1,2 1,2 1, (ogólnoustrojowe stosowanie substancji przeciwbakteryjnych) i w latach

Transkrypt

1 1,2 1, 1,3, 1,2 1 Section of Graduate Periodontology Faculty of Dentistry, Complutense University, Madryt, Hiszpania 2 3 Grupa badawcza Host Response in Oral and Periodontal Pathology, University Complutense, Madryt, Hiszpania (2012), Local and Systemic Antimicrobial Therapy in Periodontics, (2012), Local and Systemic Antimicrobial Therapy in Periodontics, Streszczenie (ogólnoustrojowe stosowanie substancji przeciwbakteryjnych) i w latach Abstract bials in the treatment of periodontitis and to assess whether it might improve the clinical limitations and shortcomings of standard Relevant randomized clinical trials (RCT) with more than 3 months of follow-up, published from 2010 to 2012 for systemic antimicrobials and from 2008 to 2012 for local antimicrobials, were searched in Medline and critically ana- Adjunctive systemic antimicrobials have been evaluated both in aggressive and chronic periodontitis: in aggressive periodontitis, amoxicillin and metronidazole have been extensively studied, reporting clinical and microbiological timicrobials, although extensively demonstrated, is still surrounded by a constant debate on the cost-effectiveness evaluation 240

2 Powszechnie przyjmuje się, że choroby przyzębia to zapalenia tkanek wywołane przez płytkę, które nieleczone mogą prowadzić do destrukcji aparatu zawieszeniowego zęba, a z czasem samego zęba [1]. Przyczyną tych chorób są patogenne gatunki bakterii [1], które przyczepiają się do powierzchni zębów i tworzą złożone struktury nazywane biofilmem [2]. Spośród ponad 700 różnych gatunków bakteryjnych zidentyfikowanych w środowisku jamy ustnej tylko niewielka grupa, licząca od 10 do 15 gatunków, została uznana za istotnie powiązaną z zapoczątkowaniem i rozwojem zapalenia przyzębia [3, 4]. Jednak pomimo swoistej mikroflory zapalenia przyzębia jego standardowe leczenie ma charakter wysoce nieswoisty i opiera się głównie na mechanicznym oczyszczaniu powierzchni korzeni. Okazuje się to skuteczne w perspektywie długoterminowej dla wielu pacjentów [5]. Istnieje jednak niewielki, choć znaczący odsetek przypadku, w których nie uzyskuje się odpowiednio korzystnej reakcji [6]. Mechaniczne oczyszczenie to bardzo wymagający zabieg terapeutyczny, wiążący się z pewnymi ograniczeniami, takimi jak brak możliwości dotarcia do głębokich kieszonek i furkacji o krętym przebiegu, ograniczone działanie na niektóre patogeny i nisze w obrębie jamy ustnej oraz częste występowanie efektów ubocznych (recesja dziąseł, utrata tkanek zębów, nadwrażliwość zębiny itp.) [7, 8]. Ze względu na te ograniczenia zaleca się stosowanie wspomagającej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku określonych pacjentów i typów zapalenia przyzębia [5, 9, 10]. Wspomagające leczenie przeciwbakteryjne może mieć charakter systemowy [11] lub miejscowy. Aplikację miejscową zaleca się u pacjentów z pojedynczymi kieszonkami lub miejscami, w których nie uzyskano poprawy lub doszło do nawrotu [12, 13], ponieważ charakteryzuje się ona mniej nasilonymi efektami niepożądanymi, niższym ryzykiem rozwoju oporności ze strony bakterii oraz większą skutecznością niż w przypadku ogólnoustrojowego stosowania substancji przeciwbakteryjnych [14, 15]. W takich sytuacjach klinicznych aplikacja miejscowa może pozwolić na uniknięcie leczenia chirurgicznego [16 18], a w efekcie zwiększyć opłacalność terapii [19]. W ciągu minionych lat kwestionowano jednak wartość praktyczną antybiotyków aplikowanych miejscowo. Większość badanych produktów wycofano z rynku z przyczyn ekonomicznych lub administracyjnych [20]. Korzyści wynikające z uzupełniającego stosowania ogólnoustrojowych środków przeciwbakteryjnych Adres do korespondencji: David Herrera, DDS, Dr Odont, Facultad de Odontología, Plaza Ramón y Cajal s/n (Ciudad Universitaria) Madrid, Spain; w leczeniu zapalenia przyzębia opisywano w różnych systematycznych przeglądach piśmiennictwa, przedstawianych podczas warsztatów w Europie [21, 22] i Ameryce Północnej [23]. Podsumowując, stwierdzono, że pomimo istnienia wystarczających dowodów na możliwy pozytywny wpływ ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej na leczenie zapalenia przyzębia, nie można zalecić optymalnego postępowania klinicznego. Niniejsza opisowa praca poglądowa miała na celu analizę współczesnego podejścia do stosowania miejscowego i ogólnoustrojowego substancji przeciwbakteryjnych w leczeniu chorób przyzębia oraz uzupełnienie aktualnego stanu wiedzy o najnowsze wyniki badań naukowych. Dowody naukowe przemawiające za stosowaniem ogólnoustrojowym substancji przeciwbakteryjnych w chorobach przyzębia były poddawane systematycznej analizie w różnych pracach poglądowych, przedstawianych podczas warsztatów w Europie [21, 22] i Ameryce Północnej [23]. Herrera i wsp. [22] uwzględnili 25 badań klinicznych, w których porównywano skaling z wygładzaniem korzeni (scaling and root planing; SRP), stosowany samodzielnie lub z placebo, lub z systemowym stosowaniem środków przeciwbakteryjnych. Były to badania randomizowane (RCT) z grupą kontrolną (CCT), trwające co najmniej 6 miesięcy. Uwzględniono zarówno agresywne, jak i przewlekłe zapalenie przyzębia. Metaanaliza klinicznych parametrów oceny skuteczności (5 analiz, każda uwzględniająca dane z 2 różnych badań) wykazała, że [24]: Ogólnoustrojowe stosowanie środków przeciwbakteryjnych jako uzupełnienie SRP może pozwolić na uzyskanie dodatkowych korzyści w porównaniu z samym SRP pod względem odtworzenia przyczepu klinicznego (clinical attachment level; CAL) i redukcji głębokości kieszonek (probing pocket depth; PPD) w przypadku głębokich kieszonek (odtworzenie CAL od 0,2 do 0,6 mm; redukcja PPD od 0,2 do 0,8 mm). W określonych warunkach klinicznych, na przykład u pacjentów z głębokimi kieszonkami, z postępującą lub aktywną postacią choroby lub z określonym profilem mikrobiologicznym, uzupełniająca terapia przeciwbakteryjna może mieć istotne znaczenie kliniczne. Haffajee i wsp. uwzględnili 26 randomizowanych badań klinicznych i 3 badania quasi-eksperymentalne i kohortowe, trwające ponad 1 miesiąc (łącznie 36 porównań). Badania dotyczyły agresywnego, przewlekłego i nawrotowego zapalenia przyzębia oraz ropni przyzębnych. Metaanaliza klinicznych parametrów skuteczności (22 RCT i 27 porównań) pozwoliła na wysunięcie następujących wniosków [24]: 241

3 W przypadku stosowania ogólnoustrojowego środków przeciwbakteryjnych należy oczekiwać odtworzenia CAL po 6 miesiącach, zarówno u pacjentów z przewlekłym, jak i z agresywnym zapaleniem przyzębia, niezależnie od początkowej głębokości kieszonek. Efekt ten jest jednak bardziej nasilony u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia w obrębie głębokich kieszonek. Metronidazol, tetracykliny oraz połączenie metronidazolu i amoksycyliny zapewniały najlepsze efekty. Brak jednak dostatecznych dowodów, aby możliwe było zalecenie określonego sposobu postępowania, w tym dawkowania i czasu trwania leczenia. Brak dostatecznych dowodów, uzasadniających stosowanie ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej jako jedynej metody leczenia. Herrera i wsp. przedstawili wyniki 3 różnych prac poglądowych, 2 opisowych i trzeciej systematycznej, poszerzając liczbę prac uwzględnionych we wcześniejszej systematycznej pracy przeglądowej do 32 publikacji i 45 porównań. Na podstawie tych prac sformułowano następujące wnioski [25]: Jeśli w ramach leczenia periodontologicznego zaleca się ogólnoustrojowe stosowanie środków przeciwbakteryjnych, powinny one stanowić uzupełnienie czyszczenia mechanicz nego, najlepiej w ramach niechirurgicznego leczenia chorób przyzębia. Pośrednie dowody wskazują, że przyjmowanie antybiotyków powinno rozpocząć się w dniu zakończenia oczyszczania; należy je ukończyć w krótkim czasie, zapewniając jego należytą jakość. Wobec problemów związanych z nieprzemyślanym stosowaniem substancji przeciwbakteryjnych (głównie systemowych efektów ubocznych, mikrobiologicznych efektów niepożądanych kontrolna) Sampaio [33] 2011 Brazylia 40 (38) na grupach 1 rok Ch 5/5 242

4 oraz wzrostu oporności bakterii) wykorzystywanie ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej w periodontologii należy ograniczyć do określonych pacjentów i określonych sytuacji periodontologicznych (np. agresywne zapalenie przyzębia, ciężkie i postępujące postacie zapalenia przyzębia). Należy stosować ogólnoustrojową terapię przeciwbakteryjną w optymalnych warunkach, tak aby uzyskać najlepsze możliwe efekty. Optymalne warunki oznaczają uwzględnienie faktu, że stosowane systemowo substancje przeciwbakteryjne działają bardziej skutecznie, jeśli biofilm zostanie przerwany i nie dojdzie jeszcze do jego odbudowy, co oznacza konieczność przeprowadzenia oczyszczania w najkrótszym możliwym odstępie czasowym (około 1 tygodnia), tak aby uzyskać skuteczne stężenie leku w surowicy w dniu przeprowadzania oczyszczania. Mechaniczne zniszczenie biofilmu musi zawsze łączyć się ze skutecznym usuwaniem płytki naddziąsłowej przez pacjenta. Wyszukano randomizowane badania kliniczne trwające co najmniej 3 miesiące, porównujące grupy, w których stosowano systemową terapię przeciwbakteryjną z grupami bez tej terapii. Wyniki tych badań opublikowano w latach (Tab. I III). W najnowszych pracach dotyczących leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia oceniano alternatywne systemowe antybiotyki, takie jak azytromycynę i ornidazol, a także potrzebę stosowania terapii łączonej amoksycylina z metronidazolem w porównaniu ze stosowaniem samego metronidazolu. W odniesieniu do leczenia pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia szeroko oceniano połączenie metronidazolu z amoksycyliną i opisano zarówno korzyści kliniczne, jak i mikrobiologiczne. Przedstawiono także najkorzystniejszą strategię/protokół terapeutyczny. Oteo i wsp. [32] oceniali wspomagające stosowanie ogólnoustrojowe azytromycyny jako uzupełnienie SRP w umiarkowanym przewlekłym zapaleniu przyzębia z obecnością Porphyromonas gingivalis. Wybór tego ogólnoustrojowego leku przeciwbakteryjnego oparto na wygodnym dawkowaniu oraz opisywanej znaczącej poprawie parametrów oceny klinicznej i mikrobiologicznej po 6 miesiącach. Wyników tych nie potwierdziło jednak podobne badanie, w którym nie dobierano pacjentów w zależności od profilu mikrobiologicznego i nie uzyskano działania wspomagającego w ocenie po 1 roku [33]. Oceniano także stosowanie ornidazolu, leku przeciwbakteryjnego podobnego do metronidazolu, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia w połączeniu z SRP w porównaniu do SRP plus placebo. Wartości parametrów klinicznych po 6 miesiącach przemawiały jednoznacznie na korzyść wspomagającego stosowania systemowego preparatu przeciwbakteryjnego [34]. Silva i wsp. [35] porównywali uzupełniające stosowanie samego metronidazolu i SRP z połączeniem metronidazolu i amoksycyliny oraz z placebo u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia. Wyniki badania klinicznego i mikrobiologicznego po 3 miesiącach wykazały, że kombinacja leków przyniosła znacząco lepsze efekty w porównaniu z placebo, natomiast porównanie z grupą, w której stosowano sam metronidazol, nie wykazało znamiennej statystycznie różnicy. W znaczącej liczbie badań oceniano wspomagające zastosowanie amoksycyliny z metronidazolem u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia. Mestnik i wsp. [26] badali uzupełniające stosowanie amoksycyliny i metronidazolu w porównaniu z SRP w połączeniu z placebo w leczeniu uogólnionego agresywnego zapalenia przyzębia. Obie grupy stosowały przez 60 dni pastę do zębów zawierającą triklosan i kopolimer oraz płyn do płukania jamy ustnej z chlorheksydyną (CHX). Autorzy opisali istotne krótkoterminowe (3-miesięczne) korzyści kliniczne i mikrobiologiczne w grupie badanej. Podobne wyniki uzyskali Yek i wsp. [27], którzy opisali także istotny wpływ na Tannerella forsythia. W innych badaniach oceniano różnorodne protokoły terapeutyczne w poszukiwaniu najbardziej skutecznych metod leczenia. Griffiths i wsp. [28] przedłużyli wcześniejsze badanie o ocenę po 2 miesiącach. W pierwszym artykule [36] ocenili wspomagający efekt stosowania amoksycyliny i metronidazolu w uogólnionym agresywnym zapaleniu przyzębia, uzyskując znacząco lepsze wyniki w grupie badanej. W drugim artykule skrzyżowano 2 grupy badane [28]. W grupie badanej zastosowano oczyszczanie, natomiast grupie kontrolnej podano ogólnoustrojowe leczenie przeciwbakteryjne. Autorzy stwierdzili, że pacjenci, którzy otrzymali antybiotyk podczas pierwotnego leczenia, uzyskali efekty znacząco lepsze niż grupa, która otrzymała ten sam lek w drugiej fazie leczenia, jednak okres obserwacji różnił się dla obu badań (6 miesięcy vs 2 miesiące). Heller i wsp. [29] oraz Varela i wsp. [30] opublikowali 2 artykuły, w których opisali odpowiednio efekty kliniczne i mikrobiologiczne rygorystycznego leczenia skierowanego przeciwko drobnoustrojom (obejmującego dwukrotny okres oczyszczania połączony z irygacjami z CHX, płukaniem i szczotkowaniem języka) wraz z podawaniem amoksycyliny i metronidazolu lub bez ich użycia. Wprawdzie stwierdzono pewne krótkoterminowe korzyści w odnie- 243

5 sieniu do parametrów klinicznych, jednak obserwacje kliniczne i mikrobiologiczne sugerują znaczący wpływ zastosowanego leczenia w obu grupach, bez istotnych różnic pomiędzy nimi. Aimetti i wsp. [31] oceniali wspomagające zastosowanie amoksycyliny i metronidazolu wraz z protokołem dezynfekcji jamy ustnej; wyniki zarówno badania klinicznego, jak i mikrobiologicznego, wykazały istotne korzyści po 6 miesiącach. Stosowanie miejscowych środków przeciwbakteryj- (500 mg), 3x, 7 d 2x, 15 d (500 mg) & metronidazol ustnej, irygacje z CHX, plus antybiotyk, (250 mg), 2x, 45 d 4 (400 mg), 3x, 14 d z triklosanem pierwszej sesji przed oczyszczeniem (400 mg), 3x, 14d; SRP z triklosanem & metronidazol (400 mg), i kopolimerem 3x, 14 d 2x, 45 d (500 mg), 3x, 7 d po pierwszej sesji 244

6 nych w leczeniu zapalenia przyzębia opiera się obecnie na dwóch systematycznych pracach przeglądowych [12, 37]. Jedna z tych prac zawiera wnioski z warsztatów American Academy of Periodontology [37]. Te systematyczne badania przeglądowe obejmowały badania kohortowe, CCT i RCT o czasie obserwacji wynoszącym co najmniej 3 miesiące, prowadzone z zastosowaniem dwóch technik w różnych odcinkach uzębienia u tego samego pacjenta (split-mouth) albo na grupach równoległych. Pierwszy systematyczny przegląd obejmował 32 badania, a drugi objął 50 badań, jednak ich cele nieco się różniły. Hanes i wsp. [37] chcieli ocenić różnicę w skuteczności różnych schematów leczenia niechirurgicznego, podczas gdy Bonito i wsp. [12] oceniali wspomagający efekt miejscowej aplikacji w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem. Na podstawie obu badań przeglądowych stwierdzono, że głównym wskazaniem do uzupełniającego stosowania miejscowych substancji przeciwbakteryjnych są sytuacje kliniczne, w których niechirurgiczne leczenie mechaniczne zakończyło się przetrwaniem ograniczonej liczby kieszonek. W takich przypadkach powierzchniowa terapia miejscowa stanowi alternatywę dla oczyszczania chirurgicznego. Ponadto niektóre z randomizowanych badań klinicznych sugerowały skuteczność powierzchniowego leczenia miejscowego w przypadku ograniczonego nawrotu zapalenia przyzębia, charakteryzującego się zlokalizowanymi, głębokimi kieszonkami przyzębnymi i krwawieniem przy zgłębnikowaniu [38 40]. W przedstawionych systematycznych badaniach przeglądowych oceniano także korzystny wpływ miejscowej aplikacji różnych substancji przeciwbakteryjnych, ze średnią redukcją głębokości kieszonek i poprawą CAL odpowiednio o 0,6 i 0,3 mm. Wyniki są jednak dość niejednorodne, w zależności od charakteru zastosowanego preparatu, stopnia nasilenia zapalenia przyzębia, jakości jednoczesnego mechanicznego oczyszczania i projektu badania. W badaniach przeglądowych podkreślano brak znaczących efektów ubocznych przy powierzchniowym stosowaniu substancji przeciwbakteryjnych. Opisywano tylko nieznaczne powikłania ze strony dziąseł, które jednak dotyczyły zarówno grup kontrolnych, jak i grup badanych [12, 37]. Jakkolwiek w tych sytuacjach klinicznych dostępne dane naukowe przemawiałyby za wspomagającym stosowaniem środków przeciwbakteryjnych, ich skuteczność ograniczają pewne istotne kwestie [14, 37]: Zachowanie materiałów podczas ich aplikacji niektóre z nich są trudne do założenia i wymagają od dentysty bardzo dużo czasu. Profil farmakokinetyczny niektóre produkty wykazują niską trwałość w kieszonce i ulegają wymywaniu przez płyn dziąsłowy, w związku z czym dla utrzymania ich aktywności przeciwbakteryjnej konieczna jest większa liczba wizyt w gabinecie. Wyniki pochodzące z 2 systematycznych prac przeglądowych uzupełniono poprzez wyszukanie randomizowanych badań klinicznych trwających co najmniej 3 miesiące, opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat, poświęconych ocenie wspomagającego stosowania miejscowych środków przeciwbakteryjnych wraz z SRP (Tab. IV V). Jak stwierdzono wcześniej, wyniki opublikowanych ostatnio badań są również stosunkowo niejednorodne, a w celu wykazania skuteczności nowo badanych produktów stosowano badania o różnym przebiegu. Oceniano skuteczność CHX stosowanej miejscowo jako uzupełnienie niechirurgicznego leczenia przyzębia w różnych postaciach farmakologicznych z różnym efektem klinicznym i mikrobiologicznym [41 46]. Paolantonio i wsp. [42], którzy stosowali pomocniczo CHX w płatkach, stwierdzili znaczącą redukcję PPD w porównaniu z SRP. W innych badaniach nie stwierdzono znaczącej różnicy pod względem redukcji PPD i odtworzenia CAL. Oceniano także miejscową aplikację CHX w postaci żelu ksantanowego (Ryc. 1 3). Ksantan wiąże się chemicznie z CHX, co sprzyja jej powolnemu uwalnianiu i utrzymuje odpowiednie stężenie CHX w obrębie kieszonki przyzębnej [39]. Istnieją pewne nowe, choć nieliczne, wyniki sugerujące, że stosowanie tego produktu jako uzupełnienie SRP może poprawiać wyniki stosowania samego SRP [41, 43, 46]. W ostatnim czasie oceniano efekt miejscowej aplikacji biodegradowalnych włókien z tetracykliną w ramach 3-miesięcznego randomizowanego badania klinicznego [47]. Pomimo stwierdzenia w grupie badanej korzystnych wyników i różnic w redukcji PPD przekraczających 1 mm, różnice te nie były znamienne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną, w związku z czym zakwestionowano skuteczność tej metody terapii. W różnych badaniach RCT oceniano także aplikowaną miejscowo doksycyklinę o powolnym uwalnianiu, również uzyskując niejednorodne wyniki [41, 48 51]. W niektórych badaniach [41, 50] stwierdzono wprawdzie znaczące korzyści, jednak w innych [48] nie wykazano znaczącej różnicy. Gupta i wsp. [41] oraz Sandhya i wsp. [50] stwierdzili znaczącą redukcję PPD i poprawę CAL po miejscowej aplikacji doksycykliny jako terapii uzupełniającej SRP, szczególnie u osób palących. W nowszym badaniu po miejscowym zastosowaniu doksycykliny [51] w połączeniu z SRP w celu leczenia wybranych miejsc u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia poddawanych terapii podtrzymującej nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy ani w analizie pacjentów, ani na podstawie zębów lub objęcia furkacji [48, 49]. Przeprowadzono badania nad miejscowym stosowaniem azytromycyny [52]. Opublikowane wyniki 245

7 kliniczne z ogólnoustrojowym fazie z pacjentami, u których zastosowano takie leczenie Systemowe podawanie amoksycyliny i metronidazolu Mestnik [26] 2010 PPD, CAL terminowe hybrydyzacja Oteo [32] 2010 PPD, CAL, BOP hodowla W grupie badanej uzyskano lepsze wyniki kliniczne i mikro- i Sampaio [33] 2011 PPD, CAL, BOP dodatkowych Silva [35] 2011 PPD, CAL, BOP i amoksycyliny pewne w leczeniu GAgP w perspektywie bardzo krótkoterminowej jako w porównaniu z samym oczyszczaniem mechanicznym 246

8 były pozytywne, jednak randomizowane badanie kliniczne obejmowało krótki okres obserwacji, a uzyskane wstępne dane wymagają kontynuacji badań z użyciem tego środka. Przeprowadzono także ostatnio badania nad miejscowym zastosowaniem moksyfloksacyny antybiotyku czwartej generacji z grupy fluorochinolonów o szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, zarówno wobec bakterii tlenowych, jak i beztlenowych. Miejscowa aplikacja 0,4% moksyfloksacyny w połączeniu z SRP doprowadziła do osiągnięcia znamiennych statystycznie korzyści w umiarkowanym i ciężkim przewlekłym zapaleniu przyzębia w porównaniu z samym SRP [53]. W celu poprawy efektów klinicznych i mikrobiologicznych niechirurgicznego mechanicznego leczenia umiarkowanego i ciężkiego zapalenia przyzębia zaleca się wspomagające stosowanie środków przeciwbakteryjnych. Naukowe dowody dotyczące ich zastosowania były przedmiotem systematycznych prac poglądowych. Zalecano stosowanie różnych protokołów postępowania. W minionych latach ukazały się kolejne badania poszerzające wiedzę na temat ich użycia, oceniano także nowe produkty. Niniejsza praca poglądowa miała na celu ocenę tych najnowszych wyników badań dotyczących użycia środków przeciwbakteryjnych, podawanych zarówno systemowo, jak i miejscowo. Systemowe stosowanie środków przeciwbakteryjnych Ich działanie oceniano w 2 jednostkach chorobowych: przewlekłym i agresywnym zapaleniu przyzębia. W przypadku przewlekłego zapalenia przyzębia pojawiły się dwa pytania. Pierwsze dotyczy możliwości uzyskania za pomocą jednego środka przeciwbakteryjnego (metronidazolu) efektów podobnych jak w przypadku zastosowania ich kombinacji (amoksycylina plus metronidazol), drugie natomiast możliwości systemowego podawania antybiotyków, na przykład azytromycyny i ornidazolu (o łatwiejszym dawkowaniu), a co za tym idzie uzyskania lepszej współpracy ze strony pacjenta. Jeśli chodzi o odpowiedź na pierwsze pytanie, wyniki badania jednoznacznie wykazały uzyskanie zbliżonych parametrów klinicznych i mikrobiologicznych w ocenie krótkoterminowej po zastosowaniu samego metronidazolu w porównaniu z połączeniem amoksycyliny z metronidazolem w leczeniu przewlekłego zapalenia przyzębia. Dla pacjenta oznacza to niższe koszty i zmniejszone ryzyko zdarzeń niepożądanych [35]. 247

9 kontrolna) Bogren [48] 2008 Szwecja 128 (120) na grupach 3 rok Ch 28/31 Co do drugiego pytania, wyniki uzyskane przy uzupełniającym zastosowaniu azytromycyny u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia o określonym profilu mikrobiologicznym wykazały znaczącą poprawę parametrów klinicznych i mikrobiologicznych [32], jakkolwiek w kolejnym badaniu nie potwierdzono tak dużych korzyści [33]. Wstępne wyniki uzyskane przy użyciu ornidazolu także wykazały istotne korzyści u niepalących pacjentów z zapaleniem przyzębia [34]. Jeśli chodzi o agresywne zapalenie przyzębia, większość współczesnych badań klinicznych koncentrowała się wokół wspomagającego stosowania amoksycyliny i metronidazolu. Główna podnoszona wątpliwość dotyczy uzyskiwania jednoznacznych korzyści klinicznych i mikrobiologicznych oraz wskazania najwłaściwszego protokołu terapeutycznego do wykorzystania w tej populacji pacjentów. Odpowiedź na pierwsze pytanie przyniosły 2 badania, w których wykazano znaczące korzyści kliniczne i mikrobiologiczne po trzech [26] i sześciu miesiącach [27]. W odniesieniu do protokołu terapeutycznego w jednym z badań zasugerowano, że stosowanie kombinacji leków w ramach leczenia wstępnego przynosi większe korzyści niż samo leczenie wstępne [28]. W innym badaniu także stwierdzono istotne korzyści po 6 miesiącach w przypadku stosowania uzupełniającej terapii antybiotykowej w połączeniu z leczeniem ukierunkowanym na dezynfekcję całej jamy ustnej [31]. Natomiast przy zastosowaniu kombinacji amoksycyliny z metronidazolem w 2 okresach oczyszczania z dodatkowymi irygacjami z CHX, płukaniem i szczotkowaniem języka nie stwierdzono znaczącej różnicy klinicznej ani mikrobiologicznej po 6 miesiącach antybiotykoterapii [29, 30]. Jednym z istotnych wyników tych badań było wykluczenie osób palących (palacze byli uwzględnieni w 4 z analizowanych badań, a tylko w 1 badaniu 248

10 i kiret Gracey z CHX SRP & CHX-XAN Grupa badana 2: SRP & doksycyklina z CHX wykluczono osoby palące więcej niż 10 papierosów na dobę). Może to ograniczyć możliwość uogólnienia wyników tych badań, ponieważ palenie z pewnością może wpływać na reakcję pacjenta na leczenie. Kolejną ważną kwestią jest protokół oczyszczania i moment włączenia antybiotyku [21]. W większości badań stosowano protokoły z krótkimi przerwami między kolejnymi sesjami oczyszczania, jednak w niektórych z nich [26, 33] przeprowadzano oczyszczanie tkanek przyzębia w ciągu 14 dni, a pacjent rozpoczynał przyjmowanie antybiotyku wraz z pierwszą sesją oczyszczania, co mogło mieć wpływ na opisywane wyniki [21]. 249

11 Stosowane miejscowo środki przeciwbakteryjne Oceniano zastosowanie miejscowych środków przeciwbakteryjnych w leczeniu zlokalizowanych zmian w przyzębiu, jako uzupełnienie SRP w terapii przewlekłego zapalenia przyzębia albo jako metody leczenia nawracających zmian w przyzębiu u pacjentów w trakcie terapii podtrzymującej. W minionych latach pojawiły się dwa pytania. Jedno z nich dotyczyło opłacalności stosowania miejscowych preparatów przeciwbakteryjnych jako uzupełnienia SRP, drugie natomiast najbardziej skutecznego leku przeciwbakteryjnego do aplikacji miejscowej. Analiza zgromadzonych wyników przyniosła bardzo niejednorodne efekty, co częściowo wynika z różnorodności 250

12 protokołów badawczych. Badania wyraźnie różniły się pod względem uwzględnianej populacji i doboru pacjentów, metodologii oraz czasu trwania badania. Brak jednoznacznych, istotnych korzyści związanych z zastosowanymi metodami terapii poddaje w wątpliwość ich używanie, jakkolwiek w niektórych badaniach wykazano wyraźnie korzyści kliniczne. W związku z tym ważne jest jak najlepsze określenie populacji docelowej (przewlekłe czy agresywne zapalenie przyzębia) oraz wskazań klinicznych (uogólnione zapalenie przyzębia czy tylko pacjenci z pojedynczymi zębami niereagującymi na leczenie lub wykazującymi nawrót choroby), a także rolę czynników ryzyka ze strony pacjenta (osoby palące i/lub/czy niepalące), jak również najwłaściwszego protokołu terapeutycznego (podczas fazy wstępnej czy po ocenie wyników niechirurgicznego leczenia periodontologicznego). Naukowe dowody popierające wspomagające stosowanie miejscowych i systemowych preparatów przeciwbakteryjnych oparto na analizie systematycznych prac przeglądowych, z uwzględnieniem metaanaliz i poszczególnych randomizowanych badań klinicznych. Pomimo dostatecznej jakości zgromadzonych dowodów (klasa A, poziom 1), które powinny pozwolić na określenie jednoznacznych zaleceń, nie ma dostatecznych podstaw, aby poprzeć określone protokoły kliniczne, z uwzględnieniem zalecanych produktów i ich dawkowania. Autorzy dziękują Maríi García-Gargallo i Elenie Figuero za ich pomoc w poszukiwaniu i analizie stosowanych miejscowo środków przeciwbakteryjnych. Niniejsza praca poglądowa została sfinansowana ze środków własnych grupy badawczej Etiology and Therapy of Periodontal Disease (ETEP, Etiologia i leczenie chorób przyzębia ), University Complutense, Madryt, Hiszpania. Key words Periodontitis, Alveolar bone loss, Periodontal debridement, Antimicrobial agents, Dental plaque Socransky SS, Haffajee AD. The bacterial etiology of destructive periodontal disease: current concepts. J Periodontol 1992;63(Suppl 4): Marsh PD. Dental plaque: biological significance of a biofilm and community life-style. J Clin Periodontol 2005;32(Suppl 6):7-15. Zambon JJ. Periodontal diseases: microbial factors. Ann Periodontol 1996;1: AAP. Consensus report. Periodontal diseases: pathogenesis and microbial factors. Ann Periodontol 1996;1: Drisko CH. Nonsurgical periodontal therapy. Periodontol ;25: Walker CB, Gordon JM, Magnusson I, Clark WB. A role for antibiotics in the treatment of refractory periodontitis. J Periodontol 1993;64(Suppl 8): Badersten A, Nilveus R, Egelberg J. Effect of nonsurgical periodontal therapy. I. Moderately advanced periodontitis. J Clin Periodontol 1981;8: Haffajee AD, Cugini MA, Dibart S, Smith C, Kent RL Jr, Socransky SS. The effect of SRP on the clinical and microbiological parameters of periodontal diseases. J Clin Periodontol 1997;24: Quirynen M, Teughels W, De Soete M, van Steenberghe D. Topical antiseptics and antibiotics in the initial therapy of chronic adult periodontitis: microbiological aspects. Periodontol ;28: van Winkelhoff AJ, Rams TE, Slots J. Systemic antibiotic therapy in periodontics. Periodontol ;10: Bascones Martínez A, Aguirre Urízar JM, Bermejo Fenoll A, Blanco Carrión A, Gay-Escoda C, González-Moles MA, et al. Consensus statement on antimicrobial treatment of odontogenic bacterial infections. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2004;9:369-76; Bonito AJ, Lux L, Lohr KN. Impact of local adjuncts to scaling and root planing in periodontal disease therapy: a systematic review. J Periodontol 2005;76: Killoy WJ. The clinical significance of local chemotherapies. J Clin Periodontol 2002;29(Suppl 2):22-9. Etienne D. Locally delivered antimicrobials for the treatment of chronic periodontitis. Oral Dis 2003;9(Suppl 1): Maestre JR, Bascones A, Sánchez P, Matesanz P, Aguilar L, Giménez MJ, et al. Odontogenic bacteria in periodontal disease and resistance patterns to common antibiotics used as treatment and prophylaxis in odontology in Spain. Rev Esp Quimioter 2007;20:61-7. Kalkwarf KL, Kaldahl WB, Patil KD. Patient preference regarding 4 types of periodontal therapy following 3 years of maintenance follow-up. J Clin Periodontol 1992;19: Matthews DC, McCulloch CA. Evaluating patient perceptions as shortterm outcomes of periodontal treatment: a comparison of surgical and non-surgical therapy. J Periodontol 1993;64: Lee JM, Song KB, Sohn HY, Jeong SH, Kwon HK. Comparison between patient expectation before and satisfaction after periodontal surgical treatment. J Periodontol 2002;73: Antczak-Bouckoms AA, Weinstein MC. Cost-effectiveness analysis of periodontal disease control. J Dent Res 1987;66:

13 Mombelli A, Cionca N, Almaghlouth A. Does adjunctive antimicrobial therapy reduce the perceived need for periodontal surgery? Periodontol ;55: Herrera D, Alonso B, Leon R, Roldan S, Sanz M. Antimicrobial therapy in periodontitis: the use of systemic antimicrobials against the subgingival biofilm. J Clin Periodontol 2008;35(Suppl 8): Herrera D, Sanz M, Jepsen S, Needleman I, Roldan S. A systematic review on the effect of systemic antimicrobials as an adjunct to scaling and root planing in periodontitis patients. J Clin Periodontol 2002;29(Suppl 3):136-59; discussion Haffajee AD, Socransky SS, Gunsolley JC. Systemic anti-infective periodontal therapy. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8: Lindhe J, Palmer R. Group C summary. J Clin Periodontol 2002;29(Suppl 3): Sanz M, Teughels W. Innovations in non-surgical periodontal therapy: Consensus Report of the Sixth European Workshop on Periodontology. J Clin Periodontol 2008;35(Suppl 8):3-7. Mestnik MJ, Feres M, Figueiredo LC, Duarte PM, Lira EA, Faveri M. Shortterm benefits of the adjunctive use of metronidazole plus amoxicillin in the microbial profile and in the clinical parameters of subjects with generalized aggressive periodontitis. J Clin Periodontol 2010;37: Yek EC, Cintan S, Topcuoglu N, Kulekci G, Issever H, Kantarci A. Efficacy of amoxicillin and metronidazole combination for the management of generalized aggressive periodontitis. J Periodontol 2010;81: Griffiths GS, Ayob R, Guerrero A, Nibali L, Suvan J, Moles DR, et al. Amoxicillin and metronidazole as an adjunctive treatment in generalized aggressive periodontitis at initial therapy or retreatment: a randomized controlled clinical trial. J Clin Periodontol 2011;38:43-9. Heller D, Varela VM, Silva-Senem MX, Torres MC, Feres-Filho EJ, Colombo AP. Impact of systemic antimicrobials combined with anti-infective mechanical debridement on the microbiota of generalized aggressive periodontitis: a 6-month RCT. J Clin Periodontol 2011;38: Varela VM, Heller D, Silva-Senem MX, Torres MC, Colombo AP, Feres-Filho EJ. Systemic antimicrobials adjunctive to a repeated mechanical and antiseptic therapy for aggressive periodontitis: a 6-month randomized controlled trial. J Periodontol 2011;82: Aimetti M, Romano F, Guzzi N, Carnevale G. Full-mouth disinfection and systemic antimicrobial therapy in generalized aggressive periodontitis: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Periodontol 2012;39: Oteo A, Herrera D, Figuero E, O Connor A, Gonzalez I, Sanz M. Azithromycin as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of Porphyromonas gingivalis-associated periodontitis: a pilot study. J Clin Periodontol 2010;37: Sampaio E, Rocha M, Figueiredo LC, Faveri M, Duarte PM, Gomes Lira EA, et al. Clinical and microbiological effects of azithromycin in the treatment of generalized chronic periodontitis: a randomized placebocontrolled clinical trial. J Clin Periodontol 2011;38: Pradeep AR, Kalra N, Naik SB. Systemic ornidazole as an adjunct to non surgical periodontal therapy in the treatment of chronic periodontitis: a randomized, double blinded placebo controlled clinical trial. J Periodontol Jan 5. [Epub ahead of print] Silva MP, Feres M, Sirotto TA, Soares GM, Mendes JA, Faveri M, et al. Clinical and microbiological benefits of metronidazole alone or with amoxicillin as adjuncts in the treatment of chronic periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol 2011;38: Guerrero A, Griffiths GS, Nibali L, Suvan J, Moles DR, Laurell L, et al. Adjunctive benefits of systemic amoxicillin and metronidazole in nonsurgical treatment of generalized aggressive periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol 2005;32: Hanes PJ, Purvis JP. Local anti-infective therapy: pharmacological agents. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8: Aimetti M, Romano F, Torta I, Cirillo D, Caposio P, Romagnoli R. Debridement and local application of tetracycline-loaded fibres in the management of persistent periodontitis: results after 12 months. J Clin Periodontol 2004;31: Heasman PA, Heasman L, Stacey F, McCracken GI. Local delivery of chlorhexidine gluconate (PerioChip) in periodontal maintenance patients. J Clin Periodontol 2001;28:90-5. Killoy WJ. Assessing the effectiveness of locally delivered chlorhexidine in the treatment of periodontitis. J Am Dent Assoc 1999;130: Gupta R, Pandit N, Aggarwal S, Verma A. Comparative evaluation of subgingivally delivered 10% doxycycline hyclate and xanthan-based chlorhexidine gels in the treatment of chronic periodontitis. J Contemp Dent Pract 2008;9: Paolantonio M, D Angelo M, Grassi RF, Perinetti G, Piccolomini R, Pizzo G, et al. Clinical and microbiologic effects of subgingival controlled-release delivery of chlorhexidine chip in the treatment of periodontitis: a multicenter study. J Periodontol 2008;79: Paolantonio M, D Ercole S, Pilloni A, D Archivio D, Lisanti L, Graziani F, et al. Clinical, microbiologic, and biochemical effects of subgingival administration of a Xanthan-based chlorhexidine gel in the treatment of periodontitis: a randomized multicenter trial. J Periodontol 2009;80: Sakellari D, Ioannidis I, Antoniadou M, Slini T, Konstantinidis A. Clinical and microbiological effects of adjunctive, locally delivered chlorhexidine on patients with chronic periodontitis. J Int Acad Periodontol 2010;12:20-6. Gonzales JR, Harnack L, Schmitt-Corsitto G, Boedeker RH, Chakraborty T, Domann E, et al. A novel approach to the use of subgingival controlled-release chlorhexidine delivery in chronic periodontitis: a randomized clinical trial. J Periodontol 2011;82: Matesanz P, Herrera D, Echeverria A, O Connor A, Gonzalez I, Sanz M. A randomized clinical trial on the clinical and microbiological efficacy of a xanthan gel with chlorhexidine for subgingival use. Clin Oral Investig Feb 16. [Epub ahead of print] Sachdeva S, Agarwal V. Evaluation of commercially available biodegradable tetracycline fiber therapy in chronic periodontitis. J Indian Soc Periodontol 2011;15: Bogren A, Teles RP, Torresyap G, Haffajee AD, Socransky SS, Wennstrom JL. Locally delivered doxycycline during supportive periodontal therapy: a 3-year study. J Periodontol 2008;79: Tomasi C, Wennstrom JL. Locally delivered doxycycline as an adjunct to mechanical debridement at retreatment of periodontal pockets: outcome at furcation sites. J Periodontol 2011;82: Sandhya YP, Prabhuji ML, Chandra RV. Comparative evaluation of the efficacy of 10% doxycycline hyclate in the periodontal treatment of smokers: a clinical and microbiological study. Oral Health Prev Dent 2011;9:

14 51. Tonetti MS, Lang NP, Cortellini P, Suvan JE, Eikholz P, Fourmousis I, et al. Effects of a single topical doxycycline administration adjunctive to mechanical debridement in patients with persistent/recurrent periodontitis but acceptable oral hygiene during supportive periodontal therapy. Multicenter, single blind, randomized clinical trial. J Clin Periodontol 2012;39(5): Pradeep AR, Sagar SV, Daisy H. Clinical and microbiologic effects of subgingivally delivered 0.5% azithromycin in the treatment of chronic periodontitis. J Periodontol 2008;79: Flemmig TF, Petersilka G, Volp A, Gravemeier M, Zilly M, Mross D, et al. Efficacy and safety of adjunctive local moxifloxacin delivery in the treatment of periodontitis. J Periodontol 2011;82: