S³owa kluczowe: zespó³ policystycznych jajników, insulinoopornoœæ, zaburzenia metaboliczne, (Przegl¹d Menopauzalny 2002, 3: 38 43)

Transkrypt

1 Powik³ania metaboliczne zespo³u policystycznych jajników w okresie menopauzalnym ze szczególnym uwzglêdnieniem cukrzycy Metabolic complications of policystic ovarian syndrome in menopausal period regarding diabetes mellitus especially Beata Kos-Kud³a, Pawe³ Staszewicz Jednym z najczêœciej spotykanych schorzeñ endokrynologicznych u kobiet w okresie przedmenopauzalnym jest zespó³ policystycznych jajników (PCOS). Znaczenie kliniczne tego zespo³u, obok takich objawów, jak zaburzenia miesi¹czkowania, brak owulacji, hirsutyzm, oty³oœæ zale y równie od jego powik³añ metabolicznych, do których nale ¹ hiperinsulinemia i insulinoopornoœæ, prowadz¹ce do rozwoju cukrzycy typu 2 czy powik³añ sercowo- -naczyniowych. Wystêpowanie powa nych powik³añ metabolicznych PCOS narzuca koniecznoœæ zarówno wczesnej ich diagnostyki, jak równie odpowiedniego ich leczenia. Niefarmakologiczne metody terapeutyczne, takie jak dieta i wysi³ek fizyczny, zmierzaj¹ce do redukcji masy cia³a, jak równie farmakoterapia, g³ównie z u yciem metforminy i tiazolidynedionów s¹ skutecznymi metodami leczenia zaburzeñ metabolicznych towarzysz¹cych PCOS. S³owa kluczowe: zespó³ policystycznych jajników, insulinoopornoœæ, zaburzenia metaboliczne, cukrzyca typu 2 (Przegl¹d Menopauzalny 2002, 3: 38 43) Zespó³ policystycznych jajników (PCOS Polycystic Ovarian Syndrome) jest jednym z czêœciej spotykanych schorzeñ endokrynologicznych u kobiet, którego konsekwencje metaboliczne wystêpuj¹ od pokwitania a po okres pomenopauzalny. Czêstoœæ wystêpowania tego zespo³u zale y m.in. od badanej populacji, rasy i zastosowanych kryteriów diagnostycznych i ocenia siê j¹ w przybli eniu na ok. 5 10% populacji kobiet w wieku rozrodczym [11]. Etiologia choroby nie zosta- ³a do tej pory jednoznacznie wyjaœniona. Wiele badañ podnosi udzia³ czynników genetycznych w powstaniu tego zespo³u [5, 7, 20, 23]. Wydaje siê, i genetyczna predyspozycja do PCOS powoduje ujawnienie siê charakterystycznych zaburzeñ metabolicznych i hormonalnych ju w dzieciñstwie. Jednym z nich jest insulinoopornoœæ i hiperinsulinemia. U osób z genetyczn¹ predyspozycj¹ po osi¹gniêciu dojrza³oœci p³ciowej insulinoopornoœæ nie zanika i doprowadza w konsekwencji do rozwoju pe³noobjawowego PCOS [25]. Oprócz czynników genetycznych, które najprawdopodobniej Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Klinika Endokrynologii w Zabrzu, Œl¹ska Akademia Medyczna w Katowicach, kierownik Katedry i Kliniki: dr hab. n. med. Beata Kos-Kud³a 38 PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/2002

2 dotycz¹ produkcji androgenów lub/i wydzielania i dzia³ania insuliny du ¹ rolê odgrywaj¹ te czynniki œrodowiskowe [20]. Badania genetyczne wykaza³y m.in. wystêpowanie allelu klasy III fragmentu VNTR genu dla insuliny, którego powi¹zanie z regulacj¹ wydzielania insuliny i sk³onnoœci¹ do rozwoju cukrzycy typu 2 zosta³o wczeœniej udowodnione [32]. Colilla i wsp. [6] wykazali, e istnieje genetycznie uwarunkowana przyczyna dysfunkcji komórek β wysp trzustkowych w rodzinach kobiet z PCOS. Dysfunkcja ta odgrywa u nich istotn¹ rolê w predyspozycji do cukrzycy. Patogeneza PCOS jest z³o ona, a kontrowersje dotycz¹ przede wszystkim pochodzenia nadmiaru androgenów z uwzglêdnieniem tzw. czynnoœciowego hiperandrogenizmu jajnikowego FOH (Functional Ovarian Hyperandrogenism) i czynnoœciowego hiperandrogenizmu nadnerczowego FAH (Functional Adrenal Hyperandrogenism) [30]. Hiperandrogenizm mo e wynikaæ równie z hiperinsulinemii. Insulinoopornoœæ (IO), najprawdopodobniej defekt postreceptorowego dzia³ania insuliny i bêd¹ca jej nastêpstwem hiperinsulinemia, mog¹ byæ przyczyn¹ hiperandrogenizacji. Insulina posiada receptor o podobnej budowie, jak insulinopodobny czynnik wzrostowy-i (IGF-I). IGF-I, którego receptory wykryto w jajnikach, jest jednym z czynników stymuluj¹cych syntezê androgenów w komórkach tekalnych. Insulina w du ych stê eniach mo- e poprzez te receptory naœladowaæ jego dzia³anie i wp³ywaæ na steroidogenezê jajnikow¹ [11]. Byæ mo- e zaburzenie syntezy steroidów prowadz¹ce do hiperandrogenizmu i defekt dzia³ania insuliny, prowadz¹cy do insulinoopornoœci wynikaj¹ ze wspólnego patomechanizmu. Stwierdzono bowiem, i nadmierna fosforylacja seryny receptora insulinowego, jak równie fosforylacja seryny enzymu steroidogenezy P450c17, zwiêksza aktywnoœæ 17,20 liazy wchodz¹cej w jego sk³ad [15]. Insulina mo e ponadto poprzez swoje dzia- ³anie na w¹trobê wp³ywaæ hamuj¹co na syntezê bia³ka wi¹ ¹cego hormony p³ciowe, co powoduje zwiêkszenie stê enia wolnych, biologicznie aktywnych androgenów w surowicy krwi. Podobnie zahamowanie produkcji bia³ka wi¹ ¹cego insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-I powoduje zwiêkszenie stê enia wolnej frakcji aktywnego IGF-I, co nasila jajnikow¹ syntezê androgenów. IO z kompensacyjn¹ hiperinsulinemi¹ stanowi patofizjologiczn¹ podstawê takich stanów, jak oty³oœæ, nadciœnienie têtnicze, dyslipidemie, nietolerancja glukozy, hiperurikemia, zespó³ policystycznych jajników czy mia d yca. Kobiety z PCOS charakteryzuj¹ siê zwiêkszon¹ czêstoœci¹ wystêpowania i nasileniem IO i hiperinsulinemii w porównaniu do grupy kobiet zdrowych o porównywalnej masie cia³a. Badania Levy i wsp. [25] wskazuj¹, i IO oraz hiperinsulinemia pojawiaj¹ siê ju u dziewcz¹t z PCOS w wieku pokwitania. Wystêpowanie IO stwierdza siê przy tym zarówno u kobiet oty³ych, jak i u kobiet z prawid³ow¹ mas¹ cia- ³a. IO u kobiet oty³ych koreluje ze stopniem oty³oœci [26]. Insulinoopornoœæ w grupie chorych z PCOS wystêpuje g³ównie u kobiet z brakiem owulacji, podczas gdy kobiety z prawid³ow¹ owulacj¹, a jedynie ultrasonograficznym obrazem policystycznych jajników charakteryzuj¹ siê prawid³ow¹ insulinowra liwoœci¹. IO u chorych z PCOS zosta³a wykryta m.in. za pomoc¹ metody klamry metabolicznej, tj. pomiaru tkankowego zu ycia glukozy w warunkach sta³ego wlewu insuliny przy zmiennym dostosowanym do okreœlonego, sta³ego stê enia we krwi wlewu glukozy. W badaniach tych stwierdzono istotne zmniejszenie tkankowego zu ycia glukozy u chorych z PCOS o ok %, co odpowiada wartoœciom stwierdzanym w typie 2 cukrzycy [14]. Mechanizm insulinoopornoœci w PCOS nie jest do tej pory jednoznacznie wyjaœniony. Badania z u yciem komórek tkanki t³uszczowej osób z PCOS wskazuj¹ na zmniejszony transport glukozy indukowany insulin¹. Mo e byæ to wynikiem stwierdzanej w tych badaniach zmniejszonej iloœci transporterów glukozy GLUT4 [29]. Zmniejszenie iloœci GLUT4 na adipocytach stwierdza siê równie w grupie osób z cukrzyc¹ typu 2 i oty³oœci¹. W tych grupach jest to zjawisko odwracalne poprzez redukcjê masy cia³a, co mo e wskazywaæ na jego nabyte pochodzenie. U osób z PCOS, defekt dzia³ania insuliny na adipocyty wystêpuje równie przy braku oty³oœci, stanach nietolerancji glikemii, jak równie przy zmianach stê eñ hormonów p³ciowych w surowicy, co wskazuje na jego pochodzenie endogenne [29]. Badania z u yciem fibroblastów pochodz¹cych od chorych z PCOS wskazuj¹, i defekt dzia³ania insuliny mo e byæ wynikiem zmniejszonej autofosforylacji receptora insuliny. Defekt ten obejmuje zmniejszenie zale nej od insuliny fosforylacji tyrozyny znajduj¹cej siê w obrêbie receptora insulinowego, wa nej dla aktywnoœci kinazy tyrozynowej, która stanowi czêœæ mechanizmu przekazywania sygna³u do wnêtrza komórki. Jednoczeœnie obserwowano w tych badaniach zwiêkszon¹, niezale n¹ od insuliny, fosforylacjê seryny w receptorze insulinowym, co równie stymuluje receptorow¹ aktywnoœæ kinazy tyrozynowej. Badania te wskazuj¹, i molekularnym pod³o em insulinoopornoœci w PCOS mo e byæ defekt na etapie przekazywania sygna³u do wnêtrza komórki, istniej¹cy w obrêbie receptora insulinowego, obejmuj¹cy czynniki moduluj¹ce aktywnoœæ kinazy tyrozynowej receptora dla insuliny [15]. IO prowadzi do rozwoju cukrzycy w przypadku, kiedy kompensacyjnie zwiêkszone wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki staje siê niewystarczaj¹ce dla utrzymania stanu normoglikemii. U zdrowych osób zale noœæ miêdzy wydzielaniem insuliny i insulinowra liwoœci¹ ma charakter sta³y pod postaci¹ hiperboli i okreœla siê j¹ jako tzw. wskaÿnik zu ycia [4]. Badania nad wydzielaniem insuliny u kobiet z PCOS pod PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/

3 wp³ywem ró nych czynników stymuluj¹cych, wskazuj¹ na zaburzenie czynnoœci wydzielniczej komórek β trzustki. Stwierdza siê u nich zmniejszone wartoœci tego wskaÿnika w porównaniu do osób zdrowych z podobn¹ mas¹ cia³a [12, 17]. Zaburzenia wydzielniczej funkcji komórek β trzustki o szczególnym nasileniu obserwuje siê w przypadku osób z PCOS, maj¹cych krewnych I o z cukrzyc¹ typu 2 [17]. Znaczenie IO w PCOS podnosi równie fakt, co wspominano wczeœniej, i byæ mo e zwi¹zane s¹ one ze sob¹ wspóln¹ patogenez¹. W PCOS wykryto, i fosforylacja seryny kluczowego enzymu syntezy androgenów nadnerczowych i jajnikowych P450c17, zwiêksza aktywnoœæ 17,20 liazy. Podobnie fosforylacja seryny 17 betahydroksysteroidowej dehydrogenazy zwiêksza jej aktywnoœæ w produkcji steroidów. Byæ mo e defekt pojedynczego genu odpowiedzialnego za fosforylacjê seryny receptora insulinowego oraz enzymu P450c16 jest przyczyn¹ PCOS i insulinoopornoœci. Wœród genów kandydatów jest wiele genów dla kinaz serynowo-treoninowych [19]. IO jest te jednym z g³ównych czynników prowadz¹cych do rozwoju cukrzycy typu 2. Wykazano, e u oty³ych dziewcz¹t z PCOS upoœledzona tolerancja glukozy jest zwi¹zana ze zmniejszeniem I fazy sekrecji insuliny, obni onym wskaÿnikiem zu ycia glukozy oraz ze zwiêkszonym wytwarzaniem glukozy w w¹trobie. Te metaboliczne nieprawid³owoœci prowadz¹ do rozwoju cukrzycy typu 2 i obecne s¹ ju we wczesnym okresie przebiegu PCOS [2, 25]. W prospektywnych badaniach przeprowadzonych przez Ehrmann i wsp. [16] w USA w populacji oty³ych kobiet z PCOS, cukrzycê rozpoznano u 10%, a upoœledzon¹ tolerancjê glukozy (Impaired Glucose Tolerance IGT) u 35% badanych. W innym badaniu przeprowadzonym przez Legro i wsp. [24] cukrzycê wykryto u 7,5%, a IGT u 31,1% badanych oty³ych kobiet z PCOS, podczas gdy u kobiet ze wskaÿnikiem masy cia³a (BMI) poni ej 27 cukrzycê wykryto u 1,5%, a IGT u 10,3% badanych. Czêstoœæ wystêpowania cukrzycy i IGT w populacji ogólnej wynosi, wg danych Second National Health and Nutrition Survey, u kobiet w porównywalnej grupie wiekowej odpowiednio 1,0% (cukrzyca niezdiagnozowana) i 7,8% (IGT). Czynniki zwi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem rozwoju IGT i cukrzycy u chorych z PCOS s¹ podobne, jak w populacji ogólnej, tj. wystêpowanie cukrzycy w rodzinie, wskaÿnik talia- -biodro, BMI i wiek. W badaniu Elting i wsp. [18] przeprowadzanym w grupie kobiet z PCOS w Holandii w grupie wiekowej lat, cukrzyca wystêpowa³a 4 razy czêœciej ni w populacji kontrolnej porównywalnej pod wzglêdem masy cia³a. Dalgreen i wsp. [8] w badaniu typu follow up w grupie kobiet po klinowej resekcji jajników z powodu PCOS wykryli 6,5 raza wiêksz¹ czêstoœæ wystêpowania cukrzycy w porównaniu z grup¹ kontroln¹. W grupie kobiet z PCOS wystêpuje równie zwiêkszone ryzyko rozwoju cukrzycy ciê arnych, która stanowi silny czynnik ryzyka wyst¹pienia cukrzycy typu 2. W badaniu Holte i wsp. [21], obejmuj¹cym pacjentki z cukrzyc¹ ciê arnych ultrasonograficzny obraz policystycznych jajników stwierdzono u 41% badanych kobiet. IO towarzysz¹ca PCOS mo e stanowiæ jedn¹ z przyczyn rozwoju nadciœnienia. Zwi¹zek IO z nadciœnieniem têtniczym mo e wynikaæ z wywo³ywanej przez hiperinsulinemiê zmiany przep³ywu naczyniowego krwi, zwiêkszenia napiêcia uk³adu wspó³czulnego, zwiêkszenia aktywnoœci pompy sodowo-potasowej, a co za tym idzie napiêcia naczyñ, czy te hamuj¹cego wp³ywu insuliny na transport nerkowy i wydalanie sodu. Wykazano, e IO i nadmiar androgenów, które s¹ przyczyn¹ zmniejszenia stê eñ globulin wi¹ ¹cych hormony p³ciowe (SHBG), odpowiedzialne s¹ równie za wystêpowanie mniejszych rozmiarów cz¹steczek LDL u kobiet z PCOS w porównaniu do grupy kontrolnej. Ma³e rozmiary cz¹steczek LDL i ich du a gêstoœæ, obserwowane w PCOS, mog¹ same stanowiæ istotny czynnik ryzyka powik³añ sercowo-naczyniowych, nawet przy nieobecnoœci jawnej dyslipidemii [9, 28]. Insulinoopornoœæ koreluje te ze stê eniem inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). U kobiet z PCOS stwierdzono upoœledzon¹ aktywnoœæ fibrynolityczn¹ osocza, pod postaci¹ zwiêkszonego stê enia PAI-1 w surowicy krwi, który jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju powik³añ sercowo-naczyniowych [31]. Udowodniono, e aktywnoœæ tego czynnika zmniejsza siê u kobiet z PCOS pod wp³ywem redukcji masy cia³a oraz leków zwiêkszaj¹cych insulinowra liwoœæ. Roli opornoœci na insulinê u chorych z PCOS upatruje siê te w zaburzeniach oddychania w obturacyjnym bezdechu sennym oraz w patomechanizmie sennoœci w ci¹gu dnia [34]. Rozpoznanie Wobec przytoczonych faktów, potwierdzaj¹cych mo liwoœæ wyst¹pienia upoœledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy w PCOS, wskazanym wydaje siê wykonywanie badañ przesiewowych w kierunku cukrzycy u wszystkich kobiet z tym zespo³em wg algorytmu diagnostycznego, zalecanego przez European Diabetes Policy Group (ryc. 1.) [1]. Metody leczenia Badania, w których stosowano leki obni aj¹ce insulinemiê b¹dÿ zwiêkszaj¹ce insulinowra liwoœæ, wykaza³y, i wtórnie do obni enia stê enia insuliny dochodzi do zmniejszenia stê eñ androgenów [13]. Istnieje wiele przes³anek, i u podstaw patogenetycznych PCOS znajduje siê insulinoopornoœæ i hiperinsulinizm, 40 PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/2002

4 oznacz glikemiê na czczo 7,0 mmol/l (125mg/dl) >6,0 mmol/l (>110 mg/dl) >5,0 mmol/l (>90 mg/dl) powtórzyæ oznaczenie wykonaæ OGTT, 2 godz. rozwa yæ coroczne badanie kontrolne w kierunku czynników ryzyka mia d ycy, w tym oznaczanie glikemii >7,0 mmol/l >125mg/dl >11,0 mmol/l >200 mg/dl <11,0 mmol/l <200 mg/dl >7,8mmol/l>140 mg/dl <7,8 mmol/l <140 mg/dl cukrzyca upoœledzona tolerancja glukozy (IGT) nieprawid³owa tolerancja glukozy na czczo (IFG) Ryc. 1. Algorytm diagnostyczny cukrzycy dlatego zabiegi terapeutyczne prowadz¹ce do opanowania hiperinsulinemii i insulinoopornoœci mog¹ zmniejszyæ hiperandrogenizm, a tym samym ograniczyæ zaburzenia funkcji rozrodczych i wyst¹pienie powik³añ sercowo-naczyniowych. Redukcja masy cia³a powinna byæ pierwszym etapem leczenia u oty³ych kobiet z PCOS, poniewa zmniejsza insulinoopornoœæ i stê enie insuliny kr¹ ¹cej. Nie nale y tak e zapominaæ o prostych zabiegach, takich jak redukcja masy cia³a, poniewa utrata masy cia³a o 5 do 10% przywraca regularne cykle miesi¹czkowe i p³odnoœæ a u 80% oty³ych kobiet z PCOS. Jest to wynikiem g³ównie zmniejszenia stê enia insuliny, poniewa inne zabiegi prowadz¹ce do zmniejszenia insulinemii przynosz¹ podobne efekty w odniesieniu do funkcji rozrodczych [22]. Podobnie inne czynniki farmakologiczne zmniejszaj¹ce insulinemiê mog¹ byæ u yteczne w leczeniu kobiet z PCOS. Jednym z najlepiej zbadanych leków stosowanych w PCOS z grupy biguanidów jest metformina. Metformina zmniejsza insulinoopornoœæ oraz w¹trobow¹ produkcjê glukozy, a przy d³ugotrwa³ym stosowaniu prowadzi do zmniejszenia masy cia³a. W badaniach m.in. Velazquez i wsp. [33] oraz Nestler i wsp. [27] stwierdzono, i leczenie metformin¹ prowadzi u kobiet z PCOS do zmniejszenia insulinemii, androgenemii, stê enia PAI-1 i lipoprotein oraz przywraca prawid³owe cykle miesi¹czkowe i p³odnoœæ, zmniejszaj¹c równoczeœnie masê cia³a. Potwierdzono te skutecznoœæ leczenia metformin¹ zwiêkszonego stê enia endoteliny-1 stwierdzanego u kobiet z PCOS [10]. Kolejn¹ grup¹ leków zmniejszaj¹cych insulinoopornoœæ stosowan¹ w leczeniu PCOS s¹ tiazolidynediony, do których nale y m.in. troglitazon, pioglitazon oraz rosiglitazon. Badania przeprowadzone przez Dunaif i wsp. [13] wykaza³y, i leczenie oty³ych kobiet z PCOS troglitazonem zmniejsza³o hiperinsulinemiê i hiperandrogenemiê. Ehrmann i wsp. [16] wykazali, i stosowanie troglitazonu powodowa³o zmniejszenie stê- enia PAI-1 w surowicy krwi u kobiet z PCOS. Potwierdzeniem tych obserwacji by³y wielooœrodkowe badania Azzis i wsp. [3], przeprowadzone z podwójnie PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/

5 œlep¹ prób¹, w których udowodniono, e lek ten zapobiega dysfunkcji jajnikowej, zwiêkszaj¹c czêstoœæ cykli owulacyjnych, zmniejsza hirsutyzm i inne objawy androgenizacji oraz obni a insulinoopornoœæ w zale - noœci od zastosowanej dawki. Metformina i tiazolidynediony s¹ obecnie najskuteczniejszymi lekami zmniejszaj¹cymi insulinoopornoœæ w PCOS, ale ci¹gle trwaj¹ poszukiwania nowych leków, które pomog³yby w leczeniu zaburzeñ metabolicznych i hormonalnych wystêpuj¹cych w PCOS. Zastosowane leczenie prowadz¹ce do zmniejszenia hiperinsulinemii i insulinoopornoœci powinno ograniczyæ nadmiern¹ produkcjê androgenów w PCOS, a tym samym poprawiæ funkcje rozrodcze i zmniejszyæ ryzyko powik³añ sercowo-naczyniowych. Summary Polycystic Ovarian Syndrome is one of the most common endocrinopathy in women of the premenopausal age. Clinical significance of this syndrome is based not only on such a symptoms as menstrual disorders, anovulation, hirsutism, obesity but also metabolic complications manifesting as hiperinsulinemia and insulin resistance, both leading to the development of type 2 diabetes mellitus or cardiovascular complications. Presence of serious metabolic complications of PCOS compells necessity of early diagnosis as well as suitable treatment. Nonpharmacological methods of therapy such as diet and physical exercise leading to weight reduction as well as metformin or thiazolidinediones administration appear to be effective methods of treatment of metabolic dosorders of this syndrome. Key words: policystic ovarian syndrome, insulin resistance, metabolic disorder, type 2 diabetes Piœmiennictwo 1. Alberti GA. Desktop Giude to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group International Diabetes Federation European Region. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Glucose intolerance in obese adolescents with polycystic ovary syndrome; roles of insulin resistance and β-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Azzis R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Bergman RN, Phillips LS, Cobelli C. Physiologic evaluation of facors controlling glucose tolerance in man: measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose. J Clin Invest 1981; 68: Carey AH, Chan KL, Short F, et al. Evidence for a single gene effect in polycystic ovaries and male pattern baldness. Clin Endocrinol 1993; 38: Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Cooper H, Spellacy W, Prem K, et al. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol 1968; 100: Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow up focusing on natoral history and circulating hormones. Fertil Steril 1992; 57: Dejager S, Pichard C, Giral P, et al. Smaller LDL particle size in women with polycystic ovary syndrome compared to controls. Clin Endocrinol 2001; 54: Diamanti-Kandrakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implication for Pathogenesis. Endocrine Reviews 1997; 18 (6): Dunaif A, Finegoog DT. Beta-cell Dysfunction Independent of Obesity and Glucose Intolerance in the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Dunaif A, Scott D, Finegood D, et al. The isnulin sensitizing agent troglitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: Dunaif A, Xia J, Book C, et al. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle: a potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/2002

6 16. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfeld RL. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, et al. Insulin Secretory Defects in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Invest 1995; 96: Elting MW, Korsen TJM, Bezemer PD, Schoemaker J. Prevalence of diabetes mellitus, hypertension and cardiac complaints in a follow up study of Dutch PCOS population. Hum Reprod 2001; 16: Franks S, Gharani N, Waterworth D, et al. Genetics of polycystic ovary syndrome. Molecul Cell Endocrinol 1998; 145: Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic Ovaries Are Inherited as an Autosomal Dominant Trait: Analysis of 29 Polycystic Ovary Syndrome and 10 Control Families. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Holte J, Gennarelli G, Wide L, et al. High Prevalence of polycystic Ovaries and Associated Clinical, Endocrine and Metabolic Features in women with Previous Gestational Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 83: Kiddy DS, Hamilton FD, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1992; 36: Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, et al. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Lewy VD, Danadian K, Witchel SF, et al. Early metabolic abnormalities in girls with polycystic ovarian syndrome. J Pediatric 2001; 138: Marsden PJ, Murdoch AP, Taylor R. Tissue insulin sensitivity and body wieght in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2001; 55: Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary synd N Engl J Med 1996; 335: Pirwany IR, Fleming R, Greer IA, et al. Lipids lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol 2001; 54: Rosenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: decreased expression of GLUT4 glucose transporters in adipocytes. Am J Physiol 1993; 2 64: E197-E Rosenfeld R. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: Sampson M, Kong C, Patel A, et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1996; 45: Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N, et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: Velasquez EM, Mendoza S, Hamer T, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinaemia, insulin resistance, hyperandrogenemia and systolic blood pressure ahilee facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994; 43: Vgontzas AN, Legro RS, Bixler EO, et al. Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and day-time sleepiness: role of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Adres do korespondencji Katedra Patofizjologii i Endokrynologii Klinika Endokrynologii w Zabrzu Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach Zabrze ul. 3 Maja 15 PRZEGL D MENOPAUZALNY 3/