Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 3, , 2010 Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż MARCIN RAJEWSKI, JANA SKRZYPCZAK Streszczenie Cel: Celem pracy była ocena wpływu trombofilii wrodzonej na utraty wczesnych ciąż (to jest poniżej 10. tygodnia). Cel pracy realizowano poprzez badanie czynników wrodzonych trombofilii u kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi w wywiadzie. Materiał i metody: Badaniami objęto 87 kobiet, z wczesnymi poronieniami nawracającymi to jest przed 10. tygodniem ciąży. Kobiety te łącznie doświadczyły 291 poronień. Trzydzieści kobiet posiadających przynajmniej jedno zdrowe dziecko stanowiło grupę kontrolną. U wszystkich 87 kobiet z grupy badanej i 30 kobiet z grupy kontrolnej wykonano badania w kierunku trombofilii wrodzonej oceniając: mutację genu czynnika V (cz. V Leiden), mutację genu czynnika II protrombiny (cz. II) przy użyciu technik PCR i RLFP oraz oporność na aktywowane białko C (APCR) z zastosowaniem testu aktywacji endogennego białka C. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą modelu Regresji Logistycznej. Wyniki: Trombofilię wrodzoną zdiagnozowano u 9 pacjentek (10,3%) z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż i u 3 kobiet (10,0%) z grupy kontrolnej. Najczęściej stwierdzaną trombofilią wrodzoną była mutacja czynnika V typu Leiden, obecna u 9 pacjentek (10,3%) z towarzyszącą w każdym przypadku opornością na aktywowane białko C, a następnie polimorfizm czynnika II obecny tylko u 1 (1,1%). W grupie kontrolnej obejmującej 30 kobiet trombofilię wrodzoną stwierdzono u 3 (10,0%) kobiet. Celem oceny czynnika ryzyka, jaki stanowi trombofilia wrodzona dla rozwoju ciąży, przeprowadzono regresję logistyczną. W teście regresji logistycznej najsilniejszym i zarazem jedynym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych utrat ciąż okazała się obecność czynnika V Leiden (OR 2,5). Wnioski: 1) Czynnik V Leiden jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych poronień. Diagnostyka tego defektu powinna być rozważona u kobiet z wczesnymi utratami ciąż. 2) Izolowana postać polimorfizmu czynnika II wydaje się nie mieć wpływu na nawracające wczesne utraty ciąż. Słowa kluczowe: nawracające wczesne utraty ciąży, trombofilia wrodzona, czynnik V Leiden (cz. V Leiden), mutacja genu protrombiny (cz. II), oporność na aktywowane białko C (APCr) Wstęp Nawracające poronienia są zwykle definiowane jako trzy i więcej następujących utrat ciąż do 20. tygodnia ciąży. Definicja ta obejmuje dużą i heterogenną grupę pacjentek z różnymi przyczynami poronień. W 2005 roku eksperci European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE), wprowadzili nową klasyfikację utrat ciąży obejmującą 4 kategorie: 1) utrata ciąży biochemicznej, a więc przed 6. tygodniem ciąży, 2) utrata ciąży wczesnej, dokonana pomiędzy 6. a 10. tygodniem, 3) utrata ciąży późnej, występująca pomiędzy 10. a 20. tygodniem oraz 4) wewnątrzmaciczna śmierć płodu, określana jako utrata dziecka o masie powyżej 500 g lub po 20. tygodniu ciąży [13]. Ci sami badacze poronienia nawracające podzielili na wczesne i późne; wczesne definiując jako 3 i więcej nawracających utrat ciąży poniżej 10. tygodnia; późne jako 2 i więcej utrat ciąży powyżej 10. tygodnia [9]. Wczesne poronienia są najczęstszą formą utraty ciąży, stanowiąc nawet 40% ich ogólnej liczby. Pomimo iż utrata ciąży może być wynikiem działania wielu czynników, to w przypadku pacjentek z poronieniami nawracającymi ryzyko rośnie w obecności niżej wymienionych: obciążonego wywiadu położniczego, zaawansowanego wieku ciężarnej, nieprawidłowości genetycznych u zarodka, wad wrodzonych macicy, zaburzeń endokrynologicznych, czynników środowiskowych, infekcyjnych, chorób o podłożu autoimmunologicznym (w tym zespołu antyfosfolipidowego) oraz defektów koagulologicznych, do których zalicza się trombofilię. Trombofilia określa osobniczą skłonność organizmu do powikłań zakrzepowo-zatorowych, wywoływanych przez zaburzenia wrodzone lub nabyte. Uważa się, że właśnie zakrzepica naczyń doczesnej prowadzi do zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego, obumarcia płodu, a także poronień nawracających. Fizjologicznie zwiększone ryzyko prozakrzepowe w ciąży jest potęgowane współistnieniem wrodzonych defektów koagulologicznych, takich jak: niedobory aktywności naturalnych antykoagulantów białka S, C i antytrombiny oraz niedawno odkryte polimorfizmy genu czynnika V (czynnik V Leiden-G1691A), genu protrombiny (G20210A), reduktazy metyleno-tetrahydroksyfolianowej (MTHFR-C6775) i oporności na aktywowane białko C [16, 19, 21]. Wiele dotychczasowych publikacji wykazało związek trombofilii wrodzonej z późnymi utratami ciąż, a zaledwie kilka prac przeanalizowało wpływ powyższych mutacji na wczesne poronienia nawracające u pacjentek bez epizodów zatorowo-zakrzepowych [7]. Szacuje się, iż trombofilia występuje u około 15% populacji zachodnioeuropejskiej i jest odpowiedzialna za ponad 50% przypadków choroby zatorowo-zakrzepowej [19]. Arias i wsp.[4] analizując przyczyny powikłań położniczych, opisali zakrzepicę w obrębie krążenia matczynopłodowego u ponad 77% pacjentek. Przyczyny wczesnych poronień u kobiet obciążonych trombofilią wrodzoną, upatruje się także w innym, niż pro- Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 182 M. Rajewski, J. Skrzypczak koagulacyjny, mechanizmie działania. Badania na modelach zwierzęcych oraz in vitro, wykazały wpływ trombofilii na wzmożoną apoptozę komórkową i zaburzoną angiogenezę [6]. Obniżenie poziomu krążących cytokin wskutek apoptozy aktywowanych leukocytów prowadzi do zahamowania inwazji zewnątrzkosmkowego trofoblastu [10]. Także zaburzenie procesu angiogenezy w naczyniach łożyskowych w efekcie obniżonej ekspresji genów, prowadzi do opóźnionego rozwoju zarodka lub utraty ciąży. Pomimo licznych, dobrze udokumentowanych powikłań wywołanych trombofilią, należy pamiętać iż jej obecność nie zawsze niesie ze sobą bezwzględne ryzyko utraty ciąży. Kupferminc i wsp.[15] badając grupę 110 izraelskich kobiet z powikłaniami położniczymi, stwierdzili trombofilię wrodzoną u 52% kobiet, ale jednocześnie u 17% pacjentek z bezobjawowej grupy kontrolnej. W świetle tej analizy, określenie ryzyka ciążowego u kobiet z trombofilią jest bardzo trudne. Cel pracy Celem pracy była ocena wpływu trombofilii wrodzonej na utraty wczesnych ciąż (to jest poniżej 10. tygodnia). Cel pracy realizowano poprzez badanie czynników wrodzonych trombofilii u kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi w wywiadzie. Materiał Badaniami objęto 87 kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi to jest przed 10. tygodniem ciąży. Kobiety te były diagnozowane w Klinice Rozrodczości Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego imienia Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, pomiędzy styczniem 2004 a sierpniem Średnia ich wieku wynosiła 28 (± 6,0) lat. Kobiety te łącznie doświadczyły 291 poronień. Jedna z pacjentek przebyła 7 poronień. U 14 (16%) kobiet ciąże zakończyły się porodem zdrowego dziecka jeszcze przed wykryciem nosicielstwa trombofilii. Jedna pacjentka miała obciążony wywiad w kierunku choroby zatorowo-zakrzepowej, a 7 pozytywny wywiad rodzinny (tab. 1). Trzydzieści kobiet posiadających przynajmniej jedno zdrowe dziecko stanowiło grupę kontrolną. Średnia wieku w tej grupie wynosiła 26 (± 7) lat. Wywiad położniczy u tych kobiet był nieobciążony, podobnie jak ujemny był wywiad osobisty i rodzinny w kierunku choroby zatorowozakrzepowej. Żadna z kobiet w grupie kontrolnej nie chorowała na choroby autoimmunologiczne (choroby tarczycy, toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.) nie stosowała hormonalnej antykoncepcji, ani innych leków hormonalnych. Wszystkie pacjentki w momencie badania były zdrowe. Z badania wykluczono kobiety z cukrzycą i/lub nadciśnieniem. U badanych kobiet nie stwierdzono tocznia układowego, zespołu antyfosfolipidowego ani żadnej innej choroby autoimmunologicznej czy aktywnej choroby zatorowo-zakrzepowej. Żadna z kobiet nie stosowała leków hormonalnych, preparatów przeciwzakrzepowych oraz nie paliła papierosów, a od ostatniej utraty ciąży lub porodu do momentu badania, upłynęły co najmniej 3 miesiące. Tabela 1. Dane demograficzne badanych kobiet Grupa Badana Kontrolna Liczba kobiet Wiek 28 (± 6,0) 26 (± 7) Liczba poronień 291 (3-7) 0 Liczba porodów o czasie Liczba porodów przedwczesnych 2 3 Średnia masa noworodków 3340 g (± 410 g) 3410 g (± 340 g) Choroba zatorowo-zakrzepowa 1 0 Choroba zatorowo-zakrzepowa w rodzinie 7 0 Metodyka Do badań zakwalifikowano kobiety z niewyjaśnioną przyczyną poronień, po wykluczeniu aberracji chromosomalnych oraz wad macicy. Za nawracające wczesne utraty ciąż przyjęto według rekomendacji ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embriology) 3 następujące po sobie utraty ciąż do 10. tygodnia [9]. U wszystkich 87 kobiet z grupy badanej i 30 kobiet z grupy kontrolnej wykonano badania w kierunku trombofilii wrodzonej oceniając: mutację genu czynnika V (cz. V Leiden), mutację genu czynnika II protrombiny (cz. II) oraz oporność na aktywowane białko C (APCR). Polimorfizm genów czynnika V i II badano w Pracowni Biologii Molekularnej Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu oraz w Pracowni Hemostazy i Genetyki Szpitala Miejskiego im. Józefa Strusia w Poznaniu. Badanie mutacji genów czynnika V i II Materiał do badań molekularnych stanowiła krew obwodowa pobrana do probówki zawierającej etylenodwuaminoczterooctan (EDTA). Izolacji genomowego DNA z limfocytów krwi dokonano za pomocą komercyjnego zestawu QIAamp DNA Blood Mini Kit; (Qiagen Inc. Germany). Badania punktowej mutacji genu czynnika V G1691A (czynnik V Leiden) oraz wariant G20210A genu protrombiny, wykonano za pomocą technik: łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR polymerase chain reaction) i długości fragmentów restrykcyjnych (RLFP restriction fragment length polymorphism). Badanie oporności na aktywowane białko C Oporność aktywowanego białka C oznaczana była przy użyciu testu opartego na aktywacji endogennego biał-

3 Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż 183 ka C przez inkubację osocza z jadem żmiji Agkistrodon contortrix. Analiza statystyczna Do statystycznego opracowania uzyskanych wyników zastosowano program komputerowy Statistica 8.0. W celu zbadania zależności pomiędzy liczbą utraconych ciąż, rodzajem trombofilii i przynależnością do poszczególnych grup, ostatecznie posłużono się modelem Regresji Logistycznej. Do oceny jakości równania logistycznego użyto ilorazu szans, określającego szacunkowe wystąpienie wczesnego poronienia nawracającego w badanych grupach. Wyniki Trombofilię wrodzoną zdiagnozowano u 9 pacjentek (10,3%) z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż i u 3 kobiet (10,0%) z grupy kontrolnej (tab. 2). Tabela 2. Częstość trombofilii wrodzonej wśród kobiet z wczesnymi poronieniami nawracającymi i w grupie kontrolnej Grupa Badana n = 87 Kontrolna n = 30 Tabela 3. Liczba i rodzaj wrodzonych zaburzeń układu krzepnięcia w badanych grupach Czynnik V Czynnik II APCr Razem L % L % L % L % 9 10,3 1 2,8 9 10, ,8 3 10, ,2 Celem oceny czynnika ryzyka, jaki stanowią wykładniki trombofilii wrodzonej dla rozwoju ciąży przeprowadzono regresję logistyczną. W teście regresji logistycznej, ujemne szacunki współczynników odpowiadające zmiennej mutacji czynnika V, II oraz APCR przedstawione w tabelach jako OR (iloraz szans) wskazują, że wzrost tych wartości powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa wczesnych nawracających utrat ciąż. Najsilniejszy czynnik ryzyka dla nawracających wczesnych utrat ciąż stanowi obecność czynnika V Leiden (OR 2,5) tabela 4. Grupa Badana n = 87 Kontrolna n = 30 Trombofilia wrodzona Bez trombofilii wrodzonej L % L % 9 10, ,7 3 10, ,0 Tabela 4. Wpływ analizowanych parametrów na ryzyko utraty ciąży u kobiet w badanych grupach Nawracające wczesne utraty ciąż Rodzaj trombofilii L (%) OR 95%CI Czynnik V 9 (10,3%) 2,5 0,3-8,3 Czynnik II 1 (1,2%) 0,1 0,3-2,5 Dziewięć kobiet z grupy badanej było nosicielkami 19 wrodzonych defektów układu krzepnięcia, z czego najczęstszym był czynnik V Leiden wraz z opornością na aktywowane białko C występujący samodzielnie lub w połączeniu z innymi defektami (tab. 3). Wśród 87 kobiet z nawracającymi utratami ciąż do 10. tygodnia ciąży, przynajmniej dwa wrodzone defekty układu krzepnięcia (cz. V Leiden + APCr) obecne były u 9 kobiet (10,3%), zaś trzy defekty (cz. V Leiden + mutacja, cz. II + APCr) u 1 pacjentki (1,1%). Ta pacjentka doświadczyła największej liczby (7) poronień spośród badanych kobiet. Najczęściej stwierdzaną trombofilią wrodzoną była mutacja czynnika V typu Leiden, obecna u 9 pacjentek (10,3%). U 1 kobiety była to postać homozygotyczna, a u pozostałych 8 wariant heterozygotyczny. Oporność na aktywowane białko C obecna była u wszystkich 9 pacjentek (10,3%) nosicielek mutacji genu czynnika V. Polimorfizm czynnika II był obecny tylko u 1 (1,1%) spośród 87 pacjentek z nawracającymi wczesnymi utratami ciąż (tab. 3). W grupie kontrolnej obejmującej 30 kobiet trombofilię wrodzoną stwierdzono u 3 (10,0%) kobiet. Każda z nich była nosicielką pojedynczego typu trombofilii pod postacią oporności na aktywowane białko C (tab. 3). Dyskusja Trombofilia wrodzona kojarzona jest najczęściej z powikłaniami położniczymi II i III trymestru ciąży, do których zalicza się poronienia nawracające późne, wewnątrzmaciczną śmierć płodu, przedwczesne oddzielenie łożyska oraz stan przedrzucawkowy [17, 18]. Dyskusyjna pozostaje natomiast rola trombofilii we wczesnych nawracających utratach ciąży. W naszym materiale potwierdziliśmy obecność trombofilii wrodzonej u 10,3% kobiet z nawracającymi wczesnymi utratami ciąży i u 10% kobiet z grupy kontrolnej. Nieznacznie większa częstość trombofilii wrodzonej w grupie badanej stanowi, potwierdzenie wyników części autorów zarówno polskich jak i zagranicznych [24, 29]. Pomimo przekonania co do zdecydowanie częstszego występowania tej mutacji u kobiet z późnymi utratami ciąży, własne wyniki analizy statystycznej pokazują, iż właśnie obecność tego defektu 2,5-krotnie zwiększa ryzyko wczesnych utrat ciąż. Do podobnych wniosków doszli Kutteh [16], Rey i wsp. [25] oraz Robertson i wsp. [26], którzy potwierdzili w swoich metaanalizach, obejmujących kilka tysięcy kobiet, wpływ mutacji czynnika V Leiden na utratę wczesnej ciąży. Jedno z większych zbiorczych opracowań obejmujących 79 badań analizujących udział trombofilii w utratach ciąży, wskazuje na silny udział czynnika V Leiden i mutacji genu

4 184 M. Rajewski, J. Skrzypczak protrombiny we wczesnych poronieniach nawracających [27, 29]. Alfirevic i wsp. [1], Kutteh [16], Kupferminc i wsp. [15] i Sarig i wsp. [28], obok związku trombofilii z powikłaniami wczesnej ciąży, potwierdzili jej wpływ na przedwczesne oddzielenia się łożyska, ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicznego, obumarcie płodu czy stan przedrzucawkowy. U homozygot czynnika V Leiden i czynnika II protrombiny, ryzyko powikłań położniczych rośnie kilkunastokrotnie [15]. Do takich wniosków doszli w swoich badaniach: Sarig i wsp. [28], Younis i wsp. [30] oraz Alonso i wsp. [2], którzy obserwowali większy odsetek patologii wśród homozygot obu polimorfizmów. W analizowanej przez nas grupie pacjentek przeważała postać heterozygotyczna tego polimorfizmu. Jej łagodniejszy charakter, prawdopodobnie decyduje o posiadaniu zdrowych dzieci, z niepowikłanych ciąż. Część autorów neguje jednak wpływ trombofilii wrodzonej na niepowodzenia położnicze [20]. Preston i wsp. [21] w badaniu EPCOT (843 kobiety z trombofilią) oraz Rai i wsp. [23] w największej analizie tego typu (1000 kobiet z poronieniami nawracającymi i trombofilią), zaprzeczyli wpływowi wszystkich typów polimorfizmów to jest mutacji genów czynnika V, II i MTHFR na poronienia nawracające wczesne i późne. Według tych autorów, powyższe defekty miały wpływ wyłącznie na późne utraty ciąży oraz na hipotrofię płodową. Bellver i wsp. [5] poddali w wątpliwość konieczność diagnostyki w kierunku trombofilii u kobiet z obciążonym wywiadem położniczym, z uwagi na częstszą obecność tych defektów u kobiet w grupie kontrolnej. Brak wpływu trombofilii na powikłania położnicze w powyższych publikacjach, można wytłumaczyć różnicami w zakresie liczby, jednorodności badanych grup oraz niewłaściwym doborem grupy kontrolnej. Podobnie jak w większości badań, również wśród pacjentek analizowanych w tej pracy, nosicielstwo APCR nie uzyskało istotności statystycznej. Mimo iż wspomniany defekt pojawia się nawet u 40% pacjentek z powikłaniami położniczymi [19], to w analizowanej grupie chorych stanowił zaledwie 10,3%, nie mając wpływu na wzrost częstości epizodów zatorowo-zakrzepowych oraz poronień nawracających Mimo iż niektórzy autorzy, jak Rey i wsp. [25] czy Alfirevic i wsp. [1] wykazali nawet dwukrotnie częstsze występowanie mutacji czynnika II protrombiny u kobiet z wczesnymi nawracającymi poronieniami, to wśród 87 diagnozowanych kobiet polimorfizm ten stwierdziliśmy tylko u jednej pacjentki. Analiza statystyczna nie wykazała również, aby mutacja czynnika II protrombiny stanowiła istotny czynnik ryzyka wczesnych utrat ciąż. Mutacja ta współistniała z polimorfizmem genu czynnika V oraz opornością na aktywowane białko C. Rzadkie izolowane występowanie tej mutacji potwierdzają prace, Pauera i wsp. [19] i Sariga i wsp. [28]. Autorzy ci nie zaobserwowali wpływu mutacji czynnika II na poronienia w I trymestrze, a tylko słaby jej udział, szczególnie w postaci izolowanej, w utratach ciąży w II i III trymestrze. Podobne wyniki uzyskał Kutteh i wsp. [16], którzy nie stwierdzili wpływu mutacji genu protrombiny na poronienia nawracające wczesne wśród 50 kobiet rasy kaukaskiej. Pomimo niewielkiego wpływu tego polimorfizmu na nawracające utraty ciąży, jego udział w innych patologiach położniczych jest niekwestionowany. Związek mutacji genu protrombiny ze stanem przedrzucawkowym i ograniczeniem wzrostu wewnątrzmacicznego, wykazali w swojej pracy Kupferminc i wsp. [15]. Nieznacznie tylko częstsza obecność trombofilii wśród badanych pacjentek na tle grupy kontrolnej, podaje w wątpliwość jej wpływ na wczesne poronienia. Tak niewielka różnica pomiędzy grupami może być wynikiem porównywania odmiennych rodzajów trombofilii. W grupie badanej dominowała mutacja czynnika V Leiden oraz mutacja protrombiny, mająca udowodniony wpływ na powikłania położnicze, podczas gdy w grupie kontrolnej, jedyną formą trombofilii była oporność na aktywowane białko C, o zdecydowanie mniejszym znaczeniu klinicznym. Z drugiej strony należy pamiętać, iż grupa badana była liczniejsza, stanowiąc 87 pacjentek, a w grupie kontrolnej znalazło się ich jedynie 30. Być może, badając dodatkowe 57 kobiet w grupie kontrolnej, stwierdzilibyśmy częstsze nosicielstwo tej choroby wśród bezobjawowej populacji. Rzadsze występowanie trombofilii wśród kobiet z poronieniami nawracającymi w naszej analizie w porównaniu z pracami pochodzącymi z Izraela, podkreśla rolę czynnika demograficznego. Okazuje się, że u kobiet rasy kaukaskiej związek trombofilii wrodzonej z niepowodzeniami położniczymi jest dużo słabszy [7]. Rozpoznanie trombofilii niesie ze sobą korzyści w aspekcie socjoekonomicznym. Umożliwia zapobieganie powikłaniom w kolejnych ciążach, jednocześnie dając nadzieję pacjentce z niemożnością donoszenia ciąży, na pomyślne macierzyństwo [8]. Obecność trombofilii u członka rodziny jest również cenną wskazówką diagnostyczną dla jego bliskich, uzasadniającą wykonanie badań przesiewowych, a w przypadku potwierdzenia choroby zapobieganie jej powikłaniom [12]. Według zaleceń American College of Obtetricians and Gynecologysts (ACOG) [3] badanie w kierunku trombofili wrodzonej jest nieuzasadnione u kobiet z nawracającymi wczesnymi utratami ciąży [11]. Natomiast Krabbendam i wsp. [14] w swojej metaanalizie zwracają uwagę na potrzebę badań u kobiet już z pojedynczą utratą ciąży, ze względu na zjawisko klinicznie skąpoobjawowej trombofilii, gdzie jedyną wskazówką zaburzeń koagulologicznych może być właśnie pojedyncza utrata ciąży. Należy pamiętać, iż u kobiet z kilkoma defektami wrodzonymi trombofilii, współistniejącej z APS i obciążonym wywiadem położniczym, ryzyko wystąpienia epizodu zatorowo-zakrzepowego jest dużo większe [22].

5 Rola trombofilii wrodzonej w utratach wczesnych ciąż 185 W czasach narastających wątpliwości i burzliwych dyskusji dotyczących udziału trombofilii w powikłaniach położniczych, konieczna jest rzetelna ocena udziału tego czynnika przez analizę odpowiednio licznych grup kobiet z wczesnymi poronieniami. Wnioski 1) Czynnik V Leiden jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla nawracających wczesnych poronień. Diagnostyka tego defektu powinna być rozważona u kobiet z wczesnymi utratami ciąż. 2) Izolowana postać polimorfizmu czynnika II wydaje się nie mieć wpływu na nawracające wczesne utraty ciąż. Piśmiennictwo [1] Alfirevic Z., Devender R., Martlew V. (2002) How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 101: [2] Alonso A., Immaculada S., Manuel F. et al. (2002) Acquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses. Am. J. Obstet. Gynecol [3] American College of Obstetricians and Gynecologists. (2002) ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February (Replaces Technical Bulletin Number 212, September 1995). Int. J. Gynaecol. Obstet. 78: [4] Arias F., Romero R., Joist H. et al. (1998) Thrombophlia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta. J. Matern. Fetal Med. 7: [5] Bellver J., Soares S., Alvarez C. (2008) The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneus abortion. Hum. Reprod. 23: [6] Bose P., Black S., Kadyrov M. (2005) Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 192: [7] Carp H., Salomon O., Seidman D. et al. (2002) Prevelance of genetic markers for thrombophlia in recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod. 17: [8] Escolar G., Bozzo J., Maragall S. (2006) Argatroban: a direct thrombin inhibitor with reliable and predictable anticoagulant actions. Drugs Today (Barc). Rev. 42: [9] Farquaharson R., Jauniaux E., Exalto N. (2005) Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Hum. Reprod. 20: [10] Ganapathy R., Whitley G.S., Cartwright J.E. et al. (2007) Effect of heparin and fractionated heparin on trophoblast invasion. Hum. Reprod. 22: [11] Goldmann J., Bettes B., Robinson J. et al. (2007) Thrombophilia and the Obstetric Patient. Obstet. Gynecol. 110: [12] Greer I.A. (2003) Thrombophilia: implications for pregnancy outcome. Thromb. Res. 109: [13] Gris J. (2009) Thrombophilia and pregnancy loss: cause or association. Thromb. Res. 123(supl. 2): [14] Krabbendam I., Franx A., Bots M.L. (2005) Thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a critical appraisal of the literature. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 118: [15] Kupferminc M., Eldor A., Steinman N. et al. (1999) Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. New Eng. J. Med. 340: [16] Kutteh W., Vicki M., Deichter R. (1999) Hypercoagulable state mutation analysis In white patients with Elary first-trimester recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 71: [17] Łopaciuk S. (2001) Wrodzona trombofilia a powikłania ciąży. Pol. Arch. Med. Wew. 105: [18] Many A., Elad R., Yaron Y. (2002) Third-Trimester Unexplained Intrauterine Fetal Death Is Associated With Inherited Thrombophilia. Obstet. Gynecol. 99: [19] Pauer H.-U., Voigt-Tschirschwitz T., Hinney B. (2003) Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 82: [20] Poort S.R., Rosendal F.R., Reirsma P.H. et al. (1996) A common variation in the 3 -untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 88: [21] Preston F., Rosendal F., Walker D. et al. (1996) Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 348: [22] Quenby S., Farquharson R.S., Dawood F. et al. (2005) Recurrent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case control study. Hum. Reprod. 20: [23] Rai R., Shlebak A., Cohen H. (2001) Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 16: [24] Rai R.Sc.B., Regan L. (2000) Thrombophilia and Adverse Pregnancy Outcome. Semin. Reprod. Med. 18: [25] Rey E., Kahn S.R., David M. (2003) Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 361: [26] Robertson B., Greaves M. (2006) Antiphospholipid syndrome: An evolving story. Blood Rev. 20: [27] Robertson L., Wu O., Langhorne P. (2005) Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Brit. J. Haematol. 132: [28] Sarig G., Younis J.S., Hoffman R. (2002) Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with idiopathic pregnancy wastage. Fertil. Steril. 77: [29] Sun W., Ruiz-Saez A., Burkart M. et al. (1999) Prothrombin Carora: hypoprothrombinaemia caused by substitution of Tyr-44 by Cys. Br. J. Haemat. 105: [30] Younis J., Brenner B., Ohel G. et al. (2000) Activated Protein C Resistance and Factor V Leiden Mutation can be Associated with First as well as Second Trimester Recurrent Pregnancy Loss. Am. J. Reprod. Immunol. 43: J Marcin Rajewski Klinika Rozrodczości Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego Poznań, ul. Polna 33 The role of congenital thrombophilia in early pregnancy losses Objectives: The aim of the study was an evaluation of thrombophilia s role in early pregnancy failure (below 10 gestational week), by analyzing a presence of congenital thrombophilic factors in women with early recurrent miscarriages. Material and methods: We

6 186 M. Rajewski, J. Skrzypczak analyzed 87 women with early recurrent miscarriages. All these women experienced 291 miscarriages. Thirty women with at least one live child made up a control group. All 87 women from study group and 30 controls were screened for congenital thrombophilia: factor V Leiden and prothrombin gene mutation using PCR and RLFP and activated protein C resistance with endogenous protein C activation test. Statistic analysis was performed using logistic regression model. Results: Congenital thrombophilia was found in 9 (10.3%) patients with early recurrent pregnancy loss and in 3 women (10%) from control group. The most common congenital thrombophilic defect was factor V Leiden, present in 9 patients (10.3%) together with activated protein C resistance, and next prothrombin gene mutation in only one case (1.1%). In the control group congenital thrombophilia was present in 3 women (10.0%). In order to access an impact of congenital thrombophilia on pregnancy course we used logistic regression model. It revealed that the most common and the strongest risk factor for early recurrent pregnancy loss is factor V mutation (OR 2.5). Conclusions: 1) Factor V Leiden is the strongest predictor of early recurrent miscarriages. Factor V Leiden testing should be considered in every women with early recurrent pregnancy failures. 2) Isolated prothrombin gene mutation seems to have no impact on early recurrent miscarriages. Key words: early recurrent pregnancy loss, congenital thombophilia, factor V Leiden (f. V Leiden), prothrombin gene mutation (f. II), activated protein C resistance (APCr)