Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym

Transkrypt

1 Alergia Astma Immunologia, 1996, 1(2), Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym MARIOLA ŒLIWIÑSKA-KOWALSKA Pracownia Audiologii Zawodowej Instytutu Medycyny Pracy, ul. Œw. Teresy do Dzieci¹tka Jezus 8, ódÿ Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym wystêpowaæ mog¹ jako izolowana jednostka chorobowa tzw. autoimmunologiczna choroba ucha wewnêtrznego (autoimmune inner ear disease) lub w powi¹zaniu z wieloma ogólnoustrojowymi chorobami immunologicznymi. Chrakterystycznymi objawami dla choroby autoimmunologicznej ucha wewnêtrznego jest postêpuj¹cy doœæ szybko (w czasie tygodni lub miesiêcy), odbiorczy, zazwyczaj obustronny, jednak nie zawsze symetryczny ubytek s³uchu. Towarzyszyæ mu mog¹ szumy uszne, zawroty g³owy i zaburzenia równowagi. Choroba wystêpuje najczêœciej u kobiet w œrednim wieku. Rozpoznanie oparte jest na stwierdzeniu typowego obrazu klinicznego choroby oraz nieprawid³owych wynikach nieswoistych i swoistych (komórkowych i humoralnych) badañ immunologicznych. W trudnych przypadkach o rozpoznaniu decyduje poprawa s³uchu po w³¹czeniu leczenia immunosupresyjnego (kortykosteroidy, cytostatyki). Leczenie jest d³ugotrwa³e i obci¹ aj¹ce, jednak e wczeœnie rozpoczête daje poprawê s³uchu u znacznej liczby chorych. Uszkodzenie ucha wewnêtrznego powoduje wyst¹pienie takich objawów, jak: niedos³uch odbiorczy, szumy uszne, zawroty g³owy, po³¹czone zazwyczaj z nudnoœciami i wymiotami oraz zaburzenia równowagi. Rzadziej wystêpuje uczucie pe³noœci w uchu czy te patologiczny odbiór dÿwiêków, pod postaci¹ np. s³yszenia pog³osu. Elementy nerwowe drogi s³uchowej, które raz uleg³y zniszczeniu nie poddaj¹ siê u cz³owieka procesom regeneracji. St¹d, do niedawna, wszystkie odbiorcze uszkodzenia s³uchu uznawane by³y za nieodwracalne. Autoimmunizacja oznacza pojawienie siê w organizmie cz³owieka autoreaktywnych limfocytów T i/lub autoprzeciwcia³ skierowanych przeciwko komponentom bia³kowym w³asnych tkanek i ma udzia³ w patogenezie szeregu chorób ogólnych i narz¹dowych. Potwierdzenie t³a autoimmunologicznego w chorobach ucha wewnêtrznego jest jednak szczególnie trudne, poniewa tkanki te s¹ trudno dostêpne do badañ, a odpowiedÿ immunologiczna ucha wewnêtrznego mo e znajdowaæ tylko niewielkie odzwierciedlenie w immunologicznej odpowiedzi ogólnej. Hipotezê wystêpowania mechanizmów immunologicznych w patogenezie odbiorczych uszkodzeñ s³uchu wysun¹³ Lehnhardt (1958), nastêpnie zaœ McCabe, Harris, Hughes i Barna i inni [1,2,3,4]. W 1979r. McCabe [2] opisa³ po raz pierwszy kilkanaœcie przypadków postêpuj¹cych niedos³uchów odbiorczych (czuciowo-nerwowych) o potencjalnym pod³o u autoimmunologicznym. Dowodem na immunologiczne t³o choroby by³a poprawa s³uchu po leczeniu immunosupresyjnym kortykosteroidami a tak e (w czêœci przypadków) wykrycie swoistej komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko antygenom narz¹du s³uchu. Aktualnie przyjmuje siê, e choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym wystêpowaæ mog¹ jako izolowana jednostka chorobowa tzw. autoimmunologiczna choroba ucha wewnêtrznego (ang. autoimmune inner ear disease lub immune-mediated inner ear disease, dawniej zwana równie progressive sensorineural hearing loss lub autoimmune sensorineural hearing loss) lub w powi¹zaniu z wieloma ogólnoustrojowymi chorobami immunologicznymi. Tabela I. Choroby ogólne o pod³o u immunologicznym, w których wystêpowaæ mo e odbiorcze uszkodzenie s³uchu Guzkowe zapalenie têtnic Zespó³ Cogana Ziarniniak Wegenera Zespó³ Behçeta Zapalenie chrz¹stek stawowych Toczeñ rumieniowaty uk³adowy Reumatoidalne zapalenie stawów (m³odzieñcze i doros³ych) Zespó³ Vogt-Koyanagu-Harada, Poszczepienne zapalenie naczyñ Choroba posurowicza Wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego Rozpoznanie immunologicznego niedos³uchu ucha wewnêtrznego jest niezmiernie istotne, poniewa jest to jedyny rodzaj g³uchoty odbiorczej poddaj¹cej siê leczeniu. Immunologia ucha wewnêtrznego Ucho wewnêtrzne, oddzielone od kr¹ enia ogólnego barier¹ krew-perylimfa oraz pozbawione drena u poprzez naczynia limfatyczne, wydawa³o siê, podobnie jak tkanka mózgowa, miejscem immuno-

2 90 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym logicznie uprzywilejowanym i w znacznym stopniu izolowanym od ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. Jednak e badania doœwiadczalne wykaza³y, e ucho wewnêtrzne jest miejscem ywych procesów immunologicznych, anatomicznie zwi¹zanych g³ównie z przewodem i workiem endolimfatycznym (ryc.1). Rask-Andersen i Stahle [5] stwierdzili obecnoœæ naczyñ limfatycznych zawieraj¹cych limfocyty i makrofagi w tkankach otaczaj¹cych przewód i worek endolimfatyczny, potwierdzaj¹c w ten sposób, e ucho wewnêtrzne posiada komórkowe elementy niezbêdne dla odpowiedzi immunologicznej. Wykazano równie obecnoœæ immunoglobulin w worku endolimfatycznym, jakkolwiek ich poziom w perylimfie stanowi jedynie 1/1000 stê enia w surowicy krwi [6]. b³êdnik kostny (czêœæ kana³owa) miejsce ujœcia zewnêtrznego kanalika przedsionka worek endolimfatyczny bruzda zatoki esowatej tylny górny opuszka y³y szyjnej wewn. ujœcie zewnêtrzne kanalika œlimaka B ÊDNIK B ONIASTY: przewód pó³kolisty bañka ³agiewka przewód endolimfatyczny przewód woreczka woreczek przewód ³¹cz¹cy przewód œlimakowy B ÊDNIK KOSTNY: schody przedsionka schody bêbenka przedsionek kana³ pó³kolisty Ryc. 1. Anatomia ucha wewnêtrznego ze szczególnym uwzglêdnieniem kszta³tu, wielkoœci i stosunku do pozosta³ych struktur worka endolimfatycznego (wg. Borna) Badania Mogi ego i wsp. [7] wykazuj¹, e immunizacja ogólnoustrojowa bia³kiem obcogatunkowym powoduje wzrost swoistych przeciwcia³ zarówno w surowicy krwi jak i w perylimfie, przy czym w perylimfie wzrost ten jest istotnie wy szy ni w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. Potwierdza to, e przeciwcia³a z kr¹ enia doœæ ³atwo penetruj¹ do p³ynów ucha wewnêtrznego. Równie antygen, wprowadzony miejscowo do œlimaka, ³atwo przedostaje siê do kr¹ enia ogólnego, powoduj¹c w konsekwencji wzrost poziomu swoistych przeciwcia³ w surowicy, w stopniu porównywalnym do immunizacji na drodze ogólnej (dootrzewnowej) [8]. Wprowadzenie miejscowe antygenu do ucha wewnêtrznego u zwierz¹t wczeœniej na niego uczulonych na drodze ogólnej powoduje powstawanie nacieków komórkowych, zmian zapalnych i uszkodzeñ œlimaka, a tak e wzrost poziomu swoistych przeciwcia³ w perylimfie, wiêkszy ni w surowicy [9]. Wzrost poziomu swoistych przeciwcia³ w p³ynach ucha wewnêtrznego w odpowiedzi na immunizacjê na drodze œlimakowej wydaje siê byæ zale ny bardziej od ich wzmo onej miejscowej produkcji ani eli od wzrostu przepuszczalnoœci naczyniowej [9]. Miejscowa odpowiedÿ immunologiczna ucha wewnêtrznego mo e byæ jednak trudna do wykrycia badaniami krwi obwodowej. W 1987 r. Harris [10] opisa³ u zwierz¹t doœwiadczalny model g³uchoty odbiorczej ucha wewnêtrznego, po immunizacji bia³kiem heterogennym [10]. U wszystkich immunizowanych zwierz¹t stwierdzono produkcjê swoistych przeciwcia³ skierowanych przeciwko antgenom tkankowym ucha wewnêtrznego, której towarzyszy³o pogorszenie s³uchu i zmiany histologiczne w œlimaku. Autor ten zidentyfikowa³ kilka bia³ek œlimaka, przeciwko którym wykrywano przeciwcia³a w surowicy immunizowanych zwierz¹t. Najwa niejszym, swoistym antygenem tkankowym ucha wewnêtrznego wydaje siê byæ bia³ko o ciê arze cz¹steczkowym 68 kda, uto samiane obecnie z tzw. bia³kiem szoku termicznego 70 kd (heat shot protein 70 - hsp70). Podobny model zwierzêcy utraty s³uchu oraz zaburzeñ przedsionkowych opisany zosta³ po immunizacji kolagenem II [11,12,13,14]. W badaniach histopatologicznych stwierdzono wystêpowanie w uchu wewnêtrznym wodniaka b³êdnika. Wed³ug Bernsteina [15] w odpowiedzi autoimmunologicznej ucha wewnêtrznego bior¹ udzia³ zarówno mechanizmy humoralne jak i komórkowe. Rozwa ane s¹ 4 typy reakcji: 1. kompleksy antygen-przeciwcia³o mog¹ nap³ywaæ do pr¹ ka naczyniowego z kr¹ enia ogólnego i uszkadzaj¹c naczynia powodowaæ rozwój reakcji zapalnych. 2. dochodziæ mo e do produkcji przeciwcia³ skierowanych przeciwko swoistemu antygenowi ucha wewnêtrznego, przy czym prezentacja antygenu mo e odbywaæ siê trzema drogami - naczyniow¹ poprzez pr¹ ek naczyniowy, poprzez p³yn mózgowordzeniowy dziêki istnieniu kanalika œlimaka, oraz poprzez systemem naczyñ limfatycznych, w czym swój udzia³ mo e mieæ worek endolimfatyczny. Przeciwcia³a mog¹ byæ produkowane przez ogólny lub miejscowy uk³ad immunologiczny. 3. w odpowiedzi autoimmunologicznej mog¹ braæ udzia³ mechanizmy komórkowe po³¹czone z cytotoksycznym dzia³aniem limfocytów T wobec narz¹du s³uchu. 4. ostatni z potencjalnych mechanizmów autoimmunologicznych zwi¹zany jest z produkcj¹ autoprzeciwcia³ przeciwko kolagenowi II, w du ej iloœci wystêpuj¹cemu w uchu wewnêtrznym. Procesy immunologiczne ucha wewnêtrznego stanowi¹ jego wa n¹ ochronê, zw³aszcza w odniesieniu do wirusowego zapalenia b³êdnika [16]. Jednak e, jeœli procesowi zapalnemu towarzyszy nadmierna odpowiedÿ immunologiczna, mo e to prowadziæ do wyraÿnych zniszczeñ delikatnych tkanek œlimaka, zw³aszcza zaœ komórek rzêsatych, stanowi¹cych pierwszy element drogi s³uchowej. Klinicznie potwierdzone zosta³o to przez Darmstadta i wsp. [17], którzy wykazali, e leczenie immunosupresyjne zmniejsza zmiany patologiczne zwi¹zane z wirusowym zapaleniem b³êdnika. Ponadto istniej¹ coraz pewniejsze dowody, e tkanki œlimaka

3 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym mog¹ same w pewnych okolicznoœciach indukowaæ reakcjê autoimmunologiczn¹. 91 Tabela II. Cechy kliniczne autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego Autoimmunologiczna choroba ucha wewnêtrznego Kliniczny obraz autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego, zwanej wczeœniej postêpuj¹cym niedos³uchem czuciowo-nerwowym (progressive sensorineural hearing loss) lub autoimmunologicznym niedos³uchem czuciowo-nerwowym (autoimmune sensorineural hearing loss) opisany zosta³ po raz pierwszy, jak wspomniano wy ej, przez McCabe a w 1979 r [2], a nastêpnie przez Hughes'a i wsp. [18]. G³ównym objawem choroby jest szybko postêpuj¹cy (z regu³y raczej w ci¹gu tygodni i miesiêcy, ani eli dni czy lat), zazwyczaj obustronny niedos³uch odbiorczy o lokalizacji œlimakowej (czuciowo-nerwowy). Dynamika rozwoju niedos³uchu pozwala ró nicowaæ go z innymi odbiorczymi ubytkami s³uchu. I tak przyk³adowo, w nag³ej g³uchocie uszkodzenie s³uchu nastêpuje w ci¹gu godzin, natomiast starcze upoœledzenia s³uchu rozwijaj¹ siê na przestrzeni lat. Niedos³uch na tle immunologicznym, zw³aszcza w pocz¹tkowym okresie, mo e byæ asymetryczny, lub nawet jednostronny. Uszkodzenie jednego ucha mo e nawet o kilka lat wyprzedzaæ wyst¹pienie objawów w uchu przeciwnym. Niedos³uchowi towarzyszyæ mog¹ szumy uszne i uczucie wzmo onego ciœnienia (pe³noœci) w uchu. Objawy przedsionkowe s¹ niesta³e i polegaj¹ na zawrotach g³owy i ataksji. U czêœci pacjentów stwierdzano powi¹zanie objawów ze strony ucha wewnêtrznego z chorobami ogólnoustrojowymi o ustalonej etiologii immunologicznej. Choroba wystêpuje najczêœciej u kobiet w œrednim wieku, jednak e mo e dotyczyæ równie mê czyzn i ujawniaæ siê w ka dym wieku, nawet u kilkuletnich dzieci. Charakterystyczn¹ cech¹ choroby, decyduj¹c¹ czêsto rozpoznaniu, jest znaczna poprawa s³uchu (czasami powrót s³uchu do normy) po zastosowaniu leczenia immunosupresyjnego. Choroba nie leczona mo e prowadziæ do ca³kowitej g³uchoty. Cechy kliniczne autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego zebrane zosta³y w tab. II. Badania histopatologiczne koœci skroniowych osób, które chorowa³y za ycia na autoimmunologiczn¹ chorobê ucha wewnêtrznego wykazywa³y oko³onaczyniowe zmiany zapalne, uszkodzenia tkanek œlimaka, nacieki limfocytów, makrofagów, komórek plazmatycznych oraz proliferacjê tkanki w³óknistej i koœci. Czasami obserwowano wodniaka b³êdnika [1,19]. Nale y podkreœliæ, e autoimmunologiczna choroba ucha wewnêtrznego jest jednostk¹ chorobow¹ opisan¹ stosunkowo niedawno i st¹d stwarza wci¹ trudny problem diagnostyczny i leczniczy. 1. Odbiorcze upoœledzenie s³uchu, szybko postêpuj¹ce (w czasie tygodni lub miesiêcy), 2. Czêsto towarzysz¹ce szumy uszne i uczucie pe³noœci w uchu, 3. Czasami wspó³istniej¹ce zaburzenia przedsionkowe (zawroty g³owy), 4. Objawy obustronne, jakkolwiek w pocz¹tkowym okresie mog¹ byæ asymetryczne, 5. WyraŸna poprawa s³uchu po leczeniu immunosupresyjnym, 6. Choroba wystêpowaæ mo e w ka dym wieku, u obojga p³ci (najczêœciej dotyczy kobiet w œrednim wieku). Autoimmunologiczna choroba ucha wewnêtrznego a choroba Méniera ` Objawami choroby Méniera ` s¹ napadowo wystêpuj¹ce zawroty g³owy, z towarzysz¹cymi nudnoœciami i wymiotami, po³¹czone z upoœledzeniem s³uchu i szumami usznymi. Napady trwaj¹ kilka godzin do kilku dni, w miarê trwania choroby dochodzi do trwa³ego uszkodzenia s³uchu. Etiopatogeneza choroby Méniera ` wi¹zana jest z wyst¹pieniem wodniaka b³êdnika. Istniej¹ sugestie, e w czêœci przypadków choroby Méniera, ` zw³aszcza, gdy objawe s¹ obuuszne, wystêpowaæ mo e t³o autoimmunologiczne [20]. Przemawiaj¹ za tym nastêpuj¹ce wyniki badañ: u czêœci pacjentów z chorob¹ Méniera ` stwierdzono dodatni test transformacji blastycznej limfocytów, du ¹ iloœæ przeciwcia³ klasy IgG przeciwko tkankom ludzkiego ucha wewnêtrznego [20], a tak e wykazano zwiêkszony poziom kr¹ ¹cych komleksów immunologicznych [21,22]. Ponadto w czêœci przypadków stwierdzono statystycznie istotny zwi¹zek miêdzy obecnoœci¹ antygenu zgodnoœci tkankowej klasy HLA - Cw7 a chorob¹ Méniera ` [23]. Podobna zale noœæ ustalona zosta³a równie w stosunku do innych chorób auto-immunologicznych. U ok. 30% osób z chorob¹ Méniera ` w surowicy krwi wykazano obecnoœæ swoistych przeciwcia³ przeciwko bia³kom ucha wewnêtrznego [24,25]. Z drugiej strony wœród chorych z uszkodzeniami s³uchu na tle immunologicznym mniej wiêcej po³owa wykazuje objawy typowe dla choroby Méniera ` [26]. Uszkodzenia ucha wewnêtrznego w ogólnoustrojowych chorobach immunologicznych Guzkowe zapalenie têtnic Guzkowemu zapaleniu têtnic rzadko towarzysz¹ zaburzenia ze strony ucha wewnêtrznego. Jednak e uszkodzenie s³uchu pochodzenia œlimakowego mo e byæ jedynym pocz¹tkowym objawem tej choroby [27].

4 92 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym Analiza koœci skroniowych osób chorych wykaza³a cechy zapalenia têtnicy s³uchowej wewnêtrznej oraz liczne zmiany niedokrwienne w uchu wewnêtrznym oraz osteogenezê i proliferacjê tkanki w³óknistej w zakrêcie podstawnym œlimaka [28,29]. Zespó³ Cogana Zespó³ Cogana jest chorob¹ wystêpuj¹c¹ u m³odych osób doros³ych i charakteryzuje siê œródmi¹ szowym nieki³owym zapaleniem rogówki i zaburzeniami przedsionkowo-s³uchowymi. Choroba zaczyna siê doœæ gwa³townie œwiat³owstrêtem, ³zawieniem i bólem oczu [30]. Zaburzenia przedsionkowo-s³uchowe charakteryzuj¹ siê ostrymi napadami zawrotów g³owy, szumami usznymi i utrat¹ s³uchu pog³êbiaj¹c¹ siê w ci¹gu 1-3 miesiêcy. Objawy przedsionkowo-s³uchowe mog¹ wyst¹piæ zarówno na kilka miesiêcy przed ocznymi, jak równie do 2 lat po nich [30,31,32]. Czasami zespó³ Cogana mo e byæ zwi¹zany z objawami ogólnymi, takimi jak zapalenie têtnic, k³êbkowe zapalenie nerek, splenomegalia [32]. Zmiany histopatologiczne w koœci skroniowej polegaj¹ na wystêpowaniu wodniaka endolimfatycznego, nacieku wiêzad³a spiralnego przez komórki plazmatyczne i limfocyty, przerwaniu ci¹g³oœci woreczka, osteogenezie okienka okr¹g³ego i pêcherzykowatej degeneracji pr¹ ka naczyniowego [32]. Przyczyn¹ zespo³u Cogana jest nadmierna odpowiedÿ na czynnik lub czynniki infekcyjne, zwi¹zana z zapaleniem naczyñ [33]. Dodatnie testy transformacji limfocytów po ekspozycji na antygen rogówki, skleroproteinê i antygen ucha wewnêtrznego sugeruj¹, e choroba jest specyficzna dla wybranych narz¹dów, takich jak oko i ucho [34]. Trzeba jednak pamiêtaæ, e obecnoœæ autoprzeciwcia³ mo e nie byæ odpowiedzialna za zmiany tkankowe. Równie kr¹ ¹ce niespecyficzne kompleksy immunologiczne, powoduj¹c zmiany zapalne naczyñ, mog¹ prowadziæ do uwolnienia antygenów tkankowych i w nastêpstwie do autoimmunizacji. Ziarniniak Wegenera Klasyczna triada choroby obejmuje 1. martwicze ziarniniaki i zapalenie naczyñ w górnych i dolnych drogach oddechowych, 2. ogólnoustrojowe zapalenie naczyñ, 3. miejscowe martwicze zapalenie k³êbków nerkowych [35]. Zaburzenia ze strony ucha wystêpuj¹ u ok. 1/5 pacjentów z t¹ chorob¹, najczêœciej pod postaci¹ zapalenia ucha œrodkowego z infekcj¹ i zajêciem nosogard³a [35, 36, 37]. U niewielkiej liczby chorych wystêpuje niedos³uch ucha wewnêtrznego, poprawiaj¹cy siê po leczeniu prednisonem [38]. Przyczyna zajêcia ucha wewnêtrznego nie jest znana. Poniewa jednak worek endolimfatyczny posiada strukturê immunologicznie podobn¹ do górnych i dolnych dróg oddechowych jak równie nerek, st¹d prawdopodobnie ³atwoœæ rozwoju martwiczego zapalenia naczyñ w tym miejscu [39]. Poniewa zmiany otologiczne mog¹ byæ jednym z pierwszych objawów choroby, wa nym jest poszerzenie diagnostyki w kierunku ziarniniaka Wegenera w ka dej nag³ej g³uchocie o niewyjaœnionej przyczynie, poprzez oznaczenie poziomu przeciwcia³ przeciw cytoplazmie neutrofilów (Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies - ANCA). Test ten wypada pozytywnie w 95% przypadkach choroby Wegenera [40]. Zespó³ Behçet a Zespó³ Behçet a jest rzadko spotykan¹ chorob¹ przewlek³¹ polegaj¹c¹ na rozwoju owrzodzeñ b³ony œluzowej jamy ustnej i narz¹dów p³ciowych oraz uszkodzeniu narz¹du wzroku. Choroba ogólna mo e dotyczyæ równie skóry, stawów, naczyñ i oœrodkowego uk³adu nerwowego. Tylko jedno doniesienie opisuje wspó³istnienie tej choroby z uszkodzeniem funkcji ucha wewnêtrznego; objawiaj¹cym siê postêpuj¹cym odbiorczym uszkodzeniem s³uchu i zaburzeniami równowagi [41], st¹d trudno o definitywne wnioski. Zapalenie chrz¹stek stawowych Jest to rzadka choroba charakteryzuj¹ca siê nawracaj¹cymi epizodami martwicy zapalnej struktur chrzêstnych ucha, nosa, górnych dróg oddechowych i stawów dystalnych [42]. Zniszczenie chrz¹stek powoduje zapadanie siê nasady nosa i tchawicy. Objawy ze strony ucha mog¹ dotyczyæ zapalenia chrz¹stek ma³ owiny usznej, ale równie wystêpowaæ mog¹ zaburzenia przedsionkowo-s³uchowe spowodowane uszkodzeniem ucha wewnêtrznego. Za immunologicznym t³em choroby przemawia wykrycie przeciwcia³ przeciwchrz¹stkowych oraz przeciw kolagenowi typu II i IX, jak równie wykazanie aktywacji limfocytów po eksopozycji na chrz¹stkê [43]. Obecnoœæ znacznej iloœci kolagenu II w b³onie nakrywkowej i otoczce kostnej œlimaka t³umaczy mo liwoœæ wci¹gniêcia w proces immunologiczny ucha wewnêtrznego [44]. Ust¹pienie zmian zapalnych, jak równie poprawê s³uchu uzyskuje siê po podaniu leków przeciwzapalnych. Toczeñ rumieniowaty uk³adowy Choroba dotyczy wielu narz¹dów. Zmiany w zakresie ucha polegaj¹ na przewlek³ym zapaleniu ucha œrodkowego z martwiczym zapaleniem naczyñ oraz postêpuj¹cym odbiorczym uszkodzeniem s³uchu i zaburzeniach równowagi [2,45]. Reumatoidalne zapalenie stawów Zmiany otologiczne rzadko towarzysz¹ reumatoidalnemu zapaleniu stawów i polegaj¹ na poluzowaniu po³¹czeñ miêdzy kosteczkami ucha œrodkowgo lub zaburzeniach przedsionkowo-s³uchowych charakterystycznych dla uszkodzeñ ucha wewnêtrznego [46]. Nie ma jednak pewnych dowodów, e czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ ze strony ucha wewnêtrznego u pacjentów

5 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym z reumatoidalnym zapaleniem stawów jest wiêksza ni w populacji ogólnej. 93 Tabela III. Badania immunologiczne stosowane w diagnostyce immunologicznych uszkodzeñ s³uchu Powy ej wymienione choroby ogólne nie stanowi¹ wszystkich, którym towarzyszyæ mog¹ zaburzenia ze strony ucha wewnêtrznego. Do adszych zespo³ów nale ¹ zespó³ Vogt-Koyanagu-Harada, poszczepienne zapalenie naczyñ i choroba posurowicza, wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego i inne. Diagnostyka laboratoryjna chorób ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym Jakkolwiek od czasu opisania przez McCabe'a autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego opracowano i wprowadzono do kliniki wiele testów laboratoryjnych, maj¹cych potwierdzaæ immunologiczne t³o choroby, diagnostyka nadal jest trudna i czasami dopiero poprawa kliniczna po leczeniu immunosupresyjnym decyduje o ostatecznym rozpoznaniu. Powodem tych trudnoœci jest najprawdopodobniej odmienny patomechanizm ró nych chorób ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym. Celem diagnostyki wykonywane s¹ zarówno nieswoiste jak i swoiste badania immunologiczne (tab. III) [47]. Do testów nieswoistych, w których mog¹ byæ stwierdzane nieprawid³owe wyniki nale ¹ m.in.: ocena poziomu nieswoistych kompleksów immunologicznych w surowicy, przeciwcia³ przeciwj¹drowych i przeciwcia³ przeciwtkankowych (z wyj¹tkiem tkanek ucha wewnêtrznego) [47,48,49]. Istniej¹ równie sugestie, e charakterystyczn¹ cech¹ w niedos³uchach o pod³o u immunologicznym jest obecnoœæ antygenu HLA-Cw7 [50]. Stwierdza siê wiêksz¹ czêstoœæ wystêpowania antygenu Cw4 i B35 oraz rzadsz¹ DR4. Poniewa jednak koszta typowania antygenów zgodnoœci tkankowej s¹ niewspó³miernie wysokie do korzyœci wyp³ywaj¹cych ze wskazówek diagnostycznych, jakie test ten mo e dostarczyæ, wykonywany jest on rzadko [50]. Testy immunologicznie swoiste wymagaj¹ zastosowania antygenów tkanek ucha wewnêtrznego. Oceniaæ one mog¹ zarówno zaburzenia komórkowe jak i humoralne. Z testów oceniaj¹cych odpowiedÿ komórkow¹ pocz¹tkowo du y entuzjazm budzi³ test zahamowania migracji limfocytów (zale ny od rozpoznania przez limfocyty swoistego antygenu ucha wewnêtrznego i w nastêpstwie uwalniania czynnika hamuj¹cego migracjê limfocytów), zastosowany po raz pierwszy przez McCabe'a [2]. Test ten nie zosta³ jednak szeroko wprowadzony do kliniki z powodu trudnoœci technicznych w jego wykonaniu, a tak e kwestionowanej swoistoœci i czu³oœci badania [51]. Testem komórkowym bardziej czu³ym okazuje siê zastosowany po raz pierwszy w 1985 r. przez Hughes a i wsp. test proliferacji limfocytów [52,53,54]. W badaniu tym limfocyty uzyskane z krwi pacjenta umieszczane s¹ Nieswoiste Kompleksy immunologiczne Przeciwcia³a przeciwj¹drowe Przeciwcia³a przeciwtkankowe (z wyj¹tkiem tkanek ucha wewnêtrznego) Immunologicznie swoiste w stosunku do tkanek ucha wewnêtrznego Komórkowe Test zahamowania migracji limfocytów Test proliferacji limfocytów Humoralne (wykrycie swoistych autoprzeciwcia³) Test immunofluorescencji poœredniej Western-blot w hodowli z ekstraktem przygotowanym z materia³u ucha wewnêtrznego, uzyskanego w czasie wczeœniejszych operacji przezb³êdnikowych. Jeœli limfocyty pobrane od pacjenta s¹ uczulone na antygen ucha wewnêtrznego nastêpuje ich proliferacja. Test proliferacji limfocytów daje wyniki dodatnie u ok. 19% pacjentów z odbiorczymi uszkodzeniami s³uchu [54]. Jednak równie to badanie budzi obecnie kontrowersje, i tak np. Harris i Sharp [55] nie byli w stanie wykazaæ ró nic w wynikach testu proliferacji limfocytów u pacjentów z immunologicznym niedos³uchem ucha wewnêtrznego w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Podobne trudnoœci mieli inni autorzy [56]. Testy odpowiedzi humoralnej oceniaj¹ poziom swoistych autoprzeciwcia³ przeciwko antygenom ucha wewnêtrznego. W 1985r. Arnold i wsp. [57] wykorzystali test immunofluorescencji poœredniej, stosuj¹c jako substrat odwapnion¹ koœæ skroniow¹ wypreparowan¹ ze zw³ok ludzkich. W surowicy ponad po³owy pacjentów podejrzanych o postêpuj¹cy niedos³uch na tle immunologicznym stwierdzono obecnoœæ przeciwcia³ przeciwko ludzkim tkankom ucha wewnêtrznego. PóŸniejsze badania wykaza³y jednak, e test immunofluorescencji poœredniej z antygenami ucha wewnêtrznego jest trudny technicznie i ma ma³¹ powtarzalnoœæ [24,56]. Badania Arnolda i wsp.[57] udowodni³y jednak po raz pierwszy, e u pacjentów z chorob¹ immunologiczn¹ ucha wewnêtrznego dochodzi najprawdopodobniej do produkcji swoistych autoprzeciwcia³. Swoistym testem immunologicznym, z którym wi¹zane s¹ obecnie najwiêksze nadzieje, jest identyfikacja w surowicy pacjenta autoprzeciwcia³ skierowanych przeciwko antygenom ucha wewnêtrznego za pomoc¹ techniki Western-blot. Po raz pierwszy test ten z antygenem ucha wewnêtrznego opisany zosta³ przez Harrisa i Sharpa w 1990r [44]. W badaniu sporz¹dzany jest rozpuszczalny, œwie y ekstrakt z tkanek ucha wewnêtrznego wo³u (posiadaj¹cych podobny sk³ad bia³kowy w porównaniu z tkankami ucha ludzkiego).

6 94 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym Bia³ka ucha wewnêtrznego i bia³ka standardowe, o znanym ciê arze cz¹steczkowym poddawane s¹ elektroforezie na elu poliakrylamidowym i przenoszone na bibu³ê nitrocelulozow¹. Nastêpnie inkubowane s¹ z rozcieñczonymi surowicami pacjentów i osób zdrowych (kontrola). Po sp³ukaniu nadmiaru przeciwcia³, paski inkubowane s¹ ze znakowanym enzymatycznie przeciwcia³em przeciwko ludzkiej immunoglobulinie G. Inkubacja z tym drugim, znakowanym przeciwcia³em umo liwia uwidocznienie rekacji barwnej w miejscu, w którym pierwsze przeciwcia³o zwi¹za³o siê z antygenem ucha wewnêtrznego. U chorych z odbiorczymi uszkodzeniami s³uchu stwierdzono obecnoœæ wielu swoistych w stosunku do antygenów ucha wewnêtrznego przeciwcia³, jednak e najwiêksze znaczenie diagnostyczne wydaj¹ siê mieæ przeciwcia³a przeciwko bia³ku o ciê arze cz¹steczkowym ok. 68 kd [44] lub znajduj¹cym siê w zakresie od 62 do 68 kd [24]. Obecnoœæ takich przeciwcia³ stwierdzano u ok. 58% pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego, a praktycznie nie stwierdzano ich w surowicy osób zdrowych. Ponadto wykazano dodatni¹ zale noœæ miêdzy obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciwko antygenowi o ciê arze cz¹st. 68 kd a popraw¹ s³uchu po leczeniu kortykosteroidami. U 81% pacjentów, u których uzyskano poprawê s³uchu po leczeniu stwierdzono dodatni wynik testu Western-blot na przeciwcia³a przeciwko antygenowi o ciê arze cz¹st. 68 kd, podczas gdy w grupie nie reaguj¹cej na leczenie wynik ten wynosi³ zaledwie 33% [56]. Antygen o ciê arze cz¹st. 68 kd nie jest jeszcze do koñca zidentyfikowany. Najprawdopodobniej nie jest on albumin¹, nie jest to równie kolagen II [24,56]. Istniej¹ natomiast dane wskazuj¹ce, e jest on tzw. bia³kiem szoku termicznego (heat shock protein 70), które uwalniane jest w tkankach w czasie stresu lub na skutek ich uszkodzenia [24]. Oprócz pow szych, immunologiczne t³o choroby ucha wewnêtrznego sugerowaæ mo e wykazanie w surowicy obecnoœci przeciwcia³ skierowanych przeciwko kolagenowi II [58]. Reasumuj¹c w chwili obecnej nie ma pojedynczego, pewnego testu, na podstawie którego rozpoznaæ mo na autoimmunologiczn¹ chorobê ucha wewnêtrznego, a wyniki uzyskiwane u ró nych pacjentów w ró nych badaniach mog¹ byæ niejednoznaczne. Leczenie chorób ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym Wiêkszoœæ lekarzy zajmuj¹cych siê leczeniem autoimmunologicznych uszkodzeñ s³uchu zgadza siê, e terapiê nale y rozpocz¹æ jak najwczeœniej (do 6 miesiêcy od pocz¹tku choroby), stosuj¹c w pierwszej fazie leczenia kortykosteroidy. Leki te podawane s¹ w dawce ok. 60 mg prednisonu (u dzieci 1mg/kg wagi cia³a) na dobê w dawkach podzielonych przez 30 dni. Celem tego leczenia uderzeniowego jest osi¹gniêcie maksymalnej poprawy s³uchu. Poprawa ta mo e nie byæ symetryczna. Z regu³y póÿniej dotkniête ucho reaguje na leczenie w pierwszej kolejnoœci. Wraz z popraw¹ s³uchu dawki steroidu zmniejsza siê w ci¹gu 1-3 miesiêcy do mg prednisonu co 2-gi dzieñ. Czêœæ lekarzy uwa a, e takie podtrzymuj¹ce leczenie powinno byæ utrzymane przez nastêpne 3-9 miesiêcy. W razie nawrotu choroby powraca siê do wysokich dawek kortykosteroidów [24,56]. Jeœli miesiêczne leczenie prednisonem nie daje poprawy, a obraz kliniczny choroby i testy laboratoryjne sugeruj¹ immunologiczne t³o choroby, istniej¹ wskazania do podania leków cytostatycznych. Najczêœciej stosowany jest cyklofosfamid w dawce 1-2 mg/kg wagi cia³a, podawany doustnie rano. Efektu leczenia mo na spodziewaæ siê po ok. 6-8 tygodniach stosowania leku i w takim przypadku leczenie powinno byæ kontynuowane przez 3-6 miesiêcy Cyklofosfamid mo e powodowaæ niep³odnoœæ, st¹d u dzieci zastêpowany jest innymi preparatami (Azatioprin, Metotreksat) [56]. Wskazaniem do podania cytostatyków, obok braku poprawy po kostykosteroidach, s¹ równie istniej¹ce przeciwwskazania do leczenia kortykosteroidami lub wyst¹pienie objawów ubocznych po zastosowaniu tych leków. Cytostatyki stosowane s¹ równie w wypadku wielokrotnych nawrotów choroby, mimo uprzedniego leczenia kortykosteroidami. Czêœæ autorów osi¹ga dobre wyniki ³¹cz¹c podawanie kortykosteroidów z do ylnymi wlewami cyklofosfamidu [59]. Jednak e wzi¹wszy pod uwagê du ¹ toksycznoœæ cytostatyku, leczenie tym preparatem powinno byæ stosowane w drugiej kolejnoœci. Obok farmakoterapii w leczeniu autoimmunologicznej choroby ucha wewnêtrznego mo e byæ wspomagaj¹co stosowana plazmafereza [60]. Próbowano równie podawæ wysokie dawki gammaglobuliny (tab.4) [56]. Tabela IV. Leczenie autoimmunologicznych uszkodzeñ s³uchu Kortykosteroidy Cyklofosfamid Plazmafereza Azatioprin Metotreksat Wysokie dawki do ylne gamma-globuliny Wczeœnie w³¹czone leczenie daje poprawê s³uchu u znacznej liczby chorych z autoimmunologiczn¹ chorob¹ ucha wewnêtrznego [53]. Poprawy s³uchu nie uzyskuje siê w przypadkach wystêpowania ca³kowitej g³uchoty.

7 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym Piœmiennictwo 1. Lehnhardt E.: Plotzliche Horstorungen auf beiden Seiten gleichzeitig oder nacheinander aufgetreten. Z. Laryngology, Rhinology and Otology, 1958, 37: McCabe B.F: Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1979, 88: Harris J.: Immunology of the inner ear: response of the inner ear to antigen challenge. Otolaryngol. Head Neck Sur., 1983, 91: Hughes G., Barna B.: Autoimmune inner ear disease: fact or fantasy? Bearing of basic research on clinical otolaryngology. w: Advances in Otorhinolaryngology, wyd. C. Pfaltz, W. Arnold, O. Kleinsasser, Basel, Krager, 1991: Rask-Anderson H., Stahle J.: Immunodefense of the inner ear. Acta Oto-laryngol., 1980, 89: Arnold W., Altermatt H.J., Gebbers J.D.: Demonstration of immunoglobulins (SIgA, IgG) in the human endolymphatic sac. Laryngol. Rhinol. Otol., 1984, 63: Mogi G., Lun D., Watanabe H.: Immunologic study of the inner ear. Arch. Otolaryngol., 1982, 108: Harris J.P.: Immunology of the inner ear: response of the inner ear to antigen challenge. Otolaryngol. Head Neck Sur., 1983, 91: Harris J.P.: Immunology of the inner ear: evidence of local antibody production. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1984, 93: Harris J.P.: Experimental autoimmune sensorineural hearing loss. Laryngoscope, 1987, 97: Yoo T., Tomada K., Stuart J. i wsp.: Type II collagen-induced autoimmune sensorineural hearing loss and vestibular dysfunction in rats. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1983, 92: Yoo T., Tomada K., Hernandez A.: Type II collagen-induced autoimmune inner ear lesions in guinea pigs. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1984, suppl.: Ryan A., Harris J., Schiff M.: Immunology of the ear: experimental models. w: Oto-immunology, wyd. J. Veldman, B. McCabe, Amsterdam, Kugler Publications, 1987: Orozco C., Niparko J., Richardson B. i wsp.: Experimental model of immune-mediated hearing loss using cross-species immunization. Laryngoscope, 1990, 100: Bernstein J.M.: The immunobiology of autoimmune disease of the inner ear. w: Immunology of the ear, wyd. J. Bernstein, P. Orga, New York, Raven Press, 1987: Woolf N.K., Harris J.P., Ryan A.F. i wsp.: Heraing loss in experimental cytomegalovirus infection: prevention by systemic immunity. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1985, 94: Darmstadt G.L., Keithley E.M., Harris J.P.: Effects of cyclophosphamide on the pathogenesis of cytomegalovirusinduced labyrinthitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1990, 99: Hughes G., Barna B., Kinney S. i wsp.: Immune inner ear disease: 1990 report. Trans. Amer. Otol. Soc., 1990, 78: Schuknecht H.: Ear pathology in autoimmune disease. Adv. Oto-Rhino-Laryngol., 1991, 46: Ryan A.F.: Immunological factors on Meniere s disease. w: Immunology of the ear, wyd. J. Bernstein & P. Ogra, Raven Press, New York, 1987: Brooks G.B.: Circulating immune complexes in Meniere s disease. Arch. Otolaryngol., 1986, 112: Derebery M.J., Rao V.S., Siglock T.J.: Meniere s disease: an immune comlex-mediated illness. Laryngoscope, 1991, 101: Bowman C., Nelson R.: HLA antigens in autoimmune sensorineural hearing loss. Laryngoscope, 1987, 97: Harris J.P., Ryan A.F.: Fundamental immune mechanisms of the brain and inner ear. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1995, 6: Yoo T.J., Stuart J.M., Kang A.H. i wsp.: Type II collagen autoimmunity in otosclerosis and Meniere s disease. Science, 1982, 17: Hughes G.B., Kinney S.E., Barna B.P. i wsp.: Autoimmune vestibular dysfunction: preliminary report, Laryngoscope, 1985, 95: Wolf M., Kronenburg J., Engelberg S., Leventon G.: Rapidly progressive hearing loss as a symptom of polyarteritis nodosa. Am. J. Otolaryngol., 1987, 8: Gussen P.: Polyarteritis nodosa and deafness: a human temporal bone study. Arch. Otorhinolaryngol., 1977, 217: Jenkins H.A., Pollak A.M., Fisch U.: Polyarteritis nodosa as a cause of sudden deafness: a human temporal bone study. Laryngoscope, 1987, 97: Cogan D.G.: Syndrome of nonsyphilitic interstitial keartitis and vestibuloauditory sympyoms. Arch. Ophthalmol., 1945, 33: Benitez J.T., Arsenault M.D., Licht J.M. i wsp.: Evidence of central vestibulo-auditory dysfunction in atypical Cogan s syndrome: a case report. Am. J. Otol., 1990, 11: Haynes B.F., Kaiser-Kupfer M.I., Mason P., Fauci A.S.: Cogan s syndrome: studies in thirteen patients, long-term follow-up, and review of the literature. Medicine, 1980, 56: Cheson B.D., Bluming A.Z., Alroy J.: Cogan s syndrome: a systemic vasculitis. Am. J. Med., 1976, 60: Hughes G.B., Kinney S.E, Barna B.P. i wsp.: Autoimmune reactivity in Cogan s syndrome: a preliminary report. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1983, 91: McDonald T.J., DeRemee R.A.: Wegener s granulomatosis. Laryngoscope, 1983, 93: Campbell S.M., Montanaro A., Bardana E.J.: Head and neck manifestations of autoimmune disease. Am. J. Otolatyngol., 1983, 4: Kornblut A,D., Wolff S.M. Fauci A.S.: Ear disease in patients with Wegener s granulomatosis. Laryngoscope, 1982, 92: Kempf H.G.L Ear involvement in Wegener s granulomatosis. Clin.Otolaryngol., 1989, 14: Leone C.A., Feghali J.G., Linthicum F.: Endolymphatic sac: possible role in autoimmune sensorineural hearing loss. Ann. Otolaryngol., 1984, 93: Schur P.: Serologic tests in the evaluation of rheumatic diseases. Immunol. Allergy Prac., 1991, 13: Brama I., Fainaru M.: Inner ear involvement in Behcet s disease. Arch. Otolaryngol., 1980, 106: McAdams L.P., O Hanlan M.A., Bluestone R., Pearson C.M.: Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine, 1976, 55: Ebringer R., Rook G., Swana G.T. i wsp.: Autoantibodies to cartilage and type II collagen in relapsing polychondritis and other rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 1981, 40: Thalmann I., Thallinger G., Comegys T.H., Thalmann R.: Collagen: the predominant protein of the tectorial membrane. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 1986, 48:

8 96 Œliwiñska-Kowalska M. Choroby ucha wewnêtrznego o pod³o u immunologicznym 45. Steinberg A., Raveche E.S., Laskin C.A. i wsp. NIH conference: systemic lupus erythematosus; insight from animal models. Ann. Intern. Med., 1984, 100: Moffat D.A., Ramsden R.T., Rosenberg J.N. i wsp.: Oto-admittance measurements in patients with rheumatoid arthritis. J. Laryngol. Otol., 1977, 91: McCabe B.F.: Autoimmune inner ear disease. w: Immunology of the ear. wyd. J. Bernstein, P. Orga, New York, Raven Press, 1987: Veldman J., Roord J., O Connor A., Shea J.: Autoimmunity and inner ear disorders: an immune complex-mediated sensorineural hearing loss. Laryngoscope, 1984, 94: Brooks G.: Immune complex-associated deafness: preliminary communication. J.Royal Soc. Med., 1985, 78: Bowman C., Nelson R.: Human leukocyte antigens in autoimmune sensorineural hearing loss. Laryngoscope, 1987, 97: McCabe B., MsCormick K.: Tests for autoimmune disease in otology. Am.J.Otol., 1984, 5: Hughes G., Barna B., Kinney S. i wsp.: Predictive value of laboratory tests in autoimmune inner ear disease. Laryngoscope, 1984, 96: Hughes G., Barna B., Calabrese L. i wsp;: Clinical diagnosis of immune inner ear disease. Laryngoscope 1988, 78: Hughes G., Moscicki R., Barna B., San Martin J.: Laboratory diagnosis of immune inner ear disease. Am.J.Otol., 1994, 15: Harris J.P., Sharp P., Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laryngoscope, 1990, 100: Moscicki R.A.: Immune-mediated inner ear disorders.w: Balliere s Clinical Neurology, wyd. R.W. Baloh, London, Bailliere Tindall, 1994, 3: Arnold W., Pfaltz R., Altermatt H.J.: Evidence of serum antibodies against inner ear tissues in the blood of patients with certain sensorineural hearing disorders. Acta Otolaryngol. (Stockh), 1985, 99: Helfgott S., Moscicki R., San Martin J. i wsp.: Correlation between antibodies to type II collagen with treatment outcome in bilateral progressive sensorineural hearing loss. Lancet, 1991, 337: McCabe B.F.: Autoimmune inner ear disease: therapy. Am.J. Otol., 1989, 10: Luetje C.M.: Theoretical and practical implications for plasmapheresis in autoimmune inner ear disease. Laryngoscope, 1989, 99: Immune-mediated inner ear diseases MARIOLA ŒLIWIÑSKA-KOWALSKA Summary Immune-mediated inner ear disease may occur alone or in combination with other systemic autoimmune disorders. The disease is characterized by sensorineural, rapidly progressive hearing loss, which is most often bilateral (at the onset asymmetrical), and may be accompanied by tinnitus and vestibular symptoms. The disease is most common in middle-aged women. The diagnosis is made on the basis of clinical features and results of non-specific and inner ear specific immunologic tests. The most convincing evidence for the autoimmune mechanisms of inner ear disease is its responsiveness to corticosteroid therapy. Improvement in hearing may be achieved in substantial number of patients following treatment with corticosteroids or with other immunosuppressive agents.