania kwasu w przełyku, co u większości osób daje poprawę częściową i chwilową. Długotrwałe ich stosowanie może wywoływać jednak zaburzenia w gospodarce wapniowej oraz kumulowanie magnezu w organizmie. Leki alkalizujące występują w postaci mleczka lub tabletek do ssania. Obie postacie działają krótkotrwale i tylko w chwili aplikacji. Niska lepkość tych preparatów uniemożliwia ich dłuższe pozostawanie na błonie śluzowej przełyku, nie zapewniając ochrony przed drażniącym działanie treści żołądkowej. W stanie techniki znane są kompozycje na bazie metylocelulozy. W opisie patentowym PL opisano kompozycję farmaceutyczną na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego oraz sposób jej otrzymywania. Ponadto, w opisie patentowym PL B1 ujawniono opatrunek leczniczy na błonę śluzową, zwłaszcza jamy ustnej, w postaci żelu utworzonego przez pochodną celulozy, taką jak na przykład metyloceluloza, i glicerol podczas procesu solwatacji. W opisie patentowym PL ujawniono natomiast sposób wytwarzania kompleksu otrzymanego na bazie kwasu mlekowego poprzez rozpuszczenie w nim poliwinylopirolidonu i zastosowanie procesu solwatacji. Wspomniany kompleks wytworzono w postaci zasypki, do bezpośredniego stosowania lub kompleks stosowano do otrzymywania leku, na przykład w postaci żelu. Kompozycje farmaceutyczne na bazie metylocelulozy z zastosowaniem polimerów zasadowych również znane są z polskiego zgłoszenia patentowego nr P , z przeznaczeniem do stosowania w ginekologii, z użyciem kwasu mlekowego i liofilizatu bakterii Lactobacillus. W kompozycji tej polimery zasadowe zapewniają stopniowe uwalnianie kwasu mlekowego, wskutek ich buforującego działania, natomiast metyloceluloza, której ilość w kompozycji wynosi od 75 do 95 części masowych, zapewnia dobre przyleganie leku do śluzówki i zapewnia równomierne oddziaływanie obu substancji leczniczych, jakimi są kwas mlekowy i wymienione bakterie. Lek oparty na tej kompozycji ma postać proszku, tabletek, żelu lub globulek. Tak duża

3 PL B1 3 zawartość metylocelulozy zapewnia odpowiednią adhezję w lekach dopochwowych, natomiast w zastosowaniu do leczenia przewodu pokarmowego występowałyby trudności w łykaniu żelu o tak wysokiej lepkości. Wynalazek dotyczy półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy, zawierającej poliwinylopirolidon. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja charakteryzująca się tym, że składa się z metylocelulozy solwatowanej alkoholem wielowodorotlenowym, korzystnie glicerolem, stanowiącym do 30% jej masy, której lepkość wynosi 400 mpas lub 1500 mpas lub 4000 mpas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, licząc w stosunku do masy całej kompozycji oraz z poliwinylopirolidonu K-30 lub K-90 w ilości 1,0 do 7,0 części masowych oraz wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych. Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy, zawierającej poliwinylopirolidon. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że najpierw rozpuszcza się alkohol wielowodorotlenowy, korzystnie glicerol w alkoholu etylowym w proporcji 1 : 1 do 2 : 1, w ilości maksimum 30% licząc w stosunku do projektowanej masy metylocelulozy, po czym poddaje dokładnemu wymieszaniu z metylocelulozą o lepkości 400 mpas lub 1500 mpas lub 4000 mpas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, liczoną w stosunku do masy całej kompozycji, zaś tak otrzymaną solwatowaną metylocelulozę suszy się znanymi metodami okresowo mieszając, aż do całkowitego odparowania etanolu, następnie wysuszoną celulozę poddaje się zmieleniu, a uzyskany sypki proszek miesza się ze sproszkowanym poliwinylopirolidonem K-30 lub K-90, w ilości 1,0 do 7,0 części masowych i dodaje wodę oczyszczoną w ilości do 100 części masowych, zaś otrzymaną półpłynną kompozycję dozuje się do opakowań szklanych, plastikowych albo do tub. Podczas badań okazało się, że znacznie tańszym i równie skutecznym sposobem terapii wspomagającej działanie antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej jest zastosowanie polimeru w postaci niewchłanialnego doustnie preparatu. Ten sposób leczenia zachowawczego powinien być skierowany do grupy chorych, u których występuje niewystarczająca kontrola nocnego wydzielania kwasu solnego, mimo stosowania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej, a także do grupy chorych z powikłaniami w przebiegu GERD, u których występują zmiany zapalne lub owrzodzenia błony śluzowej przełyku oraz do tej grupy chorych, u których istnieją poważne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego. Kompozycje według wynalazku charakteryzują się właściwościami bioadhezyjnymi. Ich lepkość pozwala na utrzymywanie się ich na błonie śluzowej przełyku przez długi okres czasu, zapewniając ochronę przed agresywnym charakterem cofającej się treści żołądkowej. W zależności od składu procentowego i rodzaju substancji zawartych w preparatach można regulować czas pozostawania preparatu na śluzówce przewodu pokarmowego. W porównaniu do zawartości metylocelulozy od części masowych w kompozycjach ginekologicznych, wg zgłoszenia P , kompozycje według wynalazku mają krańcowo różną ilość metylocelulozy, nie przekraczającą 10 % masowych, gdyż przy większej zawartości metylocelulozy ich lepkość byłaby zbyt wysoka i utrudniałaby połykanie. Korzystną ich właściwość uzyskano dzięki doborowi zarówno lepkości metylocelulozy, jak też rodzaju poliwinylopirolidonu, który zwiększa lepkość i zapobiega sedymentacji, przy czym zaznaczyć należy, że ważną rolę odgrywa tu solwatacja metylocelulozy dobraną dozą alkoholu wielowodorotlenowego, najkorzystniej glicerolu. Proponowane kompozycje charakteryzują się szeregiem zalet, są niewchłanialne, nie mają działań niepożądanych, pokrywają błonę śluzową przełyku cienką warstwą ochronną, długotrwale utrzymują się na powierzchni błony śluzowej, co stwarza dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń, są odporne na działanie kwasu solnego przez długi okres czasu. Dzięki tym zaletom następuje poprawa jakości życia poprzez redukcję wysokości dawki przyjmowanych leków przeciwwrzodowych, co wiąże się z równoczesnym obniżeniem kosztów leczenia. Kompozycje te nadają się zarówno do samodzielnego stosowania u osób ze sporadycznie występującą zgagą, jak też do leczenia skojarzonego z lekami antagonistami receptora H 2 i inhibitorami IPP. Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania. P r z y k ł a d 1 Najpierw sporządza się roztwór solwatujący, poprzez rozpuszczenie glicerolu w alkoholu etylowym w stosunku 1:1 lub 2:1. W zależności od projektowanej masy metylocelulozy przewidzianej dla wybranej kompozycji farmaceutycznej, w celu uzyskania równomiernej solwatacji metylocelulozy glicerolem, dobiera się ilość glicerolu, nie większą jednak niż 30%. Roztwory miesza się do pełnej jednorodności. Tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się przez dyszę metylocelulozę umieszczoną

4 4 PL B1 w mieszalniku rozpylacza dyszowego i miesza do czasu, aż metyloceluloza ulegnie równomiernemu zwilżeniu, nie krócej niż 10 minut. Wilgotny produkt poddaje się suszeniu, najkorzystniej w temperaturze 25 C, w suszarce z wymuszonym przepływem powietrza i skraplaczem rozpuszczalników, podczas którego całkowicie odparowuje się alkohol etylowy. Dokładnie wysuszoną solwatowaną metylocelulozę miele się, uzyskując substancję o właściwościach sypkiego proszku. Następnie sporządza się fazę stałą, przeznaczoną do wytworzenia hydrożelu, poprzez mieszanie sproszkowanej solwatowanej metylocelulozy z odpowiednim sproszkowanym środkiem zapobiegającym sedymentacji, to jest poliwinylopirolidonem K-30 lub K-90, w mieszalniku wyposażonym w mieszadło śmigłowe, mieszając przez czas około 20 minut. W ostatnim etapie wytwarza się kompozycję finalną w postaci półpłynnej, przyrządzając ją ex tempore, poprzez zmieszanie sproszkowanej solwatowanej metylocelulozy i sproszkowanego poliwinylopirolidonu z wodą oczyszczoną, w ilości do 100 części masowych, w szklanym naczyniu, np. krystalizatorze, otrzymując w ten sposób hydrożel, który dozuje się do przygotowanych odpowiednich opakowań, takich jak tuby, pojemniki szklane lub plastikowe. P r z y k ł a d 2 Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym Solwatowana metyloceluloza 400 mpas - 5,0 części masowych Poliwinylopirolidon K-30-1,0 część masowa - 94,0 części masowe Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w mniej zaawansowanych stanach podrażnień błony śluzowej. P r z y k ł a d 3 Po dokonaniu solwatacji glikolem propylenowym-1,2, postępując w dalszych etapach zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym Solwatowana metyloceluloza 1500 mpas - 3,0 części masowe Poliwinylopirolidon K-30-5,0 części masowe - 92,0 części masowe Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w zaawansowanych stanach podrażnień błony śluzowej. P r z y k ł a d 4 Po dokonaniu solwatacji glikolem polioksyetylenowym-200 postępując w dalszych etapach analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym Solwatowana metyloceluloza 4000 mpas - 6,0 części masowych Poliwinylopirolidon K-30-7,0 części masowe - 87,0 części masowych Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w stanach znacznych uszkodzeń błony śluzowej. P r z y k ł a d 5 Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym Solwatowana metyloceluloza 400 mpas - 4,0 części masowe Poliwinylopirolidon K-90-0,5 części masowe - 95,5 części masowych Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w lżejszych stanach uszkodzeń błony śluzowej. P r z y k ł a d 6 Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym Solwatowana metyloceluloza 1500 mpas - 3,0 części masowe Poliwinylopirolidon K-90-4,0 części masowe - 93,0 części masowe Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w średnich stanach uszkodzeń błony śluzowej. P r z y k ł a d 7 Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję o następującym

5 PL B1 5 Solwatowana metyloceluloza 4000 cp - 6,0 części masowych Poliwinylopirolidon K-90-7,0 części masowych - 87,0 części masowych Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w bardzo zaawansowanych stanach uszkodzeń błony śluzowej. Zastrzeżenia patentowe 1. Półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca poliwinylopirolidon, znamienna tym, że składa się z metylocelulozy solwatowanej glicerolem, stanowiącym do 30% jej masy, której lepkość wynosi 400 mpas lub 1500 mpas lub 4000 mpas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, licząc w stosunku do masy całej kompozycji oraz z poliwinylopirolidonu K-30 lub K-90, w ilości 1,0 do 7,0 części masowych oraz z wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych. 2. Sposób otrzymywania półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy, zawierającej poliwinylopirolidon, znamienny tym, że najpierw rozpuszcza się glicerol w alkoholu etylowym w proporcji 1 : 1 do 2 : 1, w ilości do 30% licząc w stosunku do projektowanej masy metylocelulozy, po czym poddaje dokładnemu wymieszaniu z metylocelulozą o lepkości 400 mpas lub 1500 mpas lub 4000 mpas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, liczoną w stosunku do masy całej kompozycji, zaś tak otrzymaną solwatowaną metylocelulozę suszy się znanymi metodami okresowo mieszając, aż do całkowitego odparowania etanolu, następnie wysuszoną metylocelulozę poddaje się zmieleniu, a uzyskany sypki proszek miesza się ze sproszkowanym poliwinylopirolidonem K-30 lub K-90, w ilości 1,0 do 7,0 części masowych i dodaje wodę oczyszczoną w ilości do 100 części masowych, zaś otrzymaną półpłynną kompozycję dozuje się do opakowań szklanych, plastikowych albo do tub.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)