Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę

Transkrypt

1 41 Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę Twelve reasons why it is worth to use amlodipine Dr n. med. Marcin Barylski, FESC Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lucjan Pawlicki WPROWADZENIE Antagoniści wapnia zajmują trwałe miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego, stanowiąc zróżnicowaną pod względem farmakologicznym grupę leków hipotensyjnych. Omawiając działanie antagonistów wapnia, należy podkreślić właściwości amlodipiny, przedstawiciela pochodnych dihydropirydynowych. Wśród innych, także nowszych leków dostępnych na rynku farmaceutycznym wyróżniają ją: skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, liczne korzystne właściwości potwierdzone w wielu dużych badaniach klinicznych i co niezmiernie istotne poparte wieloletnim doświadczeniem lekarzy stosujących ją na co dzień w swojej praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono 12 powodów, dla których warto stosować właśnie amlodipinę. POWÓD 1. DŁUGOTRWAŁY EFEKT DZIAŁANIA LEKU Amlodipina należy do jednych z najdłużej działających antagonistów wapnia. Charakteryzuje się łagodnym początkiem działania i długotrwałym efektem hipotensyj- STRESZCZENIE Amlodipina zajmuje istotne miejsce we współczesnej farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Cechuje ją potwierdzona w wielu dużych, randomizowanych badaniach klinicznych skuteczność hipotensyjna w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Amlodipina korzystnie wpływa na częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych, a długi czas jej działania zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego. Cechuje się także wysoką selektywnością względem naczyń obwodowych oraz korzystnym oddziaływaniem na krążenie wieńcowe. Duże znaczenie ma również neutralny profil metaboliczny, co jest istotne zwłaszcza u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z otyłością, zaburzoną przemianą lipidową lub cukrzycą. SŁOWA KLUCZOWE amlodipina, nadciśnienie tętnicze, ryzyko sercowo-naczyniowe

2 42 Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę nym, przekraczającym 24 h. Wynika to z długiego okresu półtrwania leku, wynoszącego h, oraz osiągania równomiernego stężenia we krwi. Dodatkową korzyścią dla chorych płynącą z długiego czasu działania jest możliwość dawkowania amlodipiny raz na dobę. Taki sposób dawkowania leku zapewnia choremu komfort terapii hipotensyjnej, a jednocześnie poprawia warunki współpracy lekarza i pacjenta [1, 2]. POWÓD 2. UNIWERSALNOŚĆ STOSOWANIA WEDŁUG ZASAD CHRONOTERAPII Według ogólnie przyjętych zasad chronoterapii stosowanie leków długo działających tego typu u pacjentów charakteryzujących się fizjologicznym spadkiem ciśnienia tętniczego w godzinach nocnych (dippers) wskazane jest w godzinach rannych. Z kolei wieczorne dawkowanie leków długo działających, o powolnym początku działania, może zapewnić korzyści w postaci zapobiegania porannemu wzrostowi ciśnienia (morning surge), bez niebezpieczeństwa nadmiernego spadku ciśnienia w nocy u pacjentów typu dipper. Chronoterapia stanowi zatem kolejny argument uwydatniający uniwersalność amlodipiny i jej możliwość dostosowania do współistniejących leków w terapii hipotensyjnej [3]. POWÓD 3. WYSOKA SELEKTYWNOŚĆ WZGLĘDEM NACZYŃ Amlodipina charakteryzuje się wysoką selektywnością względem naczyń obwodowych oraz korzystnym oddziaływaniem na krążenie wieńcowe: zmniejsza obciążenie następcze serca, poprawia ukrwienie mięśnia sercowego (zwłaszcza w obrębie warstwy podwsierdziowej), zapobiega nadmiernym skurczom tętnic wieńcowych w postaci wazospastycznej dławicy oraz działa cytoprotekcyjnie w okresie niedokrwienia i reperfuzji. Dodatkowo, według niektórych doniesień, amlodipina działa przeciwmiażdżycowo oraz antyagregacyjnie w stosunku do krwinek płytkowych [2]. POWÓD 4. BRAK NIEKORZYSTNEGO WPŁYWU NA GOSPODARKĘ WĘGLOWODANOWĄ I LIPIDOWĄ W wielu badaniach klinicznych udowodniono, że amlodipina nie wpływa istotnie na metabolizm glukozy i lipidów. Ferrari i wsp. wykazali brak zmian insulinowrażliwości ABSTRACT Amlodipine, occupies an important place in contemporary pharmacotherapy of cardiovascular system diseases. It is characterized by, confirmed in many large, randomized clinical trials, antihypertensive efficacy alone or in combination with other antihypertensive agents. Amlodipine has a beneficial effect on the incidence of cardiovascular complications, and long duration of action provides 24-hour blood pressure control. It also features a high selectivity to peripheral vascular disease, and favorable impact on coronary circulation. Of great importance is also a neutral metabolic profile, which is important especially in patients with coexisting hypertension, obesity, impaired lipid metabolism and diabetes. KEY WORDS amlodipine, arterial hypertension, cardiovascular risk

3 43 u pacjentów leczonych amlodipiną [4]. Także w otwartym badaniu 20 otyłych osób z podwyższonym ciśnieniem tętniczym leczonych przez 6 miesięcy amlodipiną nie wykazano wpływu terapii na insulinowrażliwość, stężenie insuliny w osoczu i inne parametry metaboliczne [5]. W innym badaniu, trwającym 8 miesięcy, w którym oceniano działanie metaboliczne amlodipiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niepowikłaną cukrzycą, stwierdzono, że lek ten wykazuje długotrwałe działanie hipotensyjne, i nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu leczenia na metabolizm lipidów, stopień wyrównania cukrzycy oraz zmiany stężenia insuliny pod wpływem obciążenia glukozą [6]. Ze względu na neutralny profil metaboliczny, brak negatywnego wpływu na metabolizm glukozy i lipidów, amlodipina jest dobrym wyborem w leczeniu chorych z nadciśnieniem i współistniejącą cukrzycą typu 1 i 2. Potwierdziło to badanie Seccii i wsp., w którym u pacjentów z pierwotnym, łagodnym nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 po 12 tygodniach leczenia amlodipiną wykazano obniżenie stężenia cholesterolu i triglicerydów oraz korzystny wpływ na kontrolę glikemii [7]. POWÓD 5. KORZYSTNY WPŁYW NA PRZEROST I FUNKCJĘ MIĘŚNIA LEWEJ KOMORY SERCA W badaniach klinicznych wykazano korzystny wpływ amlodipiny na przerost i funkcję mięśnia lewej komory serca. W próbie trwającej 18 miesięcy porównywano leczenie enalaprilem i amlodipiną u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym i przerostem mięśnia lewej komory. Osiągnięto zbliżone wartości ciśnienia w obu badanych grupach (średnia dla enalaprilu to 137/88 mmhg, a dla amlodipiny 141/84 mmhg). W obu grupach zaobserwowano istotny spadek masy lewej komory po 6 i 18 miesiącach leczenia i nie stwierdzono różnic w wielkości regresji przerostu lewej komory między badanymi grupami [8]. Także Beltman i wsp. uzyskali podobne wyniki. W badaniu z podwójnie ślepą próbą po 12 miesiącach leczenia amlodipiną lub lisinoprilem zaobserwowali u nieleczonych pacjentów w wieku lat podobną redukcję ciśnienia i zbliżone zmiany współczynnika masy lewej komory (LVMI, left ventricular mass index). Zmniejszył się on o 11,0 g/m 2 z 87,5 g/m 2 (95% CI: -6,0 do -16,1) w grupie amlodipiny i o 12,6 g/m 2 z 90,6 g/m 2 (95% CI: -8,2 do -17,0) w grupie lisinoprilu. Uzyskano także redukcję wymiaru przegrody międzykomorowej odpowiednio o 1,2 i 1,3 mm oraz redukcję wymiaru tylnej ściany o 1,2 i 1,3 mm [9]. Podobne badanie przeprowadzili także Agabiti-Rosei i wsp. i stwierdzili, że po długotrwałym leczeniu amlodipiną następuje istotna regresja zmian strukturalnych w sercu i małych naczyniach oporowych. Pod tym względem amlodipina okazała się równie skuteczna co enalapril [10]. Także w metaanalizie przeprowadzonej przez Jenningsa, analizującej regresję przerostu i zaburzeń funkcji lewej komory podczas leczenia hipotensyjnego, wykazano, że antagoniści wapnia są co najmniej tak samo skuteczni jak ACEI, z niemal porównywalną średnią redukcją masy lewej komory [11]. POWÓD 6. DZIAŁANIE PRZECIWMIAŻDŻYCOWE Na progresję zmian miażdżycowych, zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ma wpływ wiele czynników wewnątrznaczyniowych, takich jak: liczba i jakość płytek krwi, adhezja monocytów, uwalnianie czynników wzrostowych, wytwarzanie białek (w tym kolagenu), stężenie poszczególnych lipoprotein osocza, zmniejszenie podatności naczyń, zaburzenie funkcji śródbłonka oraz proliferacja mięśni gładkich naczyń i migracja innych komórek do ściany naczynia. Należy pamiętać, że sama normalizacja ciśnienia tętniczego ma również znaczenie w hamowaniu rozwoju miażdżycy w naczyniach. Ponieważ w wielu tych procesach wapń odgrywa kluczową rolę, wydaje się słuszne wdrożenie antagonistów wapnia po to, by spowolnić procesy prowadzące ostatecznie do rozwoju zmian miażdżycowych. Przeciwmiażdżycowy wpływ leczenia amlodipiną oceniano m.in. na modelu zwierzęcym obejmującym ssaki naczelne poddawane diecie bogatej w cholesterol. Wykazano, że lek ten obniża stężenie oksydowanych LDL w osoczu, choć nie zmienia całkowitego stężenia LDL. Jednak takie działanie wiązało się ze znacznym spowolnieniem rozwoju zmian miażdżycowych. Wysunięto hipotezę, że podawanie amlodipiny łącznie z lekami hipolipemizującymi może być odpowiednią metodą zapobiegania lub opóźniania miażdżycy [12]. Potwierdziły to wyniki pracy Masona i wsp., którzy wykazali synergistyczny wpływ leczenia amlodipiną i atorwastatyną na wzrost stężenia tlenku azotu i redukcję stresu oksydacyjnego [13]. W innym badaniu Stanton i wsp. zaobserwowali, że można osiągnąć większą regresję wczesnych stadiów miażdżycy za pomocą blokady kanałów wapniowych poprzez zastosowanie amlodipiny niż w wyniku zahamowania enzymu konwertującego angiotensynę [14]. Próba ta miała duże znaczenie kliniczne, ponieważ była pierwszym badaniem potwierdzającym wyniki uzyskane in vitro i na modelu zwierzęcym, według których amlodipina, niezależnie od obniżenia ciśnienia tętniczego, działa przeciwmiażdżycowo. Zgodnie z wynikami niektórych badań eksperymentalnych amlodipina może także bezpośrednio wpływać na odkładanie się cholesterolu w błonie mięśniowej tętnic [15].

4 44 Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę POWÓD 7. KORZYSTNY WPŁYW NA FUNKCJĘ ŚRÓDBŁONKA Antagoniści wapnia, a zwłaszcza pochodne dihydropirydyny, mogą zmniejszać dysfunkcję śródbłonka naczyniowego. Zhang i Hintze badali wpływ antagonistów wapnia i inhibitorów konwertazy na naczynia mikrokrążenia wieńcowego na modelu zwierzęcym. Amlodipina i enalapril oraz ramipril zwiększały produkcję tlenku azotu przez komórki śródbłonka naczyń wieńcowych u psów, natomiast nifedipina i diltiazem nie miały takiego działania. Autorzy wykazali ponadto, że amlodipina w podobnym stopniu indukuje śródbłonkowe uwalnianie tlenku azotu zarówno w dużych naczyniach wieńcowych i aorcie, jak i w mikrokrążeniu wieńcowym [16]. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym charakteryzują się obniżoną odpowiedzią na podanie dotętniczo inhibitora syntazy tlenku azotu (L-NMMA, N-monometylo-L-arginina). Świadczy to o dysfunkcji śródbłonka, przejawiającej się przede wszystkim upośledzoną biodostępnością tlenku azotu. To powoduje obniżenie przepływu krwi przez dane naczynie. Podanie L-NMMA ujawnia wpływ danego leczenia na biodostępność NO. Bezpośrednie podanie amlodipiny do tętnic wieńcowych u świń zwiększa ekspresję białek włączonych w syntezę tlenku azotu i uruchomienie mechanizmów spowalniających jego degradację nawet w obecności L-NMMA [17]. POWÓD 8. DZIAŁANIE NEFROPROTEKCYJNE W badaniach klinicznych stwierdzono wpływ amlodipiny na poprawę funkcji nerek, zwłaszcza w przypadku nefropatii kontrastowej, ostrej niewydolności nerek po przeszczepieniu, związanej z nefrotoksycznym działaniem cyklosporyny. Stosowanie amlodipiny u pacjentów przyjmujących cyklosporynę niesie ze sobą jeszcze dodatkową korzyść nie wpływa ona na metabolizm leków immunosupresyjnych, a tym samym zapewnia ich stabilniejsze stężenie w osoczu i zapobiega ich kumulacji. Potwierdziły to badania Schaafa i wsp. przeprowadzone w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem amlodipiny i lisinoprilu. Dotyczyły one pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po przeszczepieniu nerki leczonych immunosupresyjnie cyklosporyną. Amlodipina istotnie lepiej kontrolowała ciśnienie tętnicze w ciągu całej doby niż lisinopril (p < 0,05). Ponadto u chorych leczonych amlodipiną dodatkowo zaobserwowano wzrost efektywnego przepływu osocza przez nerki, wskaźnika przesączania kłębuszkowego oraz spadek oporu naczyniowego. Hemodynamiczne parametry funkcji nerek nie zmieniły się istotnie w trakcie leczenia lisinoprilem. Oba leki nie wpływały istotnie na wielkość białkomoczu [18]. W innym badaniu u przewlekle chorych leczonych cyklosporyną amlodipina istotnie zwiększała wskaźnik przesączania kłębuszkowego (p = 0,0048) i klirens kwasu moczowego (p = 0,023) oraz istotnie zmniejszała reabsorpcję sodu w porównaniu z tertatololem (p < 0,001) [19]. POWÓD 9. NAJLEPIEJ PRZEBADANY ANTAGONISTA WAPNIA Niewątpliwie amlodipina jest najlepiej przebadanym antagonistą wapnia. Wśród niezwykle ważnych badań, które należy wymienić w kontekście stosowania amlodipiny, znajdują się próby: ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), ACCOMPLISH (Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), CAFE (Conduit Artery Function Evaluation), CAPE (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe), CAMELOT (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation), AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension), PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) (ryc. 1) [20 29]. Wyniki niektórych badań z amlodipiną stanowiły istotny przełom w ówczesnej terapii hipotensyjnej, wykazując bezpośrednio, że efekt hipotensyjny nie jest jedynym warunkiem maksymalnie skutecznej w rozumieniu zasad evidence based medicine terapii nadciśnienia tętniczego. Ponadto były one na tyle istotne, że zrewolucjonizowały wytyczne w Stanach RYCINA 1 Wybrane badania kliniczne z zastosowaniem amlodipiny [20 29]. TOMHS NT pierwotne PREVENT NT z ChNS PRAISE NS CAPE stabilna choroba wieńcowa AASK zawał serca/ns amlodipina CAMELOT NT z ChNS ACCOMPLISH powikłania narządowe NT ALLHAT NT z dodatkowymi czynnikami ryzyka ASCOT NT z dodatkowymi czynnikami ryzyka CAFE NT z dodatkowymi czynnikami ryzyka

5 45 Zjednoczonych oraz Europie, wprowadzając grupę antagonistów wapnia na salony terapii hipotensyjnej. POWÓD 10. MOŻLIWOŚĆ STOSOWANIA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Antagoniści wapnia mają od wielu lat dobrze ugruntowaną pozycję w terapii nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej. Jednakże ich zastosowanie w leczeniu niewydolności serca wciąż budzi wiele wątpliwości. Amlodipinę, podobnie jak inne preparaty z tej grupy, testowano w wielu badaniach klinicznych przeprowadzanych na populacji pacjentów z tym schorzeniem. Uzyskane wyniki nie są jednoznaczne nie wykluczają co prawda jej zastosowania w tej grupie chorych, z drugiej strony jednak nie zapewniają jej miejsca wśród podstawowych preparatów terapii niewydolności krążenia. W badaniu Packera i wsp. zwrócono uwagę, że istotną skuteczność potwierdzoną w redukcji śmiertelności i zdarzeń sercowo-naczyniowych amlodipina wykazała tylko w podgrupie chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową bez aktualnej komponenty niedokrwiennej [30]. Z drugiej strony w badaniu Perny i wsp. stwierdzono, że dodanie amlodipiny do standardowej terapii niewydolności serca powoduje wzrost wydolności wysiłkowej oraz poprawę funkcji lewej komory właśnie u pacjentów z kardiomiopatią o podłożu niedokrwiennym [31]. Korzyści takich nie wykazano natomiast w innej, 12-tygodniowej obserwacji chorych z niewydolnością serca, w której dodanie 10 mg amlodipiny nie zmieniło istotnie tolerancji wysiłku w porównaniu z placebo [32]. Brak jednoznacznych dowodów na skuteczność amlodipiny i innych antagonistów wapnia w leczeniu niewydolności serca powoduje, że nie zyskują one sobie pozycji leków I rzutu. Ich zastosowanie w tej grupie pacjentów ogranicza się do kilku specyficznych sytuacji klinicznych, kiedy to mogą być włączane w przypadku nieskuteczności standardowej terapii bądź braku możliwości zastosowania leków z grup: inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensynowego, diuretyków i β-adrenolityków. W przypadku utrzymującego się podwyższonego ciśnienia tętniczego, mimo leczenia preparatami z powyższych grup, można dodać antagonistę wapnia. Zwraca się uwagę, że amlodipina, ze względu na swoje właściwości i farmakokinetykę, jest optymalnym lekiem dla tej grupy chorych. W sytuacji, gdy pacjent nie toleruje β-adrenolityku, jako lek przeciwdławicowy należy rozważyć amlodipinę (klasa zaleceń: IIa, poziom wiarygodności danych: A). Gdy u pacjenta niewydolność serca współistnieje z oporną na leczenie β-adrenolitykiem i azotanem dławicą piersiową, amlodipina jest kolejnym, a zarazem jedynym spośród antagonistów wapnia lekiem wskazanym do zastosowania w zaleceniach European Society of Cardiology (IA) [33]. POWÓD 11. SKUTECZNOŚĆ HIPOTENSYJNA I DOBRA TOLERANCJA W WIEKU PODESZŁYM Dotychczasowe badania kliniczne wskazują na skuteczność hipotensyjną i dobrą tolerancję amlodipiny w terapii nadciśnienia tętniczego w wieku podeszłym. Podkreśla się również celowość jej kojarzenia z małą dawką leku moczopędnego w omawianej kategorii chorych. Należy wspomnieć, że amlodipina jest wykorzystywana w leczeniu chorych w wieku podeszłym z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym. Badanie znane jako SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe), w przeciwieństwie do starszych programów, wykazało, że obok leków moczopędnych antagoniści wapnia o wydłużonym czasie działania hipotensyjnego wpływają na zmniejszenie powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenie umieralności u chorych z izolowanym skurczowym nadciśnieniem w wieku podeszłym [34]. POWÓD 12. MOŻLIWOŚĆ KOJARZENIA ZE WSZYSTKIMI INNYMI LEKAMI HIPOTENSYJNYMI Zgodnie z najnowszymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) oraz Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) z 2013 r. do pięciu podstawowych połączeń dwulekowych wykorzystywanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dobrze tolerowanych, skutecznych hipotensyjnie i redukujących ryzyko sercowo-naczyniowe, oprócz połączenia diuretyku z inhibitorem konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora angiotensyny II, należą połączenia: inhibitor konwertazy angiotensyny + antagonista wapnia antagonista receptora angiotensyny II + antagonista wapnia diuretyk + antagonista wapnia (ryc. 2) [35]. Niezaprzeczalną zaletą antagonistów wapnia (w tym amlodipiny), w przeciwieństwie do preparatów z innych grup terapeutycznych, jest możliwość kojarzenia ich z lekami hipotensyjnymi z każdej innej dowolnej grupy terapeutycznej (ryc. 2) [35]. PODSUMOWANIE Długodziałający antagoniści wapnia, w tym zwłaszcza amlodipina, zajmują istotne miejsce we współczesnej farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Jej skuteczność kliniczną potwierdzono w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, u chorych zarówno

6 46 Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę RYCINA 2 Możliwości łączenia leków hipotensyjnych w terapii skojarzonej dwulekowej wg zaleceń ESH/ESC 2013 [35]. β-adrenolityk Diuretyk Antagonista receptora angiotensyny II z łagodnym i umiarkowanym, jak i ciężkim nadciśnieniem tętniczym. Amlodipina charakteryzuje się korzystnym wpływem na częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych, a długi czas działania zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego, przyczyniając się do poprawy współpracy z chorymi. Warto więc, aby amlodipina stała się lub nadal była jednym z podstawowych leków w armamentarium farmakologicznym stosowanym w terapii nadciśnienia tętniczego. Pragnę jeszcze nadmienić, że w Polsce amlodipina praktycznie zdominowała wykorzystanie dihydropirydynowych antagonistów wapnia, obejmując, według danych Intercontinental Marketing Services z 2014 r., 80% rynku. Inne leki hipotensyjne Antagonista wapnia Inhibitor konwertazy angiotensyny Połączenia preferowane Połączenie przydatne (z pewnymi ograniczeniami) Możliwe, ale mniej zbadane połączenia Połączenia niezalecane Udowodniony korzystny wpływ na rokowanie sercowo-naczyniowe Adres do korespondencji dr n. med. Marcin Barylski Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Łódź, pl. Hallera 1 tel.: (42) mbarylski3@wp.pl Piśmiennictwo 1. Toyo-oka T., Naylor W.G.: Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5(4): Januszewicz A., Kabat M.: Amlodypina współczesne miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego. Probl. Terapii Monitor. 2001; 12(supl. 2): Tykarski A., Kostka-Jeziorny K., Kawecka-Jaszcz K.: Chronoterapia nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2006; 10(3): Ferrari P., Giachino D., Weidmann P. et al.: Unaltered insulin sensitivity during calcium channel blockade with amlodipine. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 44: de Courten M., Ferrari P., Schneider M. et al.: Lack of effect of long-term amlodipine on insulin sensitivity and plasma insulin in obese patients with essential hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 44: Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al.: Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am. J. Hypertens. 1994; 7: Seccia M., Vulpis V., Ricci S. et al.: Antihypertensive and metabolic effects of amlodipine in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin. Drug Invest. 1995; 9: Picca M., Bisceglia J., Zocca A. et al.: Effects of enalapryl and amlodipine on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension. Clin. Drug Invest. 1997; 13(supl. 1): Beltman F.W., Heesen W.F., Smit A.J. et al.: Effects of amlodipine and lizynopryl on left ventricular mass and diastolic function in previously untreated patients with mild to moderate diastolic hypertension. Blood Press 1998; 7: Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L., Rizzoni D. et al.: Cardiovascular structural changes and calcium antagonist therapy in patients with hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24(supl. A): S Jennings G.L., Wong J.: Assessment of hypertensive organ damage. W: Handbook of Hypertension, Hansen and Birkenhager (eds.). Wong J. Elsevier Kramsch D.M., Sharma R.C.: Limits of lipid-lowering therapy: the benefits of amlodipine as an anti-atherosclerotic agent. J. Hum. Hypertens. 1995; 9(supl. 1): S3-9.

7 Mason R.P., Kubant R., Heeba G. et al.: Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin in reversing LDL-induced endothelial dysfunction. Pharm. Res. 2008; 25: Stanton A.V., Chapman J.N., Mayet J. et al.: Effects of blood pressure lowering with amlodipine or lisinopril on vascular structure of the common carotid artery. Clin. Sci. (Lond). 2001; 101: Tulenko T.N., Sumner A.E., Chen M.: The smooth muscle cell membrane during atherogenesis: a potential target for amlodipine in atheroprotection. Am. Heart J. 2001; 141(supl. 2): S Zhang X., Hintze T.H.: Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent. Circulation 1998; 97: Berkels R., Taubert D., Bartels H. et al.: Amlodipine increases endothelial nitric oxide by dual mechanisms. Pharmacology 2004; 70: Schaaf M.R., Hené R.J., Floor M. et al.: Hypertension after renal transplantation. Calcium channel or converting enzyme blockade? Hypertension 1995; 25: Jørgensen B., Simonsen S., Endresen K. et al.: Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- -Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. for the ACCOMPLISH Trial Investigators: Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al.: Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91(3): Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113(9): Deanfield J.E., Detry J.M., Lichtlen P.R. et al.: Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24(6): Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al.: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): Neuberg G.W., Miller A.B., O Connor C.M. et al.; PRAISE Investigators: Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am. Heart J. 2002; 144(1): Wright J.T. Jr, Bakris G., Greene T. et al.: African-American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002; 288: Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al.; PREVENT Investigators: Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: Packer M., O Connor M., Ghali J.K. et al.: Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1996; 335: Perna G.P., Valle G., Cianfrone N. et al.: Amlodipine in ischaemic left ventricular dysfunction with mild to moderate heart failure. Clin. Drug Invest. 1998; 16: Udelson J.E., DeAbate C.A., Berk M. et al.: Effects of amlodipine on exercise tolerance, quality of life, and left ventricular function in patients with heart failure from left ventricular systolic dysfunction. Am. Heart J. 2000; 139: McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33(14): Staessen J.A., Thijs L., Celis H. et al.; Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators (the Syst-Eur Trial): Dihydropyridine calcium-channel blockers for antihypertensive treatment in older patients evidence from the Systolic Hypertension in Europe Trial. S. Afr. Med. J. 2001; 91(12): Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 34(28):