Przegląd Doniesień Naukowych

Transkrypt

1 Przegląd Doniesień Naukowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego Nr 6, czerwiec 2010 Wpływ walsartanu na występowanie nowych przypadków cukrzycy oraz incydentów sercowo-naczyniowych McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM i wsp. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010 (publikacja internetowa z dnia nr /NEJMoa ) Marcin Dominiak U pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 i incydentów sercowo-naczyniowych, dlatego też bardzo istotne są interwencje mogące zmniejszyć częstość cukrzycy i związanej z nią śmiertelności oraz powikłań sercowo- -naczyniowych. Liczne badania wykazują, że modyfikacja stylu życia, w tym zwiększona aktywność fizyczna i zmniejszenie masy ciała, redukuje ryzyko cukrzycy; nie oceniano jednak jego wpływu na powikłania sercowo-naczyniowe. Leki, takie jak metformina, akarboza i rosyglitazon, również redukują występowanie cukrzycy; ich wpływ na incydenty sercowo-naczyniowe pozostaje nieznany. Innym postępowaniem terapeutycznym prowadzącym do zmniejszenia ryzyka cukrzycy oraz incydentów sercowo- -naczyniowych jest blokada układu renina angiotensyna. Badania kliniczne wykazują, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz inhibitory receptora angiotensyny (ARB) mogą zmniejszać częstość cukrzycy i ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i innymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Autorzy prezentowanej pracy przeprowadzili badanie o akronimie NAVIGATOR (Nateglinid and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcoimes Researches) w celu oceny, czy neteglinid, lek obniżający stężenie glukozy należący do grupy glinidów, oraz walsartan (ARB), będą zmniejszały ryzyko cukrzycy oraz incydentów sercowo- -naczyniowych w grupie pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową lub czynikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Oceniano wpływ tego leczenia połączonego z modyfikacją stylu życia. Badanie przeprowadzono w 806 ośrodkach, w 40 krajach w okresie od stycznia 2002 do stycznia 2004 roku. Wszyscy włączani pacjenci charakteryzowali się upośledzoną tolerancją glukozy, stężeniem glukozy na czczo w zakresie mg/dl (5,3 7,0 mmol/l) oraz 1 lub więcej czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (jeśli mieli 55 lat lub więcej) lub potwierdzoną chorobą sercowo- -naczyniową (jeśli mieli 50 lat lub więcej). Przesiewowy test tolerancji glukozy był wykonywany 2 godziny po doustnym przyjęciu 75 mg glukozy. Upośledzona tolerancja glukozy została zdefiniowana jako glikemia mg/dl, a cukrzyca jako stężenie glukozy na czczo powyżej 126 mg/dl lub stężenie glukozy w teście obciążenia glukozą powyżej 200 mg/dl, potwierdzone w czasie 12 tygodni w ponownym teście obciążenia glukozą. Kryterium wyłączenia stanowiły: nieprawidłowości stwierdzane w badaniach laboratoryjnych lub choroby, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa i skuteczności badanych leków, użycie inhibitorów ACE lub ARB w celu leczenia nadciśnienia (choć inhibitory ACE były dozwolone również z innych wskazań) oraz stosowanie leków przeciwcukrzycowych w okresie ostatnich 5 lat. Pacjenci byli randomizowani do grupy przyjmującej walsartan lub placebo oraz nateglinid lub placebo. Podawanie walsartanu rozpoczynano od dawki 80 mg/d. i zwiększano po 2 tygodniach do dawki 160 mg. Dodatek do Kardiologii Polskiej Rada redakcyjna: Tomasz Pasierski redaktor naczelny Jarosław Drożdż Marcin Grabowski Via Medica sp. z o.o. sp.k. ul. Świętokrzyska Gdańsk tel. (58) faks (58)

2 Wszyscy pacjenci byli zobligowani do uczestniczenia w programie modyfikującym styl życia nakierowanym na zmniejszenie ryzyka cukrzycy. Celem interwencji była pomoc pacjentom w osiągnięciu i utrzymaniu 5-procentowej utraty masy ciała, zmniejszenia spożycia tłuszczów w diecie oraz zwiększenia aktywności fizycznej do 150 minut na tydzień. Okres follow-up wynosił średnio 5 lat. Pacjenci byli obserwowani co 6 miesięcy. Stężenie glukozy na czczo oceniano co 6 miesięcy przez pierwsze 3 lata, a następnie co rok. Test obciążenia glukozą wykonywano co rok. Oceniano 2 współistniejące punkty końcowe: incydenty cukrzycy i rozszerzony, złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, rewaskularyzacja tętnicza lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Badaniu przesiewowemu poddano pacjentów, z tej grupy ostatecznej analizie poddano 9306 osób, w tym 4631 włączono do grupy walsartanu (z lub bez nateglinidu), a 4657 do grupy placebo (z lub bez nateglinidu). Wyjściowa charakterystyka obu grup była podobna. Spośród 9306 pacjentów u 2266 (24,3%) rozpoznano chorobę sercowo-naczyniową, głównie chorobę wieńcową. Spośród pozostałych, u których występowały tylko czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, 79,6% miało nadciśnienie tętnicze. Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi byli wyjściowo bardziej intensywnie leczeni w porównaniu z osobami, u których występowały tylko czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: 21,5% v. 2,7% osób przyjmowało inhibitory ACE, 75,8% v. 24,2% leki przeciwpłytkowe, 61,7% v. 32,2% beta-adrenolityki, 64,1% v. 30,2% pacjentów stosowało terapię hipolipemizującą (odpowiednio grupa z chorobami sercowo-naczyniowymi v. grupa z czynnikami ryzyka). Ciśnienie tętnicze zmniejszało się w grupie walsartanu bardziej niż w grupie placebo, średnia redukcja ciśnienia skurczowego wynosiła 6,3 ± 14,2 mm Hg, w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo 3,8 ± 13,8 mm Hg (różnica międzygrupowa 2,8 mm Hg; 95% CI 2,4 3,2; p < 0,001). Średnia redukcja wartości ciśnienia rozkurczowego wynosiła 4,4 ± 8,4 mm Hg w grupie walsartanu w porównaniu z 3,0 ± 8,1 w grupie placebo (różnica między grupami 1,4; 95% CI 1,2 1,7; p < 0,001). Cukrzyca wystąpiła u 1532 pacjentów (33,1%) w grupie walsartanu oraz u 1722 pacjentów (36,8%) w grupie placebo. Ryzyko względne jej wystąpienia było równe 0,86 (95% CI 0,8 0,92; p < 0,001). Wpływ walsartanu na progresję cukrzycy był stały we wszystkich podgrupach. Podczas obserwacji glikemia na czczo była zmniejszona średnio o 0,59 mg/dl w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (95% CI 0,16 1,02; p < 0,01). Stężenie glukozy w teście obciążenia glukozą było zmniejszone o 3,15 mg/dl w grupie walsartanu (95% CI 1,58 4,72; p < 0,001). Rozszerzony punkt końcowy badania wystąpił u 672 pacjentów (14,5%) w grupie walsartanu i u 693 pacjentów (14,8%) w grupie placebo. Ryzyko względne wynosiło 0,96 (95% CI 0,86 1,07; p = 0,22). Szczegółowy punkt końcowy wystąpił u 375 chorych (8,1%) w grupie walsartanu oraz u 377 chorych w grupie placebo (8,1%; ryzyko względne 0,99; 95% CI 0,86 1,14; p = 0,42). W grupie walsartanu było 295 (6,4%) zgonów, a w grupie placebo 327 (7%; p = 0,17). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie badanej były: zapalenie nosogardła, ból pleców i ból stawów. W grupie walsartanu nie stwierdzono zwiększonego odsetka niewydolności nerek ani incydentów hiperkaliemii, wystąpiło natomiast więcej powikłań związanych z niskim ciśnieniem tętniczym w grupie aktywnie leczonej w porównaniu z placebo (42,4% v. 35,9%; p < 0,001). W podsumowaniu autorzy podkreślili, że wśród pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy i chorobami układu sercowo-naczyniowego lub tylko czynnikami ryzyka stosowanie walsartanu przez 5 lat, łącznie z modyfikacją stylu życia, prowadzi do 14-procentowego zmniejszenia incydentów cukrzycy, ale nie redukuje częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wpływ olmesartanu na progresję zmian miażdżycowych wyniki badania OLIVUS Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T i wsp. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis. A serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (Impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular Ultra- Sound) trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Łukasz Januszkiewicz Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów wśród pacjentów z dławicą piersiową. Dlatego optymalna terapia miażdżycy jest tak ważna w zapobieganiu wynikających z niej epizodów sercowo-naczyniowych. Poprzednie badania z wykorzystaniem ultrasonografii wewnętrzwieńcowej (IVUS, intravascular ultrasound) dowiodły, że leczenie farmakologiczne statynami lub pioglitazonem może zmniejszyć rozwój, a nawet spowodować regresję zmian miażdżycowych. Jedną z przyczyn rozwoju miażdżycy jest przewlekła aktywacja układu renina angiotensyna aldosteron. Inhibitory receptora dla angiotensyny II (ARB, angiotension-ii receptor blocking agents) powszechnie stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego wykazują także działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Według ostatnich badań ARB mają podobne działanie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin converting enzyme) w prewencji zawa- 2

3 łu serca (MI, myocardial infarction). Jednak potencjalnie korzystny wpływ na modyfikację blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych nie został dobrze poznany. Dlatego też przeprowadzono prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie oceniające wpływ podawania olmesartanu na progresję zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych ocenianą za pomocą IVUS. Do badania włączono chorych ze stabilną dławicą piersiową i nadciśnieniem tętniczym zakwalifikowanych do przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI, percutaneus coronary intervention). Po PCI przeprowadzano IVUS w naczyniach, które nie były odpowiedzialne za objawy występujące pacjenta; zdefiniowano je jako naczynia z angiograficznie ocenionym zwężeniem < 50% w celu pomiaru początkowej objętości ognisk miażdżycy. Wykluczono pacjentów ze złożonymi, krętymi, zwapniałymi zmianami, u których nie można było przeprowadzić sondy IVUS, z przewlekłą niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5), niestabilnych, z przebytym MI w ciągu 4 tygodni, frakcją wyrzutową < 25% oraz przyjmujących inhibitory ACE lub ARB. Pacjentów randomizowano do grupy kontrolnej lub grupy przyjmującej olmesartan w dawce mg, zwiększanej do maksymalnej, tolerowanej dawki przez 8 tygodni. Pacjenci otrzymywali także beta-adrenolityki, antagonistów wapnia, diuretyki, azotany, środki kontrolujące glikemię i/lub statyny. Po miesiącach wykonywano IVUS podczas rutynowej kontrolnej koronarografii w celu określenia zmian w tętnicach. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wpływ olmesartanu na zmiany miażdżycowe w naczyniach wieńcowych, określany na podstawie objętościowej oceny za pomocą IVUS. Poddawano ocenie także inne zdarzenia: śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmierć z innych przyczyn, MI, udar mózgu, długość pobytu w szpitalu z powodu niewydolności serca i pogorszenie niewydolności nerek. Minimalny długość badanego w IVUS odcinka tętnicy wynosiła 40 mm. Operator wybierał odpowiednią gałąź dystalną jako punkt początkowy analizowanego segmentu. Analizowano co 30. przekrój poprzeczny naczynia. Przekroje wykonywano co 0,5 mm. Ostatni przekrój poprzeczny znajdował się na początku analizowanego segmentu. Obliczano szerokość światła naczynia, całkowitą objętość blaszki miażdżycowej (TAV, total atheroma volume) i procentową objętość blaszki miażdżycowej (PAV, percent atheroma volume), definiowaną jako całkowitą objętość blaszki podzieloną przez objętość naczynia w celu standaryzacji rozmiaru naczyń. Między lutym 2006 a sierpniem 2007 roku do badania włączono 247 pacjentów z dławicą piersiową poddanych PCI (121 osób do grupy kontrolnej, 126 do grupy przyjmującej olmesartan). W czasie follow-up utracono kontakt z 15 pacjentami z grupy kontrolnej i 17 z grupy przyjmującej lek z powodu niekorzystnych zdarzeń lub braku zgody na badanie. Średni czas follow-up dla pozostałej grupy 215 chorych wyniósł 388 ± 54 dni. Z tej grupy wykluczono także 4 osoby z grupy kontrolnej i 6 z drugiej grupy z powodu niedostatecznej jakości obrazów uzyskanych w IVUS. W ostatecznej grupie 205 pacjentów średnia analizowana długość naczynia wyniosła 42,6 mm. Spośród 109 osób otrzymujących olmesartan 105 przyjmowało go w pełnej dawce (20 40 mg), a 4 stosowało obniżoną dawkę. Obie grupy nie różniły się pod względem charakterystyki pacjentów. Po 14 miesiącach follow-up wartości ciśnienia tętniczego zmieniły się nieistotnie statystycznie między obiema grupami. W tym badaniu lekarz prowadzący miał pełną swobodę w dobieraniu leków hipotensyjnych z wyjątkiem olmesartanu. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupami pod względem śmiertelności ogólnej i z przyczyn sercowo-naczyniowych, MI, udarów mózgu, rewaskularyzacji, długości pobytu w szpitalu z powodu niewydolności serca lub pogorszenia niewydolności nerek. Wykazano istotną różnicę w objętości ognisk miażdżycowych i PAV w grupie kontrolnej na początku i na końcu badania (p < 0,05). Z wyjątkiem PAV (40,6% i 43,8%, odpowiednio w grupie kontrolnej i przyjmującej lek) na początku badania nie było różnic w IVUS między grupą kontrolną a grupą przyjmującą olmesartan. Progresja zmian miażdżycowych była znacząco niższa w grupie przyjmującej olmesartan (TAV: 5,4%, 0,6%; p = 0,016; PAV: 3,1%, 0,7%; p = 0,038). W grupie kontrolnej zmiany w objętości zmian miażdżycowych i PAV były dodatnie (odpowiednio 7,1 mm 3 i 1,1%), wskazujące na postęp miażdżycy (p = 0,039 w porównaniu z początkiem badania). W grupie przyjmującej olmesartan odnotowano ujemne zmiany w objętości blaszek i PAV (odpowiednio 2,6 mm 3, 0,1%), wskazujące na brak progresji miażdżycy (p = 0,89 w porównaniu z początkiem badania). Wyniki analizy regresji wielokrotnej i logistycznej wskazują na to, że przyjmowanie olmesartanu jest jednym z czynników zmniejszających objętość zmian miażdżycowych. W podgrupie chorych na cukrzycę wykazano istotną różnicę w PAV, porównując chorych z hemoglobiną glikowaną (HbA 1c ) < 6,5% i 6,5% ( 0,40%; 5,1%; p = 0,01). Wykazano również różnicę w zależności od stężenia LDL < 120 mg/dl i 120 mg/dl (0,2%; 4,1%; p = 0,06). Wykazano, że przyjmowanie olmesartanu wiąże się ze znacząco niższą progresją zmian miażdżycowych ocenianą po 14 miesiącach w porównaniu z grupą kontrolną. Spośród dostępnych na rynku sartanów olmesartan najbardziej obniża ciśnienie tętnicze. Sam mechanizm hamowania progresji zmian miażdżycowych przez olmesartan jest niejasny. Autorzy podkreślają, że efekty stosowania ARB widać dopiero po 6 12 miesiącach od początku terapii i pełne korzyści z niej wynikające mogą się pojawić dopiero po kilku latach. Niezbędne są badania obejmujące dłuższy follow-up w celu zweryfikowania tego poglądu. Badacze uważają, że olmesartan, podobnie jak statyny, zmniejsza progresję zmian miażdżycowych poprzez remodeling naczyń wieńcowych. Niewielkie różnice w zmianach progresji miażdżycy między grupą kontrolną a przyjmującą olmesartan wynikają prawdopodobnie z tego, że badana grupa przyjmowała jednocześnie beta- -adrenolityki, leki przeciwpłytkowe i obniżające stężenie cholesterolu. Ponadto w prezentowanym badaniu nie było istotnej korelacji między obniżeniem ciśnienia tętniczego a progresją miażdżycy, co wskazuje na to, że olmesartan, oprócz działania hipotensyjnego, może również wpływać na stabilizację i redukcję blaszek miażdżycowych. 3

4 Wśród ograniczeń badania autorzy wymieniają: niedużą grupę pacjentów, duże odchylenia standardowe w pomiarach za pomocą IVUS (co jednak jest dość częste w tego typu badaniach). Równoległa optymalna terapia środkami obniżającymi ciśnienie może utrudniać ocenę działań olmesartanu. Podsumowując, wyniki tego badania wskazują, że olmesartan zmniejsza progresję zmian miażdżycowych u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. Badanie COURAGE pokazuje, czy można skutecznie prowadzić profilaktykę wtórną u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową Maaron DJ, Boden WE, O Rourke RA i wsp. Intensive multifactorial intervention for stable coronary artery disease. Optimal medical therapy in COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Monika Przewłocka Wyniki uzyskane w wielu dużych badaniach klinicznych potwierdziły skuteczność wtórnej profilaktyki u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Udowodniono korzyści ze zmiany stylu życia (zaprzestanie palenia tytoniu, modyfikacja diety, regularny wysiłek fizyczny) oraz wdrożenia odpowiedniej farmakoterapii: kwasem acetylosalicylowym, klopidogrelem, beta-adrenolitykami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Wiadomo, że korzyści u osób ze stabilną chorobą wieńcową dają dobra kontrola ciśnienia tętniczego, obniżenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy oraz (słabsze dowody) dobra kontrola glikemii u chorych na cukrzycę i chorobę wieńcową. Badania kliniczne w większości udowadniały korzyści tylko z jednej z wymienionych powyżej interwencji. Mimo to wytyczne amerykańskich i kanadyjskich towarzystw kardiologicznych zalecają wdrożenie wszystkich powyższych metod w celu uzyskania optymalnego efektu. W badaniu COURAGE podjęto próbę oceny wpływu zmiany stylu życia i jednoczesnej intensywnej optymalnej farmakoterapii (interwencja wieloczynnikowa) w połączeniu z angioplastyką wieńcową lub bez niej u 2278 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Okazało się, że po 4,6-letniej obserwacji nie było różnicy, jeżeli chodzi o główny punkt końcowy, jakim były zgon lub zawał serca, między grupą optymalnie leczoną zachowawczo a grupą badanych, którzy oprócz takiej terapii zostali poddani elektywnej angioplastyce wieńcowej. W grupie, w której wykonywano angioplastykę, obserwowano jedynie istotne statystycznie zmniejszenie dolegliwości dławicowych. Prezentowane doniesienie na podstawie wyników badania COURAGE dokumentuje korzyści ze zmiany stylu życia i intensywnej farmakoterapii u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Cele, do których dążyli badacze w redukcji czynników ryzyka choroby wieńcowej, były oparte na wytycznych amerykańskich towarzystw kardiologicznych (ACC i AHA) z 1995 roku (pacjentów do badania COURAGE włączano od czerwca 1999 r. do stycznia 2004 r., a badanie zamknięto 30 czerwca 2006 r.), a nawet w niektórych przypadkach zaostrzone (np. dążono do stężenia cholesterolu LDL mg/dl, chociaż we wspomnianych wyżej wytycznych za wystarczające uważano obniżenie stężenia cholesterolu LDL < 100 mg/dl). Stało się tak, ponieważ twórcy badania przewidywali, że w chwili jego zakończenia zalecenia z 1995 roku mogą być już nieaktualne (korzystniejsze okaże się osiągnięcie niższego stężenia cholesterolu LDL niż 100 mg/dl). Pacjenci w badaniu COURAGE otrzymywali zalecenia dotyczące zmiany stylu życia: zaprzestania palenia tytoniu, a także modyfikacji diety, tak aby zawartość tłuszczów w diecie stanowiła mniej niż 30%, a liczba kalorii uzyskiwana z tłuszczów nasyconych stanowiła mniej niż 7%. Maksymalna ilość cholesterolu przyjmowanego w ciągu doby miała nie przekraczać 200 mg. Zalecano umiarkowaną aktywność ruchową: minut 5 dni w tygodniu, redukcję masy ciała (jeżeli wyjściowe BMI wynosiło 25 27,5 kg/m 2, to zalecano redukcję < 25 kg/m 2, natomiast jeżeli wyjściowe BMI przekraczało 27,5 kg/m 2, to zalecano redukcję masy ciała o 10% wartości wyjściowej w ciągu miesiąca). Docelowa wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 130/ /85 mm Hg (jeżeli oprócz choroby wieńcowej rozpoznawano cukrzycę lub niewydolność nerek, zalecano osiągnięcie ciśnienia < 130/80 mm Hg). Dążono do uzyskania stężenia cholesterolu LDL w granicach mg/dl (< 70 mg/dl w 2004 r.). Stężenie cholesterolu HDL powinno przekroczyć 40 mg/dl, a stężenie triglicerydów powinno zostać obniżone do co najmniej 150 mg/dl (cele drugorzędne). U chorych na cukrzycę dążono do kontroli glikemii (uzyskanie stężenia HbA 1c < 7%). Każdy z pacjentów miał ustalony harmonogram wizyt u przeszkolonej pielęgniarki-instruktora (w momencie włączenia do badania, po 1, 2, 3, 6 miesiącach, a następnie co pół roku), w czasie których oceniano, w jakim stopniu badani wypełnili zalecenia dotyczące zmiany stylu życia, i udzielano im stosownych informacji (m.in. badani otrzymywali specjalne materiały ulotki informacyjne) na ten temat. Pacjenci wypełniali specjalne ankiety oceniające ich zainteresowanie zaleceniami dotyczącymi zmiany stylu życia, chęć zmiany stylu życia oraz stopień zaangażowa- 4

5 nia w wypełnianie otrzymanych zaleceń i zadowolenia z zastosowanego leczenia. Podobnie, pacjenci wypełniali ankiety mające na celu ocenę ich chęci stosowania diety oraz realizacji otrzymanych zaleceń dietetycznych i dotyczących zwiększenia aktywności ruchowej. Ponadto pacjentów ważono, mierzono ich ciśnienie tętnicze, oznaczano lipidogram oraz stężenie glukozy na czczo i hemoglobiny glikowanej. Pacjenci jednocześnie stosowali farmakoterapię. Wszyscy chorzy z grupy poddanej angioplastyce wieńcowej przyjmowali kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. W przypadku ustąpienia dławicy po angioplastyce (brak dolegliwości dławicowych przez 3 6 miesięcy) dążono do odstawienia preparatu metoprololu o przedłużonym działaniu, amlodypiny i długodziałających azotanów. W celu obniżenia stężenia cholesterolu LDL stosowano leczenie simwastatyną według określonego schematu. Jeżeli simwastatyna była nieskuteczna lub pacjent jej nie tolerował, dopuszczano użycie innych statyn, a w przypadku nieosiągnięcia celu terapeutycznego można było dołączyć leczenie ezetimibem lub niacyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Po osiągnięciu docelowego stężenia cholesterolu LDL starano się uzyskać wzrost stężenia cholesterolu HDL powyżej 40 mg/dl i spadek stężenia triglicerydów poniżej 150 mg/dl (używając fibratów, preparatów niacyny lub preparatów zawierających nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3). Odsetek osób palących tytoń obniżył się z 23% do 19% (p = 0,025). Odsetek badanych przestrzegających zaleceń dietetycznych wzrósł z 46% do 80% (p < 0,001). Odsetek osób aktywnych fizycznie wzrósł z 58% do 66% (p < 0,001). Niestety wskaźnik masy ciała wzrósł z wyjściowego 28,8 ± 0,13 kg/m 2 do 29,3 ± 0,23 kg/m 2 po 5 latach obserwacji (p 0,001). Sytuacja była zbliżona w obu grupach (poddanych interwencji wieńcowej i w grupie bez interwencji wieńcowej). W ciągu trwania badania zwiększyła się liczba osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe (średnio z 87% do 96%), beta-adrenolityki (z 69% do 85%) i leki blokujące system renina angiotensyna aldosteron (z 46% do 72%). Antagonistów wapnia przed włączeniem do badania przyjmowało 31% wszystkich badanych. Po 6 miesiącach leki z tej grupy stosowało 50% osób z grupy bez interwencji wieńcowej i tylko 40% z grupy pacjentów, u których wykonano angioplastykę wieńcową. Długodziałające azotany przed randomizacją przyjmowało 58% badanych, natomiast po 6 miesiącach w grupie poddanej interwencji wieńcowej leki te stosowało 55% pacjentów, a w drugiej grupie aż 71% chorych (p < 0,001), natomiast po 5 latach w grupie po interwencji azotany długodziałające przyjmowało 40% badanych, a w grupie bez interwencji 57% (p < 0,001) osób. Stosowanie statyn zwiększyło się z 64% do 93%, niacyny z mniej niż 1% do 18%, a ezetimibu z 0% do 33%. W momencie włączenia do badania upośledzoną tolerancję glukozy stwierdzono u 635 badanych, czyli 28% osób, a cukrzycę u 766 (34%) pacjentów. W trakcie badania cukrzyca rozwinęła się u 191 osób. W chwili rozpoczęcia badania u 59% chorych stwierdzono zespół metaboliczny. W momencie randomizacji tylko 28% badanych osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL ( 85 mg/dl). Po 5 latach takie stężenie uzyskało aż 70% badanych; stężenie cholesterolu LDL poniżej 70 mg/dl po 5 latach trwania badania osiągnęło 46% chorych. Ankiety oceniające stopień satysfakcji pacjenta ze stosowanego leczenia wskazywały na to, że chorzy byli zadowoleni ze skuteczności leczenia, a stopień zadowolenia zwiększał się z czasem. Okazało się zatem, że osiągnięcie założonych celów terapeutycznych było możliwe u znacznej części badanych dzięki stosowaniu działań niefarmakologicznych oraz farmakologicznych metod leczenia. Taki sposób leczenia był dobrze oceniany przez pacjentów, a stopień zadowolenia wzrastał z czasem trwania terapii. Przezskórne usuwanie zakażonych elektrod Grammes JA, Schulze CM, Al-Bataineh M i wsp. Percutaneous pacemaker and implantable cardioverter-defibrillator lead extraction in100 patients with intracardiac vegetations de?ned by transesophageal echocardiogram. J Am Coll Cardiol, 2010; 55: Andrzej Przybylski Leczenie powikłań implantacji stymulatorów serca, kardiowerterów-defibrylatorów i układów resynchronizujących staje się coraz bardziej istotnym problemem klinicznym. Jest to spowodowane zarówno zwiększeniem liczby implantacji, jak i wydłużeniem czasu przeżycia chorych. Infekcje występują u 0,8 19,9% pacjentów. Ich częstość rośnie u chorych poddanych kolejnemu zabiegowi związanemu z wszczepionym układem (np. wymianą urządzenia). Powikłania infekcyjne są związane z 66-procentową śmiertelnością u chorych nieleczonych. Terapią w największym stopniu zmniejszającą śmiertelność (do 18%) jest antybiotykoterapia i usunięcie całego układu (wraz z elektrodami). Obecność wegetacji wewnątrzsercowych pogarsza rokowanie chorych. Dokładna częstość występowania wegetacji nie jest znana. W jednej z prac częstość występowania zapalenia wsierdzia u chorych z infekcjami układu stymulującego oceniono na 9,4%. Tradycyjnie, w przypadku stwierdzenia wegetacji > 1 cm elektrody usuwano poprzez torakotomię 5

6 z powodu ryzyka zatorów septycznych. Piśmiennictwo przedstawiające wyniki leczenia tej grupy chorych metodą przezskórnej ekstrakcji elektrod jest ograniczone. W omawianej pracy przedstawiono częstość występowania wegetacji wewnątrzsercowych u chorych z zakażeniami wszczepionych układów, skuteczność ekstrakcji przezskórnej i wyniki implantacji nowych urządzeń w tej grupie chorych. Badaniem objęto wszystkich pacjentów leczonych przezskórną ekstrakcją elektrod w latach , u których stwierdzono obecność wegetacji. Grupę kontrolną stanowili chorzy bez cech wegetacji, u których usunięto elektrody w 2004 roku. Obecność wegetacji stwierdzano na podstawie przezprzełykowego badania echokardiograficznego, które powtarzano przed wszczepieniem nowego urządzenia. We wszystkich przypadkach pobierano serię posiewów krwi w celu izolacji patogenu i wyboru optymalnej antybiotykoterapii. Elektrody usuwano standardowymi technikami z wykorzystaniem koszulek tnących lub lasera. Czas do reimplantacji zależał od wyników posiewów oraz nieobecności wegetacji. W latach usunięto 1838 elektrod u 984 pacjentów; w tej grupie cechy infekcji loży urządzenia wystąpiły u 480 chorych (49%). Obecność wegetacji stwierdzono u 100 (10%) osób. U 56 pacjentów znajdowały się one na elektrodach, u 35 na zastawkach, w pozostałych 9 przypadkach informacje te były niedostępne. Miały one wielkość 0,2 4 cm (śr. 1,6 cm). Wszystkie elektrody usunięto przezskórnie. Łącznie usunięto 215 elektrod. Najczęstszym patogenem wyhodowanym z posiewów krwi był Staphylococcus aureus metycylinooporny (34 chorych) i metycylinowrażliwy (25 pacjentów). W pozostałych przypadkach stwierdzono obecność koagulazoujemnego gronkowca (n = 14), Enterococcus faecalis (n = 4), Citrobacter (n = 1) i Candida species (n = 1). Należy zauważyć, że u 16 chorych posiewy krwi były ujemne mimo objawów zapalenia wsierdzia i dodatnich posiewów z loży urządzenia. Średni czas od implantacji elektrody nie różnił się między grupą chorych z objawami zapalenia wsierdzia i grupą kontrolną (odpowiednio 54,4 ± 56,8 i 40,2 ± 45,3 miesiąca, p = 0,095). Również czas ekstrakcji nie różnił się między badanymi grupami (10,8 ± 16,6 min i 5,3 ± 6,3 min, p = 0,067). Powikłania zabiegu usunięcia elektrod wystąpiły u 5 chorych (zator septyczny 2 chorych, przemieszczenie elektrody do tętnicy płucnej 1, niedomykalność zastawki trójdzielnej 1, hipotonia 1). U 54 chorych (55%) ponowną implantację przeprowadzono w czasie tej samej hospitalizacji, w tym u 2 pacjentów naszyto elektrody nasierdziowe z powodu utrzymujących się wegetacji. Średni czas do reimplantacji wynosił 11 dni. Był on najkrótszy u chorych z ujemnymi wynikami posiewów (7 dni), najdłuższy zaś w przypadku zakażenia gronkowcem złocistym metycylinozależnym (14 dni). U pozostałych 46 chorych przyczynami odroczenia bądź odstąpienia od ponownej implantacji były: przeniesienie do innego szpitala (4 chorych), utrzymujące się cechy zakażenia (18), brak zgody pacjenta na ponowny zabieg (2), współistniejące schorzenia (3), brak przekonujących wskazań do implantacji (18), obustronna zakrzepica żył podobojczykowych (1). Dane z obserwacji odległej zebrano dla 71 chorych. Średni okres obserwacji wynosił 438 dni. W tym okresie zmarło 19 (27%) osób, w tym 10 w czasie hospitalizacji związanej z usunięciem elektrod. Przyczynami zgonów były utrzymujące się objawy posocznicy (n = 11) i nagły zgon sercowy (n = 1). W pozostałych 7 przypadkach przyczyna zgonu była nieznana. Należy podkreślić, że przyczyną zgonów w okresie wewnątrzszpitalnym nie były powikłania zabiegu usunięcia elektrod, lecz wynikały one z powikłań posocznicy i wystąpiły u pacjentów obciążonych schorzeniami współistniejącymi. Śmiertelność w tej grupie chorych nie odbiegała od danych przedstawianych poprzednio w piśmiennictwie. Podsumowując, wykazano, że wegetacje wewnątrzsercowe występują u 10% chorych kierowanych na zabieg przezskórnej ekstrakcji elektrod i u 21% pacjentów z zakażeniem wszczepionego układu. Odsetek ten jest podobny do przedstawianego w ostatnio opublikowanych pracach. Wszystkie elektrody zostały usunięte w całości. Śmiertelność 30-dniowa wynosiła 10% i wiązała się z przebiegiem zakażenia. Była ona mniejsza niż w przypadku chorych z zapaleniem wsierdzia związanym z wszczepionymi elektrodami leczonych kardiochirurgicznie (12,5 40%). Przezskórne usunięcie elektrod u chorych z obecnością wegetacji < 4 cm jest metodą bezpieczną, jednak śmiertelność w tej grupie pacjentów jest duża, co wynika z przebiegu zakażenia i obecności chorób współistniejących. Czy statyny są bezpieczne i skuteczne u osób po 80. roku życia, które przebyły zawał serca? Gransbo K, Melander O, Wallentin L i wsp. Cardiovascular and cancer mortality in very elderly post-myocardial infarction patients receiving statin treatment. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Autorka doniesienia: Monika Przewłocka Dzięki stałemu wydłużaniu się ludzkiego życia osoby starsze zaczynają stanowić coraz liczniejszą grupę społeczeństwa, a zdarzenia sercowo-naczyniowe stają się główną przyczyną ich zgonów. Okazuje się, że ponad 80% zgonów w na- 6

7 stępstwie choroby wieńcowej występuje wśród osób powyżej 65. roku życia. Ludzie starsi z ostrym zespołem wieńcowym są obarczeni wyższym ryzykiem zgonu krótkoi długoterminowym, a mimo to rzadziej niż pozostali (młodsi) otrzymują leki bezwzględnie zalecane w tej jednostce chorobowej, jakimi są statyny. Wyniki dużych badań klinicznych jednoznacznie wykazały zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo- -naczyniowych wśród osób po zawale serca leczonych statynami. Dlatego zaskakujące są dane uzyskane z dużych badań obserwacyjnych, takich jak: GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) i Euro Heart Survey on ACS: mniej niż 40% osób powyżej 75. roku życia, które przebyły zawał serca, otrzymuje przy wypisie ze szpitala receptę na statynę. Można to tłumaczyć faktem, że związek między stężeniem cholesterolu we krwi a ryzykiem sercowo-naczyniowym maleje wraz z wiekiem. Ponadto większość badań dotyczących statyn obejmowała osoby stosunkowo młode. Być może lekarze obawiają się częstszego występowania działań niepożądanych statyn u osób starszych. Jedynym randomizowanym badaniem, w którym oceniano działanie statyny u osób starszych, była próba PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly At Risk). Badanym lekiem była prawastatyna w dawce 40 mg/d., a grupę badaną stanowiły osoby w wieku lat. Okazało się, że przyjmowanie prawastatyny w tej dawce wiązało się z redukcją zgonów sercowo-naczyniowych i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 15%. Liczba zawałów serca zmniejszyła się o 19%. Jednak w grupie prawastatyny częstość nowotworów wzrastała o 25%. Mimo że metaanaliza wszystkich większych badań dotyczących statyn nie wykazała zwiększenia zachorowań na nowotwory w grupie wszystkich osób leczonych statynami, nie można było wykluczyć, że osoby starsze są jednak obarczone większym ryzykiem rozwoju nowotworu, jeżeli przyjmują statynę. Dlatego autorzy prezentowanej pracy postanowili ocenić, czy statyny u osób po 80. roku życia po zawale serca są skuteczne i bezpieczne. W tym celu wykorzystali dane ze specjalnego szwedzkiego rejestru dotyczącego pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki kardiologicznej: Register of information and knowledge about swedish heart intensive care administrations (RIKS-HIA). Z tego rejestru uzyskano dane pacjentów w wieku co najmniej 80 lat, którzy byli przyjmowani na oddziały intensywnej opieki kardiologicznej w okresie od do roku, z rozpoznaniem ostrego zawału serca. Następnie porównano śmiertelność całkowitą i z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z przyczyn nowotworowych osób z tej grupy, którym włączono leczenie statynami lub nie. W badaniu ostatecznie przeanalizowano dane pacjentów z 72 szwedzkich szpitali. Z grupy badanej wydzielono osoby, które zmarły w czasie do 14 dni (grupa B) i do 365 dni (grupa C) od chwili włączenia do badania, w celu uniknięcia zakłóceń związanych na przykład z pierwotnie oczekiwanym krótkim czasem przeżycia danego chorego. W najważniejszej grupie A znalazły się osoby, które przeżyły co najmniej 365 dni. Było ich Okres obserwacyjny wyniósł średnio 296 dni (maks. 5 lat). Śmiertelność ogólna była istotnie mniejsza w grupie pacjentów po 80. roku życia, którzy przebyli zawał serca i którzy przy wypisie ze szpitala otrzymali leczenie statyną (redukcja śmiertelności ogólnej o 42% w całej grupie i o 34% wśród osób, które przeżyły co najmniej rok). W czasie trwania badania zmarło 9576 chorych; 76,3% stanowiły zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych. Włączenie leczenia statyną obniżało śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych o 41% (z powodu zawału serca o 44%) w całej grupie i o 37% wśród osób, które przeżyły co najmniej rok (śmiertelność z powodu zawału serca w tej grupie uległa redukcji także o 37%). Okazało się, że działanie ochronne statyn u osób w podeszłym wieku po zawale serca jest co najmniej zbliżone, a nawet silniejsze niż u osób młodszych, bowiem wcześniejsza analiza danych RIKS-HIA pacjentów poniżej 80. roku życia po zawale serca wykazała redukcję śmiertelności w grupie leczonej statyną tylko o 25%. Pacjenci, którzy przy wypisie otrzymywali receptę na statynę, częściej byli nią leczeni już wcześniej (przed przyjęciem do szpitala). Istnieją prace dokumentujące związek między stosowaniem statyny przed zawałem serca i mniejszym obszarem zawału serca u tych chorych. Wiadomo też, że ochronny efekt działania statyn utrzymuje się w czasie. Tłumaczy to zwiększoną przeżywalność pacjentów leczonych statyną. Jednak autorzy nie stwierdzili w tym badaniu zależności między leczeniem statyną przed wystąpieniem zawału serca a zwiększoną przeżywalnością tych chorych po zawale. Tylko 1 na 4 pacjentów z prezentowanej tu grupy osób starszych po zawale serca otrzyma zalecenie przyjmowania statyny przy wypisie ze szpitala. Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania statyn u osób starszych nie potwierdziły się nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności z przyczyn nowotworowych w grupie osób leczonych statyną w porównaniu z grupą chorych, którzy przy wypisie ze szpitala nie otrzymali statyny. Wykazano nawet spadek śmiertelności z przyczyn nowotworowych w grupie wszystkich badanych chorych otrzymujących statynę (RR: 0,65; 95% CI: 0,49 0,86), jednak w grupie pacjentów, którzy przeżyli co najmniej rok, tego korzystnego efektu nie potwierdzono. Warto zatem leczyć statyną najstarszych chorych, którzy przebyli zawał serca, i jest to terapia dla nich bezpieczna. 7

8 Skuteczność stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej powyżej 12 miesięcy od wszczepienia DES wyniki wieloośrodkowego badania z randomizacją na od Park SJ, Park DW, Kim YH i wsp. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010; Mar 15, NEJM.org Jan Ciszewski W aktualnych wytycznych zaleca się stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (dołączając do kwasu acetylosalicylowego klopidogrel w dawce 75 mg/d.) przez co najmniej 12 miesięcy po wszczepieniu stentu powlekanego (DES, drug eluting stent). Brakuje jednak zaleceń określających optymalny czas trwania takiej terapii, a dotychczasowe wyniki są rozbieżne i pochodzą jedynie z badań obserwacyjnych. Prezentowane badanie jest pierwszą próbą z randomizacją oceniającą skuteczność podwójnej terapii przeciwpłytkowej stosowanej dłużej niż 12 miesięcy po wszczepieniu DES. Jest ono kompilacją dwóch mniejszych badań o bardzo podobnej konstrukcji: ZEST-LATE (numer ClinicalTrials.gov: NCT ) oraz REAL-LATE (NCT ), które zostały połączone w trakcie ich trwania z powodu mniejszej liczby uczestników niż zakładano. W badaniach uczestniczyli pacjenci co najmniej 12 miesięcy po zabiegu wszczepienia DES, którzy do momentu włączenia do badania byli poddani podwójnemu leczeniu przeciwpłytkowemu (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel) i u których nie wystąpiło w tym czasie poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe ani znaczący epizod krwawienia. Kryteria wyłączenia były identyczne dla obydwu badań. Obejmowały one: przeciwwskazania do stosowania leków przeciwpłytkowych, współistniejącą chorobę naczyniową, która wymagała podawania klopidogrelu (np. niedawno przebyty, kolejny OZW), współistniejące schorzenia niekardiologiczne, które skutkowałyby zmniejszeniem przewidywanej długości życia pacjentów poniżej 1 roku lub zmniejszeniem szans na regularne przyjmowanie leku. Badaną interwencją była kontynuacja bądź też odstawienie terapii klopidogrelem w dawce 75 mg/d. Kwas acetylosalicylowy podawano w obu grupach w dawkach mg/d. Leki podawano w sposób jawny (i pacjent, i lekarz byli świadomi, jakie leki ordynowano). Poza leczeniem przeciwpłytkowym każdy pacjent był poddany dostosowanej do jego potrzeb terapii podstawowej choroby wieńcowej (m.in. statyny, beta-adrenolityki, inhibitory ACE). Follow-up każdego uczestnika przeprowadzano raz na 6 miesięcy. Na pierwotny złożony punkt końcowy składało się wystąpienie zawału serca lub zgon z przyczyn kardiologicznych. Analizowanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: śmiertelność całkowita, zawał serca, udar, zakrzepica w stencie, rewaskularyzacja wieńcowa, krwawienie i drugorzędowe złożone punkty końcowe. Do badania przeprowadzonego w Korei Południowej od lipca 2007 roku do września 2008 roku zakwalifikowano łącznie 2701 uczestników, 1357 z nich otrzymywało kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, 1076 wyłącznie kwas acetylosalicylowy. Grupy nie różniły się istotnie pod względem charakterystyki podstawowej. Średni wiek uczestników wynosił 62 lata, 30% stanowiły kobiety, 26% chorzy na cukrzycę, około 50% miało chorobę wielonaczyniową, a u ponad 60% wskazaniem do wszczepienia stentu był ostry zespół wieńcowy. Średni czas obserwacji wyniósł 19,2 miesiąca od randomizacji (tj. 33,2 miesiąca od zabiegu). Po 12 miesiącach od początku badania leczenie przyjmowało około 90% uczestników w obydwu grupach, a po 24 miesiącach około 80% osób w grupie podwójnej terapii przeciwpłytkowej oraz 90% osób w grupie przyjmującej jedynie kwas acetylosalicylowy. Skumulowane ryzyko wystąpienia pierwszorzędnego punktu końcowego po 2 latach nie różniło się istotnie statystycznie między grupami i wynosiło 1,8% u pacjentów poddanych podwójnej terapii i 1,2% u poddanych monoterapii kwasem acetylosalicylowym (HR: 1,65; 95% CI: 0, ; p = 0,17). Nie zaobserwowano różnicy w wynikach między uczestnikami badania REAL-LATE oraz ZEST-LATE. Nie stwierdzono również istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w zakresie ryzyka wystąpienia drugorzędowych prostych punktów końcowych. Na uwagę zasługuje jednak nieistotny wzrost ryzyka wystąpienia dwóch złożonych drugorzędowych punktów końcowych w grupie osób przyjmujących klopidogrel i kwas acetylosalicylowy: wystąpienie zawału serca, udaru, zgonu (HR: 1,73; 95% CI 0,99 3,00; p = 0,051), wystąpienie zawału serca, udaru, zgonu z przyczyn kardiologicznych (HR: 1,84; 0,99 3,45; p = 0,06). Ryzyko poważnego krwawienia (zgodne z kryteriami TIMI) było w obu grupach porównywalne (HR: 2,96; 0,31 28,46; p = 0,35). Do ograniczeń prezentowanego badania należą brak zastosowania placebo, jawny sposób podawania leków i mniejsza niż przewidywana częstość występowania głównego punktu końcowego. Gromadzenie danych i ich przetwarzanie oraz opracowywanie statystyczne było jednak przeprowadzane przez badaczy nieświadomych przydziału pacjentów do poszczególnych grup. Z powodu różnorodnego czasu od zabiegów w momencie włączania chorych do badania nie było możliwe określenie optymalnej długości prowadzenia podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Z powodu braku zakładanej mocy statystycznej uzyskane wyniki należy interpretować z pewną ostrożnością i powinny być one potwierdzone w większych próbach z randomizacją o długim czasie obserwacji. Niemniej jednak stanowią one bardzo ważny głos w dyskusji na temat czasu trwania prowadzenia podwójnej terapii po wszczepieniu stentów powlekanych, sugerując, że jej przedłużanie powyżej 12 miesięcy może nie przynosić wymiernych korzyści. Tym bardziej oczekiwane będą wyniki niedawno rozpoczętego badania z randomizacją DAPT (Dual AntiPlatelet Therapy, NCT ), które powinno pomóc w rozstrzygnięciu omawianego dylematu terapeutycznego. 8