Skrypt do II Norwidowskiego Turnieju Wiedzy Medycznej

Transkrypt

1 Skrypt do II Norwidowskiego Turnieju Wiedzy Medycznej ENDOKRYNOLOGIA Filip Banaszak Ilustracje mgr. inż. Paulina Banaszak Recenzja i korekta lek. Agata Banaszak lek. Agata Marszałek lek. Dominika Zielonka

2 Spis treści Spis treści WSTĘP Z czego będą pytania? Z czego nie będzie pytań? PODSTAWY FIZJOLOGII CZŁOWIEKA W ASPEKCIE ENDOKRYNOLOGII Łuk odruchowy Sprzężenie zwrotne (feedback) Hormon Onkogeneza Słowniczek pojęć PODWZGÓRZE, PRZYSADKA I SZYSZYNKA Anatomia i fizjologia podwzgórza Hormony podwzgórzowe Anatomia i fizjologia przysadki mózgowej Hormony przysadkowe Anatomia i fizjologia szyszynki Hormony szyszynkowe Moczówka prosta Zespół pustego siodła Niedoczynność przysadki Zespół Sheehana Prolaktynoma Akromegalia i gigantyzm TARCZYCA Anatomia i fizjologia tarczycy Hormony tarczycy Nadczynność tarczycy Choroba Gravesa-Basedowa Przełom tarczycowy Choroba Hashimoto Wole nietoksyczne Rak tarczycy PRZYTARCZYCE

3 5.1. Anatomia i fizjologia przytarczyc Hormony przytarczyc Pierwotna nadczynność przytarczyc Wtórna nadczynność przytarczyc Pierwotna niedoczynność przytarczyc KORA NADNERCZY Anatomia i fizjologia nadnerczy Hormony kory nadnerczy Choroba Addisona Przełom nadnerczowy Zespół Cushinga Zespół Conna Hiperandrogenizm Rak nadnercza RDZEŃ NADNERCZY Hormony rdzenia nadnerczy Pheochromocytoma JAJNIKI Anatomia i fizjologia Hormony jajnikowe Cykl miesiączkowy Brak miesiączki Pierwotna niedoczynność jajników Zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS) Zespół policystycznych jajników (PCOS) Guzy jajnika JĄDRA Anatomia i fizjologia jąder Hormony jądrowe Pierwotna niedoczynność jąder Wtórna niedoczynność jąder Nowotwory jąder Ginekomastia TRZUSTKA

4 10.1. Anatomia i fizjologia trzustki Hormony trzustki Cukrzyca ROZPROSZONY UKŁAD WEWNĄTRZWYDZIELNICZY (DES) * Anatomia i fizjologia rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego Hormony rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego Insulinoma VIPoma (zespół Vernera-Morrisona) Zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1 (MEN1) Zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 2 (MEN2) ENDOKRYNOLOGIA DZIECIĘCA * Zespół dziecka matki cukrzycowej Wrodzony przerost nadnerczy Przedwczesne dojrzewanie płciowe LEKI OSI PODWZGÓRZE-PRZYSADKA * Analogi GHRH Analogi somatostatyny Agoniści receptorów dopaminowych Agoniści receptorów GnRH Antagoniści receptorów GnRH LEKI TARCZYCOWE I PRZYTARCZYCOWE * Syntetyczne hormony tarczycy Preparaty jodu Tyreostatyki Witamina D Bisfosfoniany LEKI NADNERCZOWE * Antagoniści receptora mineralokortykosteroidowego Glikokortykosteroidy LEKI JAJNIKOWE I JĄDROWE * Estrogeny Antyestrogeny Gestageny Androgeny

5 17. LEKI CUKRZYCOWE * Insuliny Biguanidy BIBLIOGRAFIA

6 1. WSTĘP Poniższy skrypt został przygotowany dla uczestników konkursu wiedzy medycznej, którego celem jest promowanie samokształcenia wśród uczniów II LO w Jeleniej Górze. Wszystkie pytania z części testowej i ustnej konkursu będą napisane na podstawie tego skryptu. Nie będą się odnosiły do podręczników podanych w bibliografii. Niemniej jednak pytania będą trudne i wymagające jego wnikliwej znajomości. To krótkie streszczenie dostępnej wiedzy medycznej nie powinno być traktowane jako podręcznik dla studentów medycyny ani lekarzy, zwłaszcza specjalizujących się w dziedzinie endokrynologii. Jest ono pełne uproszczeń i prób wytłumaczenia prostym językiem fenomenów medycznych uczniowi liceum, który z oczywistych przyczyn prawdopodobnie się z nimi nie spotkał lub zna je jedynie z przekazów kultury masowej. Zwłaszcza rozdziały poświęcone lekom zostały napisane wybiórczo i mają jedynie wartość poglądową. Autor tego opracowania nie czerpie ani nie będzie czerpał korzyści finansowych w związku z jego publikacją. Mimo to zapewnia się, iż dochowano wszelkich starań, by treść skryptu była merytorycznie poprawna. Jako że skrypt stanowi jedyną wymaganą literaturę, uczestników uprasza się o poinformowanie autora o ewentualnych błędach, zwłaszcza natury merytorycznej. W przypadku odnalezienia takich błędów zostanie wydana stosowna errata, która podsumuje zmiany w odniesieniu do pierwotnej wersji skryptu. Errata będzie umieszczona na stronie internetowej II LO oraz w grupie w serwisie Facebook, najpóźniej na trzy dni przed częścią testową konkursu. Konkurs będzie składał się z trzech etapów. Pierwsza część, testowa, zawrze w sobie siedemdziesiąt pytań zamkniętych jednokrotnego wyboru (pięć wariantów odpowiedzi, jeden prawidłowy). Dziesięć osób z najwyższą liczbą punktów dostanie się do eliminacji. Te będą polegały na odpowiadaniu przez uczestników na pytania otwarte do czasu, gdy pozostaną tylko trzy osoby. Zostanie wprowadzona możliwość wylosowania pytania poprzez podanie liczby od 1 do 10 (w każdej turze). Uczestnicy z najwyższą liczbą punktów z testu będą mieli swego rodzaju fory będą odpowiadać jako ostatni (co zwiększy ich szanse na pozostanie w finałowej trójce). Odpadanie z eliminacji będzie się odbywało na zasadzie utraty szans, podobnie jak dzieje się to w popularnym teleturnieju Jeden z dziesięciu (błędna odpowiedź na pytanie oznacza utratę szansy). Gdy pozostaną tylko trzy osoby rozpocznie się finał. Każdy z uczestników będzie miał nowe szanse oraz możliwość zdobywania punktów. Przed przeczytaniem pytania zostanie podana jego kategoria. Uczestnik, który jako ostatni udzielił poprawnej odpowiedzi, będzie miał możliwość wzięcia pytania na siebie (wtedy może zdobyć dwa punkty, ale ryzykuje utratą szansy) lub przekazania go innemu wybranemu przez siebie zawodnikowi (wtedy daje mu możliwość zdobycia jednego punktu, ale naraża go na utratę szansy). Finał wygra osoba, która zdobędzie najwięcej punktów (w momencie gdy pula pytań wyczerpie się lub wszyscy uczestnicy odpadną). Dokładniejsze informacje o przebiegu konkursu są dostępne w regulaminie. 5

7 Autor ma nadzieję, że poniższy tekst stanie się przyczynkiem do zgłębiania kolejnych (bardziej uczonych) podręczników endokrynologii, medycyny czy w ogóle nauk przyrodniczych. Oby był to początek wspaniałej przygody, która zakończy się dogłębnym poznaniem tajemnic ludzkiego ciała i umysłu! 1.1. Z czego będą pytania? 1) Z treści merytorycznej skryptu, 2) Z informacji zawartych w nawiasach, 3) Z informacji zawartych w przypisach (nacisk będzie położony na objaśniane pojęcia nie trzeba doczytywać Wikipedii o kolejnych niejasnych terminach), 4) Z terminów anglojęzycznych podanych w skrypcie (pisanych kursywą), 5) Z eponimów (na przykład zespół Conna, zespół Cushinga), 6) Podpowiedź: będzie dużo pytań o choroby i ich cechy częste, typowe, charakterystyczne. Choroby są często podobne do siebie, stąd w medycynie ważne jest różnicowanie. Nie będzie pytań o liczbowe dane statystyczne (na przykład: na tę chorobę choruje 27 % populacji ), ale mogą pojawić się pytania o ogólną znajomość epidemiologii (na przykład która z poniższych chorób tarczycy jest najczęstsza? ), 7) Nie tylko z treści skryptu, ale również z umiejętności wyciągania wniosków na podstawie zdobytych informacji, kojarzenia faktów, porównywania ich (na przykład może się pojawić nowy przypadek kliniczny wymagający zdiagnozowania konkretnej choroby czy zaburzenia) Z czego nie będzie pytań? 1) Na części testowej nie będzie pytań z rozdziałów oznaczonych gwiazdką (*). Pytania z tych rozdziałów pojawią się w części ustnej konkursu. 6

8 2. PODSTAWY FIZJOLOGII CZŁOWIEKA W ASPEKCIE ENDOKRYNOLOGII 2.1. Łuk odruchowy Nie wszystkie procesy w ludzkim organizmie mogą zachodzić w sposób świadomy. Niektóre muszą być zautomatyzowane, by na bieżąco reagować na zmiany w otoczeniu i w ten sposób zapewnić osobnikowi przetrwanie. Tego rodzaju procesy określa się mianem odruchów, a ich podstawową jednostkę czynnościową stanowi łuk odruchowy. Elementy wspólnie tworzące łuk odruchowy to: 1) receptor struktura nerwowa zdolna do odebrania bodźca z otoczenia. Receptory najczęściej klasyfikuje się na podstawie natury bodźca, który odbierają. Wyróżnia się między innymi mechanoreceptory (reagujące na dotyk, ucisk, falę dźwiękową), chemoreceptory (wrażliwe na ściśle określone związki chemiczne, np. hormony), termoreceptory (zmiany temperatury otoczenia), nocyceptory (ból), fotoreceptory (światło), baroreceptory (zmiany ciśnienia), proprioreceptory (ruch, zmiana pozycji ciała). 2) droga aferentna zazwyczaj akson receptora lub grupa neuronów czuciowych i ich aksonów, które wspólnie tworzą drogę dośrodkową, po której informacja o odebranym bodźcu dostaje się do ośrodka. 3) ośrodek nerwowy grupa wyspecjalizowanych komórek nerwowych w mózgu lub rdzeniu kręgowym, która odbiera oraz interpretuje informację o bodźcu. Ośrodek nerwowy wystosowuje odpowiedź, jeżeli odebrana informacja (a więc i bodziec) spełnia określone warunki (zazwyczaj bodziec musi być wystarczająco silny przekroczyć tzw. próg pobudliwości). 4) droga eferentna aksony neuronów ruchowych, po których wędruje informacja z ośrodka mózgowego do narządu wykonawczego. 5) efektor (narząd wykonawczy) grupa komórek (nerwowych, wydzielniczych, mięśniowych lub innych), których zadaniem jest zrealizowanie reakcji na bodziec. Przykład łuku odruchowego: temperatura otoczenia termoreceptory w skórze aksony receptorów ośrodek termoregulacji (podwzgórze) aksony ośrodka drżenia mięśni szkieletowych produkcja energii cieplnej 7

9 2.2. Sprzężenie zwrotne (feedback) Mianem sprzężenia zwrotnego określa się wpływ efektów końcowych procesu na jego efekty początkowe Sprzężenie zwrotne dodatnie Efekt końcowy procesu dąży do nasilenia tego procesu. Dobrym przykładem sprzężenia zwrotnego dodatniego w fizjologii człowieka jest poród. Po rozpoczęciu akcji porodowej główka płodu wywiera nacisk na kobiece drogi rodne. Znajdujące się w ich obrębie mechanoreceptory wysyłają informację do przysadki mózgowej. Przysadka mózgowa z kolei wydziela oksytocynę hormon stymulujący kurczliwość macicy. Silniejsze skurcze macicy powodują ściślejsze przyleganie główki do szyjki macicy oraz ścian pochwy, co silniej pobudza mechanoreceptory. Te wysyłają jeszcze silniejszy sygnał do mózgu. W ten sposób akcja skurczowa cyklicznie nasila się, doprowadzając w końcu do urodzenia dziecka. Sprzężenia zwrotne dodatnie występują w układach biologicznych znacznie rzadziej niż ujemne. Wynika to z kilku powodów. Po pierwsze nie służą zachowaniu homeostazy 1, ponieważ nieustannie przechylają szalę w jednym kierunku. Po drugie w ich wyniku może dojść do wyczerpania zasobów (głównie energetycznych) organizmu. W wyżej przytoczonym przykładzie porodu akcja skurczowa zaczyna słabnąć w momencie, gdy dziecko opuści drogi rodne, ponieważ ciało noworodka przestaje stymulować mechanoreceptory. Gdyby jednak akcja skurczowa nie uległa zahamowaniu (głowa dziecka nie przestałaby uciskać dróg rodnych), to w końcu doprowadziłaby do zgonu położnicy 2. Medycyna zna takie przypadki w czasach przed rozpowszechnieniem cięcia cesarskiego i metod biometrycznych płodu zdarzało się, iż odpowiednie płaszczyzny miednicy rodzącej były zbyt małe by przepuścić główkę płodu. W takim wypadku poród zmieniał się w przedłużającą się agonię dla matki oraz dziecka. Noworodek umierał z niedotlenienia, kobieta z wyczerpania Sprzężenie zwrotne ujemne Efekt końcowy procesu dąży do zatrzymania procesu. Do zilustrowania ujemnego sprzężenia zwrotnego może posłużyć homeostaza ciśnienia tętniczego krwi. Jeżeli z jakiegoś powodu dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego (na przykład w wyniku silnego stresu psychicznego), to zwiększa się przepływ krwi w naczyniach krwionośnych. To z kolei pobudza baroreceptory (znajdujące się w łuku aorty oraz ścianach zatoki tętnicy szyjnej), które wysyłają do mózgu impulsy o zwiększonej częstotliwości. Ośrodek naczynioruchowy w mózgu reaguje na to wysyłając impuls nerwowy do mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mięśnie te rozkurczają się, powodując rozszerzenie naczyń. Zwiększona pojemność naczyń krwionośnych kompensuje wzmożony przepływ, doprowadzając do obniżenia ciśnienia tętniczego. Po spadku ciśnienia dochodzi 1 Homeostaza zdolność ustroju do utrzymywania korzystnego stanu równowagi. W fizjologii człowieka zazwyczaj mówi się o homeostazie w kontekście procesów przeciwstawnych. 2 Położnica inaczej kobieta rodząca. 3 Niekiedy z innych powodów, na przykład utraty krwi lub zatorowości. 8

10 do zahamowania czynności baroreceptorów, które przestają wysyłać informację do OUN 4. To przekłada się na skurcz mięśniówki naczyń i w następstwie wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Zdarzyło Ci się kiedyś zobaczyć mroczki przed oczami po gwałtownym wstaniu z łóżka? Podczas nagłego zmieniania pozycji ciała dochodzi do gwałtownej zmiany układu ciśnień w organizmie. Jeżeli baroreceptory działają sprawnie, to potrafią szybko przystosować organizm do tej zmiany. Jeśli jednak są niewydolne (na przykład w odwodnieniu, niedożywieniu, dysfunkcji), to ciśnienie zmienia się zbyt wolno i krew nie dociera w odpowiednim tempie do komórek mózgu (odpływa grawitacyjnie z góry na dół, z głowy do nóg). Niedobór tlenu i glukozy w komórkach OUN doprowadza do zawrotów głowy, chwilowego zamroczenia oraz uczucia słabości. U niektórych osób może dojść do omdlenia. Ten stan określa się mianem hipotensji ortostatycznej Hormon Hormon to substancja chemiczna wytwarzana w celu wywołania określonych zmian w funkcjonowaniu określonej grupy komórek docelowych. Hormony wydzielane są do osocza krwi, śródchłonki 5 lub płynu tkankowego. Struktury odpowiedzialne za wytwarzanie i uwalnianie hormonów są pozbawione przewodów wyprowadzających (typowych dla gruczołów zewnątrzwydzielniczych), przez co określa się je jako wewnątrzwydzielnicze (endokrynne) Podział hormonów działanie a) Autokrynne wydzielany hormon działa na tę samą komórkę, przez którą został wydzielony. b) Parakrynne wydzielany hormon działa na pobliskie komórki. c) Endokrynne wydzielany hormon wpływa na odległe komórki, do których dostaje się wraz z prądem krwi. d) Neurokrynne wydzielany hormon wpływa na komórki nerwowe w obrębie połączeń synaptycznych oraz na odległe komórki Podział hormonów zakres działania a) Ogólne działają na komórki oddalone, są transportowane przez krew. b) Miejscowe oddziałują w pobliskich tkankach. c) Tkankowe działają w obrębie tej samej tkanki Podział hormonów budowa chemiczna A) O budowie białkowej działają na receptory rozmieszczone w błonie komórkowej komórki docelowej. Interakcja hormonu ze swoim receptorem prowadzi do aktywacji lub inaktywacji cyklazy adenylowej. Jest to enzym, który katalizuje reakcję przekształcania ATP w camp. Cykliczny adenozynomonofosforan wpływa na aktywność komórki docelowej w dalszych złożonych procesach. 4 OUN ośrodkowy układ nerwowy. 5 Śródchłonka płyn tkankowy, czyli płyn znajdujący się pomiędzy komórkami. Jest transportowany specjalnym układem naczyń zwanych naczyniami limfatycznymi. 9

11 a) Pochodne aminokwasów (tyrozyny oraz tryptofanu). Ze względu na niewielkie rozmiary cząsteczki mogą dostawać się do cytoplazmy dzięki specjalnym białkom transportującym. b) Peptydowe. c) Białkowe. B) O budowie steroidowej ze względu na lipofilność (rozpuszczalność w tłuszczach) mogą przedostać się przez błonę komórkową, a następnie reagować z receptorami znajdującymi się w cytoplazmie komórek docelowych. Po połączeniu z receptorem przedostają się do jądra komórkowego, gdzie nasilają lub osłabiają biosyntezę białek Onkogeneza Tym mianem określa się proces transformacji nowotworowej. Większość komórek ludzkiego organizmu, zwłaszcza komórki nabłonkowe, posiada duży potencjał podziałowy. Dla przykładu w ciągu kilku dni dochodzi do całkowitej wymiany komórek nabłonka jamy ustnej na nowe. Stare komórki w tym czasie złuszczają się i trafiają do śliny. Komórki dzielą się według ściśle określonych zasad, których zbiorem jest kod DNA. Zawiera on nie tylko plany budowlane komórek, tkanek, narządów i wreszcie całego organizmu. Posiada również mechanizmy kontroli podziałów komórkowych. Komórki dzieląc się muszą przepisać kod DNA i powstałą kopię przekazać młodszej komórce. Na jej podstawie powstaną kolejne pokolenia komórek. Niestety raz na kilka miliardów podziałów dochodzi do błędu w przepisywaniu tego kodu określanego mianem mutacji (częściej jeżeli komórka jest narażona na czynniki takie jak wirus brodawczaka ludzkiego, dym tytoniowy lub promieniowanie γ). W łańcuchach DNA znajdują się geny supresorowe kodujące białka, które mogą wykrywać nieprawidłowości lub hamować aktywność mitotyczną. Jeśli znajdą błąd, to próbują go naprawić. W razie niepowodzenia uruchamiają proces zaprogramowanej śmierci komórki zwany apoptozą. Zazwyczaj pojedyncza mutacja nie jest groźna, a komórka z defektem sama kieruje się na szlak apoptozy. Czasami jednak błąd zostaje niewykryty. W takim przypadku zwiększa się ryzyko powstawania kolejnych błędów. Jeżeli mutacji ulegnie gen supresorowy, to komórka traci zdolność do naprawy i/lub samozniszczenia. Jest to pierwszy krok do zagłady. Nagromadzenie kolejnych błędów i wreszcie mutacje protoonkogenów, które odpowiadają za zdolności podziałowe komórki, doprowadzają do nieograniczonych i niekontrolowanych podziałów tejże. Komórka przestaje się dzielić w rozsądnym tempie i reagować na sygnały pochodzące z zewnątrz (na przykład hormony). I tak z pojedynczej komórki rozwija się nowotwór niebezpieczny dla całego organizmu. Pojedyncza komórka po serii podziałów tworzy guz, czyli grupę komórek z identycznymi defektami genetycznymi. Guzy rozrastają się i niekiedy zyskują zdolność do przerzutowania komórka nowotworowa oddziela się od innych i wraz z prądem krwi dostaje w inną okolicę ciała. Tam tworzy nowy guz, który jest jakby kolonią nowotworu i określa się go mianem przerzutu. 10

12 Niekontrolowane podziały komórek nowotworowych wykorzystują zasoby metaboliczne organizmu (głównie tlen i glukozę) oraz zaburzają pracę narządów, w których znajdują się guzy (na przykład umiejscowione w płucach utrudniają oddychanie, wywołują kaszel albo krwioplucie). Choroba stopniowo wycieńcza i wyniszcza pacjenta, z czasem doprowadzając do jego śmierci Leczenie onkologiczne W leczeniu nowotworów stosuje się kilka rodzajów metod terapeutycznych. Jednym z nich jest chemioterapia stosowanie leków hamujących podziały komórkowe, prowadzących do zniszczenia komórek szybko dzielących się (nie tylko komórek nowotworowych, ale również cebulek włosowych czy nabłonka przewodu pokarmowego). Radioterapia polega na destrukcji tego rodzaju komórek za pomocą promieniowania rentgenowskiego. Można również usuwać guzy chirurgicznie, ale niektóre z nich są nieoperacyjne na przykład komórki są źle odgraniczone od okalających tkanek i tworzą dużo małych guzów zamiast jednej zbitej masy. Coraz większe znaczenie w onkologii zyskuje tzw. terapia biologiczna wykorzystuje się przeciwciała, które selektywnie niszczą komórki (na przykład przyłączają się do receptora występującego tylko na powierzchni komórek wyjściowych dla nowotworu, dzięki czemu nie niszczą wszystkich szybko dzielących się komórek organizmu). Niestety terapia biologiczna jest bardzo droga i nie zawsze tak selektywna, jak chcieliby tego onkolodzy. Jednym z najpowszechniej stosowanych mierników skuteczności leczenia w onkologii jest wskaźnik przeżycia pięcioletniego. Jest to odsetek pacjentów, którzy przeżywają pięć lat od wykrycia danego typu nowotworu Słowniczek pojęć Slang medyczny Język polski Hipo- Niski, mało Eu- W normie Hiper- Wysoki, dużo -kali- -potas- -kalc- -wapń- -natr- -sód- -chlor- -chlor- -emia We krwi -uria W moczu -mimetyk Substancja pobudzająca receptor -lityk Substancja hamująca receptor Pierwotny Na początku ciągu przyczynowoskutkowego Wtórny Spowodowany przez coś innego 11

13 3. PODWZGÓRZE, PRZYSADKA I SZYSZYNKA 3.1. Anatomia i fizjologia podwzgórza Podwzgórze stanowi dolną część międzymózgowia. W jego skład wchodzą jądra nadwzrokowe i przykomorowe. Łączy się z przysadką mózgową przez szypułę przysadki, która jest tworzona przez włókna nerwowe i naczynia krwionośne (przysadkowy układ wrotny). Gęsta sieć drobnych naczyń krwionośnych pomiędzy podwzgórzem a przysadką umożliwia ścisłą współpracę między tymi narządami w zakresie wydzielanych hormonów. Podwzgórze można porównać do hormonalnego kierownika, a przysadkę do hormonalnego menadżera hormony wydzielane przez podwzgórze sterują wydzielaniem hormonów przysadki, a hormony przysadki wpływają na wydzielanie hormonów przez gruczoły obwodowe (takie jak tarczyca czy nadnercza). Podwzgórze ma ponadto połączenia o charakterze nerwowym z wieloma ośrodkami mózgowia Hormony podwzgórzowe Wazopresyna (ADH; hormon antydiuretyczny) Hormon wytwarzany w jądrach nadwzrokowych podwzgórza i gromadzony w tylnym płacie przysadki. Jego głównym działaniem fizjologicznym jest zagęszczanie moczu. Dzieje się to przez nasilenie zwrotnego wchłaniania wody z moczu pierwotnego 6 w kanalikach nerkowych. Oprócz tego wazopresyna w dużym stężeniu powoduje skurcz naczyń krwionośnych. Wydzielanie wazopresyny ulega nasileniu na skutek wzrostu osmolalności osocza 7 (rozpoznawanego przez osmoreceptory w podwzgórzu i lewym przedsionku serca) oraz hipowolemii 8 (wspomniane baroreceptory łuku aorty i zatoki szyjnej) Oksytocyna Hormon wytwarzany w jądrach przykomorowych podwzgórza i podobnie jak wazopresyna, wydzielany przez przysadkę mózgową. Odgrywa szczególną rolę w procesie porodu (wywoływanie skurczu mięśnia macicy) oraz karmienia piersią (skurcz kanałów mioepitelialnych, prowadzący do wytrysku mleka). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że 6 Mocz pierwotny mocz powstaje z osocza krwi, które jest wielokrotnie filtrowane (proces przypomina przepuszczanie osocza krwi przez różnej wielkości sita, ale jest znacznie bardziej skomplikowany i wykorzystuje mechanizmy takie jak osmoza). Ma to na celu odzyskanie substancji odżywczych i ciał morfotycznych, które szkoda byłoby stracić. Końcowym produktem jest mocz ostateczny. 7 Osmolalność osocza liczba moli substancji osmotycznie czynnych (głównie jonów) przypadająca na jednostkę wagową rozpuszczalnika (w tym wypadku osocza). Ludzkie osocze ma molalność w granicach mmol/kg. Głównym czynnikiem wpływającym na molalność jest stężenie jonów sodu upraszczając można powiedzieć, że wzrost stężenia jonów sodu we krwi jest dla organizmu sygnałem odwodnienia, co powoduje wydzielanie wazopresyny i w efekcie zahamowanie dalszej utraty wody. 8 Hipowolemia stan, w którym w naczyniach krwionośnych znajduje się zbyt mała ilość osocza krwi. Upośledza to funkcjonowanie całego układu sercowo-naczyniowego i może stanowić zagrożenie dla życia. Do hipowolemii najczęściej dochodzi na skutek odwodnienia lub obfitego krwawienia. 12

14 oksytocyna stymuluje tworzenie więzi emocjonalnej pomiędzy matką a nowonarodzonym dzieckiem Tyreoliberyna Hormon wytwarzany w podwzgórzu, który powoduje wydzielanie tyreotropiny i prolaktyny w przysadce mózgowej Gonadoliberyna (GnRH; LHRH; luliberyna) Hormon podwzgórza odpowiedzialny za uwalnianie lutropiny (LH) oraz folikulotropiny (FSH) przez przysadkę mózgową Somatoliberyna (GHRH) Hormon podwzgórza stymulujący wydzielanie hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową Grelina Hormon uwalniający hormon wzrostu i prolaktynę z przysadki oraz insulinę z komórek β trzustki Somatostatyna (SST) Hormon przeciwdziałający skutkom hormonu wzrostu. Hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, tyreotropiny i prolaktyny z przysadki oraz gastryny i VIP z rozsianych komórek endokrynnych, a także insuliny i glukagonu z komórek trzustki Kortykoliberyna (CRH) Hormon uwalniający kortykotropinę w przysadce Dopamina (PIH; prolaktostatyna) Hormon hamujący uwalnianie prolaktyny i tyreotropiny w przysadce. W innych strukturach mózgowia pełni funkcję neuroprzekaźnika Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) Hormon stymulujący syntezę prolaktyny w przysadce Anatomia i fizjologia przysadki mózgowej Przysadka jest nieparzystym narządem o kształcie fasoli, umiejscowionym w tak zwanym siodle tureckim. Jest znacznie większa u kobiet niż u mężczyzn, a w okresie dojrzewania oraz ciąży podwaja swoje rozmiary. Przysadka znajduje się pod skrzyżowaniem nerwów wzrokowych (przód) oraz podwzgórzem (tył), pomiędzy zatokami jamistymi (przez które przebiegają nerwy czaszkowe) oraz nad zatoką klinową (której sklepieniem jest siodło tureckie). Ze względu na swoje bogate otoczenie guzy przysadki dają spektakularne objawy, nierzadko uciskając przynajmniej jedną z powyższych struktur. Przedni płat przysadki stanowi część gruczołową narządu. Powstają tam hormony: somatotropina (GH; hormon wzrostu), prolaktyna (PRL; laktotropina), tyreotropina (TSH), gonadotropiny folikulotropina (FSH) oraz hormon luteinizujący (LH), a także kortykotropina (ACTH). 13

15 Tylny płat przysadki jest częścią nerwową. W jego obrębie znajdują się aksony wywodzące się z podwzgórza. Tylny płat nie wytwarza hormonów, ale uczestniczy w uwalnianiu oksytocyny oraz wazopresyny Hormony przysadkowe Tyreotropina (TSH) Hormon pobudzający syntezę hormonów tarczycy ft3 oraz ft Prolaktyna (PRL) Hormon powodujący wzrost gruczołów sutkowych w okresie ciąży oraz stymulujący laktację 9. Prolaktyna nazywana jest "testosteronem kobiet" stwierdza się podwyższone stężenie u kobiet bardzo pewnych siebie, "przebojowych", skłonnych do agresji Lutropina (LH; hormon luteinizujący) U kobiet odpowiada za syntezę androgenów, wyzwalanie owulacji, utrzymanie ciałka żółtego. Wysokie stężenie koreluje ze wzrostem wydzielania progesteronu. U mężczyzn stymuluje wydzielanie testosteronu w komórkach Leydiga Folikulotropina (FSH; hormon folikulotropowy) U kobiet powoduje dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych. Wysokie stężenie powoduje wzrost wydzielania estrogenów. U mężczyzn stymuluje spermatogenezę przez działanie na komórki Sertolego. Wysokie stężenie koreluję z biosyntezą ABP (białka wiążącego androgeny). U obu płci sprzyja przekształcaniu estrogenów do androgenów Kortykotropina (ACTH) Hormon pobudzający wydzielanie kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy oraz androgenów nadnerczowych w warstwie siatkowatej kory nadnerczy Anatomia i fizjologia szyszynki Szyszynka jest niewielkim gruczołem znajdującym się w tylnym śródmózgowiu. Ewolucyjnie stanowi funkcjonalną pozostałość po oku ciemieniowym 10. Szyszynka hamuje wydzielanie hormonów gonadotropowych do okresu dojrzewania płciowego. Ponadto w warunkach słabego oświetlenia produkuje melatoninę, powodującą senność Hormony szyszynkowe Melatonina Hormon wytwarzany z tryptofanu w warunkach słabego oświetlenia, powodujący uczucie senności. Pomiędzy 6. a 9. tygodniem po narodzeniu pojawia się rytm wydzielania ze szczytem w godzinach 0:00 3:00. Spadek amplitudy wydzielania hormonu (fizjologicznie 9 Laktacja proces wytwarzania pokarmu mlecznego przez gruczoły sutkowe. 10 Oko ciemieniowe trzecie oko utracone w procesie ewolucji, które znajdowało się pomiędzy kośćmi ciemieniowymi prymitywnych gadów. 14

16 po 8. roku życia) doprowadza do dojrzewania płciowego. Jest coraz więcej dowodów na to, że uczestniczy także w regulacji innych rytmów biologicznych (m.in. w sezonowej zmianie odporności) Moczówka prosta Definicja Niedobór wazopresyny (moczówka centralna/neurohormonalna) lub niewrażliwość kanalików nerkowych na wazopresynę (moczówka nerkowa) prowadzący do wydalania bardzo dużych ilości niezagęszczonego moczu Epidemiologia Rzadka choroba (około 4 przypadki na osób) występująca równie często u obu płci Etiopatogeneza Moczówka prosta centralna wynika z uszkodzenia jądra nadwzrokowego podwzgórza (moczówka prosta stała) lub uszkodzenia struktur przysadki odpowiedzialnych za transport i wydzielanie hormonu (moczówka prosta przemijająca). Najczęstsze przyczyny takiego uszkodzenia to nowotwory (uciskające podwzgórze), urazy oraz stany zapalne. Zaburzenia mogą mieć również charakter wrodzony. Moczówka prosta nerkowa może być powodowana wrodzonym brakiem receptorów wazopresynowych w kanalikach nerkowych lub nabytym 11 uszkodzeniem nerek (np. w nadczynności przytarczyc lub hiperaldosteronizmie pierwotnym) Objawy Moczówka manifestuje się jako polidypsja 12 i poliuria 13. Mocz jest rozcieńczony. Chorzy skarżą się na konieczność przyjmowania płynów i częstego wydalania w sytuacjach społecznych (na przykład wielokrotnie podczas jednej lekcji), ale również na konieczność wstawania w tym celu w nocy. Jeżeli próbują powstrzymać się przed piciem mimo pragnienia, istnieje ryzyko rozwinięcia zaburzeń świadomości oraz stwarzającego zagrożenie dla życia odwodnienia hipertonicznego, wynikającego z nadmiaru jonów sodu w osoczu. 11 Nabyty wykształcony bez związku z rozwojem osobniczym; w medycynie w opozycji do: wrodzony, uwarunkowany genetycznie. 12 Polidypsja wzmożone pragnienie prowadzące do wypijania dużych objętości wody. 13 Poliuria oddawanie ponad 4 litrów moczu w ciągu doby. 15

17 Diagnostyka Restrykcja płynowa Osmolalność osocza Wazopresyna wydzielana prawidłowo Brak wazopresyny Prawidłowa reakcja - wykluczenie moczówki Osmolalność moczu Brak reakcji nerek na wazopresynę - Moczówka prosta nerkowa Osmolalność moczu bez zmian Osmolalność moczu bez zmian Moczówka prosta centralna Najlepszą metodą jest test odwodnieniowo-wazopresynowy. Pozwala on odróżnić moczówkę prostą centralną od nerkowej oraz od innych stanów przebiegających ze wzmożonym pragnieniem, takich jak psychogenna 14 polidypsja. Pierwszy etap odwodnieniowy - polega na całkowitym ograniczeniu przyjmowania płynów przez chorego. Pacjenta waży się co 30 minut. Ocenia się ponadto ciężar właściwy lub osmolalność 15 kolejnych porcji moczu oraz osmolalność osocza i stężenie sodu w osoczu. Test kończy się po 18 godzinach lub gdy: a) masa ciała chorego zmniejsza się >3%; b) poziom sodu w surowicy przekracza górną granicę normy; c) osmolalność kolejnych porcji moczu nie zmienia się, a zwiększa się osmolalność osocza. Oznacza to, że pacjent się odwadnia, jego krew się zagęszcza ( osmolalności osocza) i w prawidłowych warunkach wazopresyna ograniczyłaby wydalanie wody i zagęściła mocz. Tak się jednak nie dzieje (brak zmian osmolalności moczu), co sugeruje rozpoznanie moczówki prostej. 14 Psychogenny uwarunkowany psychicznie, spowodowany przez zaburzenie psychiczne. 15 Osmolalność liczba moli aktywnych osmotycznie substancji (innymi słowy substancji wpływających na osmozę) rozpuszczonych w litrze osocza. 16

18 Druga część to test wazopresynowy, różnicujący moczówkę prostą centralną od nerkowej. Jeżeli nie doszło do zmiany osmolalności moczu (wykluczyliśmy zaburzenia psychogenne), to podaje się syntetyczny analog wazopresyny (desmopresyna). Następnie sprawdza się osmolalność i ciężar właściwy moczu. Zagęszczenie moczu po podaniu leku świadczy o moczówce centralnej (podwzgórze nie produkuje hormonu, ale podany z zewnątrz działa na kanaliki nerkowe). Brak reakcji wskazuje na moczówkę nerkową (hormon jest obecny, ale nie działa na kanaliki nerkowe). Pomocna może być również ocena stężenia wazopresyny we krwi pacjenta przed podaniem desmopresyny (jeżeli stężenie jest wysokie przyczyna najprawdopodobniej nerkowa, jeśli zaś niskie centralna). Psychogenna polidypsja Moczówka prosta centralna Test odwodnieniowy (zagęszczania moczu) Moczówka prosta nerkowa Ciężar właściwy stopniowo rośnie bez zmian bez zmian moczu Osmolalność moczu stopniowo rośnie bez zmian bez zmian Stężenie wazopresyny w osoczu stopniowo rośnie bardzo małe duże Test wazopresynowy Ciężar właściwy moczu nie ma wskazań do testu wzrost bez zmian Leczenie a) Moczówka prosta centralna desmopresyna przyjmowana podjęzykowo lub śródskórnie. Dawkowanie, jak zwykle w endokrynologii, ustala się indywidualnie. b) Moczówka prosta nerkowa w zależności od przyczyny. Jeżeli jest nią uszkodzenie nerek leczenie choroby podstawowej 16 i płynoterapia. W przypadku zaburzeń elektrolitowych należy je wyrównać. Jeśli przyczyną jest genetyczny defekt receptorów wazopresynowych, to stosuje się dietę ubogosodową oraz diuretyk tiazydowy Rokowanie Chorzy leczeni w odpowiedni sposób mogą prowadzić względnie normalny tryb życia. Szczególnego monitorowania diurezy wymagają osoby nieprzytomne oraz poddawane zabiegom operacyjnym. 16 Choroba podstawowa wiele stanów w medycynie wynika z innych stanów klinicznych lub chorób. Na przykład moczówka prosta nerkowa może wynikać z uszkodzenia nerek, które z kolei wiąże się z zaburzeniem gospodarki wodno-elektrolitowej wynikającym z nadczynności przytarczyc. Chorobą podstawową dla moczówki jest w tym wypadku nadczynność przytarczyc. 17 Diuretyk lek moczopędny. Diuretyki tiazydowe blokują transporter sodowo-chlorkowy w nerkach prowadząc do nasilenia wydalania sodu i wody z organizmu. 17

19 3.8. Zespół pustego siodła Definicja Zespół objawów rozwijających się po wniknięciu zbiornika płynowego opony (mózgowej) pajęczej do siodła tureckiego na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego. Sytuacji takiej powinna zapobiegać struktura zwana przeponą siodła, ale niekiedy ulega ona uszkodzeniu. Zbiornik płynu mózgowo-rdzeniowego uciska przysadkę mózgową Epidemiologia Szacuje się, że problem jest częsty i dotyczy nawet 5 % populacji Etiopatogeneza Przyczynami tego stanu mogą być wrodzone defekty przepony siodła, udar 18 okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, stany zapalne okolicy okołoskrzyżowaniowej oraz zjawiska jatrogenne 19, takie jak zabiegi neurochirurgiczne, radioterapia, regresja guza w wyniku farmakoterapii Objawy W większości przypadków choroba przebiega bezobjawowo i jest diagnozowana przypadkowo podczas badań obrazowych OUN wykonywanych z innego powodu. Jeżeli ucisk na przysadkę i/lub otaczające struktury jest znaczny, to rozwijają się symptomy z trzech grup: a) Hormonalne: hiperprolaktynemia (wynikająca z uciśnięcia lejka i zaburzonego transportu dopaminy do przedniego płata przysadki), niedoczynność przysadki, moczówka prosta. b) Neurologiczne: najczęściej ból głowy. c) Okulistyczne: ubytki pola widzenia, koncentryczne zwężenie pól widzenia (widzenie lunetowate), obecność tarczy zastoinowej w dnie oka Diagnostyka Podstawę rozpoznania stanowi badanie obrazowe OUN, najlepiej rezonans magnetyczny. Pomocniczo wykonuje się badania hormonalne oraz okulistyczne Leczenie Wrodzone wady przepony siodła zazwyczaj wiążą się z bezobjawowym przebiegiem zespołu pustego siodła i nie wymagają leczenia. Wtórny zespół pustego siodła leczy się w zależności od etiologii oraz objawów: a) Leki dopaminergiczne w hiperprolaktynemii. b) Substytucja hormonalna w niedoczynności przysadki. 18 Udar mózgu ogniskowe (występujące na określonym obszarze) zaburzenie funkcji mózgu wynikające z zaburzeń krążenia w tym obszarze. 19 Jatrogenny spowodowany działalnością leczniczą. Nie musi wiązać się z błędami lekarzy. Często jest skutkiem ubocznym stosowanej terapii czy wręcz jej przewidywanym skutkiem, korzystniejszym niż inny efekt (na przykład regresja guza nowotworowego na skutek zastosowanego leczenia u części chorych spowoduje zespół pustego siodła, który ma znacznie lepsze rokowanie niż nowotwór ośrodkowego układu nerwowego). 18

20 c) Kortykosterydy w stanach zapalnych okolicy okołoskrzyżowaniowej. d) Metody neurochirurgiczne, chemio- i radioterapeutyczne w przypadku chorób nowotworowych Rokowanie Zależy od przyczyny i obrazu klinicznego, ale w większości przypadków jest dobre Niedoczynność przysadki Definicja Bardzo ogólne pojęcie oznaczające niedobór jednego, kilku (częściowa) lub nawet wszystkich (całkowita) hormonów przysadkowych Epidemiologia Na chorobę tę cierpi około 46 na osób. Prawdopodobnie rzeczywista chorobowość jest kilkukrotnie większa - nie wszystkie przypadki są zdiagnozowane Etiopatogeneza Przyczyny są różnorodne: a) Nowotwory przysadki, podwzgórza, okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych oraz przerzuty. b) Urazy głowy oraz uszkodzenia jatrogenne. c) Zmiany naczyniopochodne zespół Sheehana, udary, tętniaki tętnic szyjnych. d) Nacieki nienowotworowe ziarniniakowatość, zapalenia mózgu lub opon mózgowordzeniowych. e) Wady wrodzone (np. przepukliny siodłowe, niedorozwój przysadki). f) Niedobory hormonów podwzgórza Objawy W przypadku dzieci z wrodzoną niedoczynnością przysadki objawów nie należy spodziewać się u noworodka ze względu na hormony matczyne, specyficzny sposób odżywienia w życiu płodowym oraz powstawanie insulinopodobnych czynników wzrostowych dziecko rodzi się z prawidłową masą oraz długością ciała. Zaburzeniu ulega tempo wzrastania w późniejszym wieku, zazwyczaj po ukończeniu pierwszego roku życia. Ponadto pojawiają się: duże i wypukłe czoło, niewielka twarz, wątłe kończyny oraz wzrost coraz bardziej odbiegający od wzrostu rówieśników. Zaburzenia pojawiające się na późniejszych etapach życia dają mniej spektakularny fenotyp 20. Mogą jednak być niebezpieczne dla życia. Dotyczy to zwłaszcza niedoboru ACTH, odpowiedzialnego za stymulowanie produkcji hormonów steroidowych, bardzo potrzebnych w sytuacjach stresowych (w tym infekcjach). 20 Fenotyp cechy organizmu, które są wypadkową genotypu (konstrukcji genetycznej) oraz wpływu środowiska zewnętrznego. Zazwyczaj o fenotypie mówi się w kontekście cech morfologicznych (czyli wyglądu zewnętrznego). 19

21 Hormon Skutki niedoboru GH zaburzenia wzrastania zaburzenie proporcji więcej tkanki tłuszczowej, mniej mięśniowej zmniejszenie zawartości wapnia w kościach hiperlipidemia ( kwasów tłuszczowych w osoczu) hipoglikemia ( glukozy w osoczu) ACTH hipotonia ortostatyczna jadłowstręt, chudnięcie wzrost temperatury ciała zmniejszenie pigmentacji skóry 21 hipoglikemia TSH zwiększona wrażliwość na zimno suchość skóry wypadanie włosów zaparcia akcji serca Chrypka Anemia hiperlipidemia LH i FSH brak miesiączki, niewykształcenie trzeciorzędowych cech płciowych zaburzenia wzwodu, osłabienie libido, niewykształcenie trzeciorzędowych cech płciowych PRL brak laktacji po porodzie Diagnostyka Rozpoznanie opiera się na trzech kryteriach: a) Objawy kliniczne niedoborów hormonalnych. b) stężeń hormonów gruczołów obwodowych + stężeń odpowiadających im hormonów przysadki LUB GH i IGF c) Spadek wydzielania hormonów przysadki w odpowiedzi na testy stymulacyjne (podobne do testu odwodnieniowo-wazopresynowego w moczówce) Leczenie Podstawową terapią niedoczynności przysadki jest substytucja hormonów odpowiednich narządów obwodowych. a) Wtórna niedoczynność kory nadnerczy podawanie hydrokortyzonu. b) Wtórna niedoczynność tarczycy podawanie L-tyroksyny. 21 Pigmentacja skóry inaczej zabarwienie skóry. 22 IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) związek chemicznie zbliżony do insuliny, który jest wydzielany pod wpływem hormonu wzrostu. Stymuluje wzrost tkanek. Niekiedy hormon wzrostu bezpośrednio działa na komórki docelowe, w innych przypadkach właśnie przez IGF-1. 20

22 c) Wtórna niedoczynność gonad 23 - podawanie testosteronu o przedłużonym uwalnianiu; sekwencyjne podawanie estrogenów naprzemiennie z gestagenami (zasada podobna jak w antykoncepcji hormonalnej czy terapii hormonozastępczej u kobiet z przedwczesną menopauzą lub po usunięciu narządów płciowych) Rokowanie Dalsze losy pacjentów w największym stopniu zależą od choroby podstawowej. Zazwyczaj udaje się uzyskać dobre funkcjonowanie, ale mimo to umieralność 24 wśród chorych jest ponad dwa razy większa niż w populacji ogólnej Zespół Sheehana Definicja Poporodowa martwica 25 przysadki Epidemiologia Na zespół Sheehana cierpi około 5 na kobiet Etiopatogeneza Na skutek fizjologicznych zmian w organizmie kobiety podczas ciąży dochodzi do powiększenia przysadki mózgowej oraz intensywnego rozwoju naczyń krwionośnych w jej obrębie. U bardzo niewielkiego odsetka kobiet podczas stresu związanego z porodem dochodzi do uszkodzenia tych naczyń i następczego udaru niedokrwiennego przysadki. Pozbawiony ukrwienia narząd ulega częściowej lub całkowitej martwicy Objawy W wyniku martwicy przysadki dochodzi do typowych objawów niedoczynności, które rozwijają się w czasie kolejnych miesięcy. Warto zwrócić uwagę na brak laktacji po porodzie (wynikający z nagłego stężenia prolaktyny) oraz brak powrotu miesiączki. W dalszej kolejności rozwija się niedoczynność tarczycy oraz nadnerczy Leczenie Substytucja hormonalna Rokowanie Dobre. Niekiedy zespół wiąże się z obniżeniem płodności Prolaktynoma Definicja Najczęstszy nowotwór przysadki mózgowej, wywodzący się z komórek produkujących i wydzielających prolaktynę. 23 Gonady narząd płciowy posiadający zdolność do produkcji gamet. U mężczyzn są tą jądra (produkujące plemniki), a u kobiet jajniki (produkujące komórki jajowe). 24 Umieralność liczba zgonów podzielona przez całkowitą wielkość populacji w określonym czasie. 25 Martwica śmierć i rozkład komórek, który jest spowodowany czynnikami zewnętrznymi (nie był zaprogramowany jak w przypadku apoptozy). 21

23 Epidemiologia Rocznie wykrywa się około 6 nowych zachorowań na osób Etiopatogeneza Ciągle niejasna. Prawdopodobnie związana z genem PTTG oraz HST. Geny te promują angiogenezę 26 i w warunkach fizjologicznych są regulowane przez białko meninę (którego funkcja ulega zaburzeniu w tym schorzeniu) Objawy Nadmierne stężenie prolaktyny doprowadza do zaburzenia pulsacyjnego wydzielania GnRH, a w następstwie do nieprawidłowego wydzielania LH i FSH. To z kolei przekłada się na zanik czynności wydzielniczej jajników u kobiet oraz jąder u mężczyzn. Oprócz objawów typowo hormonalnych guzy mózgu mogą dawać tak zwany efekt masy, czyli zaburzenia w funkcjonowaniu sąsiednich struktur poprzez bezpośredni ucisk. W przypadku prolaktynomy może to być ubytek pola widzenia (ucisk na nerwy wzrokowe), niedoczynność przysadki lub podwzgórza oraz zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Objawy prolaktynoma przed menopauzą zmniejszone libido zmniejszone libido niewydolność ciałka żółtego niemożność zaburzenia wzwodu zajścia w ciążę, poronienia zaburzenia płodności zaburzenia płodności mlekotok ginekomastia zaburzenia miesiączkowania utrata masy kostnej zanik trzeciorzędowych cech płciowych zmniejszenie masy mięśniowej i Diagnostyka Przebiega etapami: 1) Wystąpienie zespołu mlekotok brak miesiączki u pacjentki lub niewyjaśnionego braku wzwodu u mężczyzny. 2) Oznaczanie stężenia prolaktyny w osoczu krwi. Wykazanie PRL w przynajmniej kilku pomiarach w odpowiednich odstępach czasowych. 3) Wykluczenie innych potencjalnych przyczyn, w tym leków. 4) Wykonanie tomografii komputerowej mózgu i uwidocznienie gruczolaka Leczenie Celem terapii jest nie tylko zmniejszenie masy guza, ale również przywrócenie równowagi hormonalnej w organizmie pacjenta. 26 Angiogeneza proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Istotny w procesie powstawania guzów nowotworowych, które potrzebują nowych naczyń do wyżywienia swoich intensywnie rosnących struktur. 22

24 1) Leki: bromokryptyna, kabergolina. Leki te są antagonistami 27 względem prolaktyny. U większości chorych nie tylko przywracają prawidłowe stężenie PRL w osoczu krwi, ale też powodują zmniejszenie masy guza. Powinny być stosowane przez wiele lat, gdyż zaprzestanie terapii często prowadzi do wznowy choroby. 2) Jeżeli leki nie przynoszą skutku, powodują poważne działania niepożądane lub guz uciska okoliczne struktury mózgowia wskazane leczenie operacyjne. Niestety nie chroni ono przed wznowami, które występują w około 20 % przypadków Rokowanie Jest dobre. Prolaktynoma jest zazwyczaj nowotworem łagodnym lub miejscowo złośliwym 28. Odpowiednie leczenie w większości przypadków pozwala uzyskać prawidłowe i bezobjawowe funkcjonowanie pacjentów Akromegalia i gigantyzm Definicja Akromegalia to nadmierny wzrost rąk, stóp, części twarzowej czaszki oraz narządów wewnętrznych na skutek nadmiaru hormonu wzrostu w wieku dorosłym. Gigantyzm to analogiczna sytuacja, której dodatkowym objawem jest bardzo wysoki wzrost. Wynika ze wzrostu stężenia GH przed skostnieniem chrząstek nasadowych (czyli w czasie, gdy możliwy jest jeszcze wzrost kości na długość) Epidemiologia Występuje u 6 osób na Rocznie wykrywa się 4 przypadki na milion. Polska populacja chorych liczy około 2000 osób Etiopatogeneza Najczęstszą przyczyną jest gruczolak wywodzący się z komórek somatotropowych. Sam gruczolak powstaje na skutek mutacji genu kodującego receptor GHRH. Taka mutacja może prowadzić do ciągłej samoczynnej aktywacji receptora (bez kontaktu z substratem), a w konsekwencji do niekontrolowanego wydzielania GH. Rzadką sytuacją jest wydzielanie przez guz neuroendokrynny 29 somatoliberyny, która stymuluje produkcję hormonu wzrostu w przysadce. 27 Antagonista substancja działająca przeciwstawnie do danej (agonisty). 28 Nowotwór miejscowo złośliwy nowotwór łagodny, który przez swój wzrost może dawać objawy wynikające z ucisku na sąsiadujące struktury i w ten sposób być przyczyną zagrożenia życia. 29 Guz neuroendokrynny więcej w rozdziale o DES. 23

25 Objawy Wbrew pozorom cechy przerostu kończyn są najmniejszym problemem chorych. W odróżnieniu od większości hormonów, które mają określoną i zazwyczaj nieliczną grupę komórek docelowych, GH działa na większość komórek ustroju. W związku z tym dochodzi do niekontrolowanych zmian w narządach wewnętrznych. Układ Objawy układ sercowo-naczyniowy 1) nadciśnienie tętnicze 2) kardiomiopatia przerostowa 30 3) duszność w przebiegu niewydolności serca 4) zaburzenia rytmu serca 5) wady zastawkowe 6) choroba niedokrwienna serca układ oddechowy 1) obturacyjny bezdech senny 2) rozstrzenie oskrzeli 3) rozedma płuc układ wydzielania wewnętrznego 1) cukrzyca 2) hiperlipidemia 3) hiperkalciuria 4) wole proste lub guzkowe 5) nadczynność tarczycy 6) mlekotok 7) hipogonadyzm układ pokarmowy 1) zaparcia (wynikające z wydłużenia jelita grubego) 2) ból brzucha, krew w stolcu (wynikające z rozwoju polipów) układ moczowo-płciowy 1) zaburzenia miesiączkowania, niepłodność 2) mięśniaki macicy 3) obniżenie libido 4) kamica nerkowa 5) zaburzenia wzwodu 6) łagodny przerost prostaty układ nerwowy 1) bóle głowy 2) ograniczenie pola widzenia (gruczolak uciskający skrzyżowanie nerwów wzrokowych) 3) zaburzenia czucia 4) zespół cieśni nadgarstka 5) neuropatia układ kostno-stawowy 1) ograniczenie ruchomości stawów (wynikające z przerostu tkanek w obrębie torebek stawowych) 2) deformacje kości i stawów, niekiedy dolegliwości bólowe 30 Kardiomiopatia przerostowa nieproporcjonalny przerost mięśnia sercowego, któremu często towarzyszą wtórne wady, na przykład niedomykalność zastawek. 24

26 3) osteoporoza 31 objawy ogólnoustrojowe 1) powiększenie stóp, dłoni, twarzoczaszki, języka, osiłkowate rysy twarzy 2) wzrost masy ciała 3) nadmierne owłosienie 4) nadmierna potliwość 5) niski głos 6) częste występowanie nowotworów (zwłaszcza jelita grubego, piersi, tarczycy i prostaty) Diagnostyka Rozpoznanie opiera się na: 1) Objawach klinicznych. 2) Zwiększeniu stężenia IGF-1 ponad normę dla danego wieku i płci. 3) Braku zahamowania wydzielania GH w doustnym teście OGTT. 4) Uwidocznieniu gruczolaka w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym Leczenie 1) Chirurgiczne usunięcie gruczolaka przez zatokę klinową metoda preferowana, która może doprowadzić do pełnego wyleczenia. Po trzech miesiącach należy ocenić stężenie IGF-1 oraz GH w osoczu. 2) Analogi somatostatyny oktreotyd, lanreotyd. Stosuje się je przed zabiegiem (celem zmniejszenia masy guza), w przypadku guzów nieoperacyjnych oraz w przypadkach nieskuteczności leczenia. 3) Antagoniści receptora GH pegwisomant. Lek stosowany jako leczenie ostatniego rzutu, w przypadku nieskuteczności analogów somatosotatyny. Normalizuje stężenie IGF-1, ale stwarza ryzyko wzrostu guza przysadki. 4) Radioterapia stosowana pomocniczo, zwłaszcza w przypadku nieskuteczności leczenia operacyjnego. Stwarza ryzyko wystąpienia choroby popromiennej Rokowanie Rokowanie jest dość dobre. Leczenie chirurgiczne ma skuteczność % (w zależności przede wszystkim od rozmiarów guza i doświadczenia ośrodka). Pozostałe metody pozwalają kontrolować stężenie GH i IGF-1. Chorzy z nieleczoną akromegalią mają średnią długość życia o 10 lat mniejszą niż osoby z populacji ogólnej. Należy pamiętać o konieczności regularnego badania okulistycznego u chorych z akromegalią (które pozwala ocenić dno oka oraz ewentualne ubytki pola widzenia). Warto 31 Osteoporoza choroba wynikająca z nadmiernego rozpadu kości w stosunku do kościotworzenia. Struktury kostne ulegają ciągłej przebudowie. Właściwości kości (np. twardość, elastyczność) u zdrowego człowieka wynikają ze stanu równowagi pomiędzy tworzeniem masy kostnej przez osteoblasty a jej rozkładaniem przez komórki zwane osteoklastami. Przeciwieństwem osteoporozy jest osteopetroza. 25

27 również obserwować czynność przysadki mózgowej (możliwość ucisku przez guz) oraz tarczycy (częstsze występowanie chorób autoimmunologicznych tarczycy). 26

28 4. TARCZYCA Agata Banaszak 4.1. Anatomia i fizjologia tarczycy Tarczyca jest małym, pojedynczym narządem umiejscowionym na szyi poniżej krtani. Jest zbudowana z dwóch, zwykle nieco niesymetrycznych płatów i łączącej je cieśni (węziny). Główną masę gruczołu stanowią pęcherzyki wypełnione koloidem 32, zbudowane z komórek pęcherzykowych. W koloidzie tarczyca magazynuje wyprodukowane hormony w postaci jodowanego białka tyreoglobuliny (Tg). Pomiędzy pęcherzykami leżą komórki C produkujące kalcytoninę Hormony tarczycy Trójjodotyronina (T3) i tyroksyna (T4) Hormonami tarczycy są T3 i T4. Do ich prawidłowej produkcji niezbędny jest jod. Służy on jako substrat do wytwarzania hormonów tarczycy. Nadmiar jodu ogranicza proliferację komórek tarczycy i produkcję T3 oraz T4. T4 stanowi 85% produkowanych hormonów, natomiast głównym hormonem działającym w tkankach jest T3. Konwersja T4 do T3 odbywa się przede wszystkim w wątrobie i nerkach przy udziale dejodynazy typu 1. Mechanizm ten ma sprawiać, że trijodotyronina będzie równomiernie wykorzystywana przez tkanki obwodowe. Dejodynaza typu 2 działa w mózgu i przysadce. Hormony tarczycy wpływają na większość narządów i tkanek. Przyspieszają tempo przemian metabolicznych. Zwiększają syntezę i katabolizm 33 białek, aktywują lipogenezę 34, stymulują termogenezę 35. Ich rola we wzroście i rozwoju organizmu polega między innymi na regulacji czynności chrząstek nasadowych i wzrostu kości długich, udziale w dojrzewaniu płciowym. Są także niezbędne do rozwoju OUN i jego prawidłowego unaczynienia. Zarówno synteza, jak i wydzielanie hormonów tarczycy jest pobudzane przed TSH (tyreotropinę), hormon przysadkowy. TSH natomiast podlega regulacji pod wpływem TRH, hormonu wydzielanego przez podwzgórze. Podwzgórze, przysadka i tarczyca wpływają na siebie wzajemnie przy pomocy ujemnego sprzężenia zwrotnego - im więcej T3 i T4, tym silniej hamują one produkcję TRH, jest więc mniej TSH, a wreszcie T3 i T Kalcytonina Kalcytonina, produkowana przez komórki C, bierze udział w gospodarce wapniowofosforanowej organizmu. Obniża ona stężenie wapnia i zmniejsza stężenie fosforanów w 32 Koloid niejednorodna mieszanina substancji, z których jedna ulega rozproszeniu w drugiej. 33 Katabolizm - reakcje metaboliczne prowadzące do rozpadu złożonych cząsteczek do prostszych (np. białka -> aminokwasy). Przeciwieństwo anabolizmu. 34 Lipogeneza proces polegający na estryfikacji i gromadzeniu kwasów tłuszczowych w obrębie tkanki tłuszczowej. 35 Termogeneza procesy prowadzące do uzyskania energii cieplnej. 27

29 osoczu poprzez hamowanie działania osteoklastów 36 w kościach oraz zwiększenie wydalania wapnia i fosforanów w nerkach. Komórki C mają receptory wrażliwe na poziom Ca 2+ w osoczu. Wysoki poziom wapnia w osoczu oraz glukagon zwiększają wydzielanie kalcytoniny Nadczynność tarczycy Definicja Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) to wydzielanie hormonów tarczycy, które przekracza aktualne zapotrzebowanie organizmu. Może być jawna (z objawami) lub utajona (bezobjawowa lub subkliniczna), w której stężenia wolnych hormonów w surowicy są jeszcze prawidłowe, natomiast stężenie TSH jest zmniejszone Epidemiologia Szacuje się, że na nadczynność tarczycy cierpi 1,6% kobiet i 0,14% mężczyzn Etiopatogeneza Wyróżniamy 3 mechanizmy powstawania choroby: 1) pobudzenie receptora TSH. Jest to najczęstsza przyczyna. o Receptor TSH mogą pobudzać autoprzeciwciała 37 (w chorobie Gravesa- Basedowa), o Może nastąpić samoistna aktywacja na skutek mutacji (guzek autonomiczny, wole guzkowe toksyczne), o TSH może być wydzielane z gruczolaka przysadki i taką nadczynność nazywamy wówczas wtórną, o Nadmiar gonadotropiny kosmówkowej również pobudza receptor TSH (choroba trofoblastyczna, ciążowa tyreotoksykoza). 2) w wyniku uszkodzenia tarczycy i uwolnienia hormonów tam nagromadzonych 3) pozatarczycowy nadmiar tyroksyny o Egzogenny - spowodowany nadmierną podażą (przedawkowanie leków), o Endogenny - wyniku produkcji hormonów tarczycy przez potworniak jajnika zawierający utkanie 38 tarczycy, tzw. wole jajnikowe Objawy Objawy podmiotowe, czyli zgłaszane przez pacjenta, mogą dotyczyć każdego układu. Często spotyka się kołatanie serca, drażliwość i niepokój, pobudzenie psychoruchowe, wzmożoną potliwość i uczucie gorąca oraz biegunkę. Do objawów przedmiotowych, czyli obecnych podczas badania, mogą należeć: ciepła, różowa, nadmiernie gładka skóra (zwana aksamitną), cienkie i łamliwe włosy oraz paznokcie, przyspieszenie czynności serca, migotanie przedsionków 39, szmer skurczowy 40 nad sercem, zmniejszenie masy mięśniowej i osłabienie siły mięśni. 36 Osteoklasty komórki kościogubne, których celem jest rozkładanie tkanki kostnej. 37 Autoprzeciwciała przeciwciała skierowane przeciwko własnym komórkom organizmu. 38 Utkanie budowa wewnętrzna tkanki. 39 Migotanie przedsionków najczęstsza arytmia polegająca na chaotycznym skurczu przedsionków, zazwyczaj zbyt częstym, niewspółmiernym do skurczu komór serca. 40 Szmer skurczowy zjawisko osłuchowe (możliwe do usłyszenia za pomocą stetoskopu), polegające na występowaniu dodatkowego dźwięku podczas fazy skurczu mięśnia sercowego. 28

30 Diagnostyka Objawy nadczynności tarczycy są tak charakterystyczne, że często wystarczają do postawienia diagnozy bez dodatkowych badań. Niemniej przed włączeniem leczenia należy oznaczyć poziom TSH oraz wolnych hormonów tarczycy (ft3i ft4) 41. Nadczynność tarczycy można rozpoznać, gdy objawom towarzyszy zmniejszenie stężenia TSH i zwiększenie ft4 i ft3. W przypadku gdy TSH jest zmniejszone, a stężenia wolnych hormonów w normie, stwierdza się subkliniczną nadczynność tarczycy Leczenie Stosuje się leki, jod radioaktywny i leczenie chirurgiczne. Farmakoterapia może być podstawową metodą leczenia lub przygotowaniem do operacji. Tyreostatyki, czyli leki przeciwtarczycowe, hamują wytwarzanie T3 i T4. Ich działanie rozpoczyna się po 1-3 tygodniach od włączenia, ponieważ nie mają one wpływu na uwalnianie wcześniej wytworzonych hormonów. Zasada działania jodu radioaktywnego polega na emitowaniu promieniowania gamma i beta, które mają wystarczającą energię, by nieodwracalnie uszkodzić tarczycę. Jednocześnie niewielki zasięg promieniowania sprawia, iż działanie to jest ograniczone do samego gruczołu. Alternatywą dla terapii jodem radioaktywnym jest tyroidektomia - operacyjne usunięcie tarczycy. Jest to metoda preferowana, jeśli oprócz nadczynności występują niejodochwytne guzki Rokowanie Rokowanie jest dobre. Po jodoterapii 42 lub operacji konieczne jest suplementowanie hormonów tarczycy do końca życia. Nieleczona nadczynność tarczycy może mieć groźne dla życia powikłania Choroba Gravesa-Basedowa Definicja Jest to autoimmunologiczna choroba tarczycy 43, w której antygenem 44 jest receptor TSH (TSHR). Przeciwciała przeciwko receptorowi TSH (TRAb, anty-tshr) pobudzają komórki pęcherzykowe. Prowadzi to do objawów nadczynności tarczycy Epidemiologia Szacuje się, że cierpi na nią około 1,4% osób, częściej kobiety 45. Jest to najczęstsza przyczyna nadczynności tarczycy. 41 Wolne hormony tarczycy większość cząsteczek hormonów jest transportowana we krwi w sprzężeniu z białkiem TBG (globulina wiążąca tyroksynę). Ze względu na ograniczenia metod pomiarowych częściej oznacza się cząsteczki niezwiązane z tym białkiem, swobodnie dryfujące w osoczu krwi. 42 Jodoterapia stosowanie radioaktywnego izotopu jodu. 43 Choroba autoimmunologiczna (autoagresywna) organizm wytwarza przeciwciała przeciwko antygenom znajdującym się na jego własnych komórkach, doprowadzając do destrukcji tych komórek. 44 Antygen białko występujące na powierzchni błony komórkowej, które może zostać rozpoznane lub zidentyfikowane jako obce przez komórki układu odpornościowego i potraktowane jako zagrożenie. W sytuacji prawidłowej komórki odpornościowe rozpoznają obce antygeny (np. bakterii) i przeciwko nim tworzą przeciwciała. 29

31 Etiopatogeneza Zaburzenie nadzoru immunologicznego prowadzi do pojawienia się TRAb. Równocześnie może się toczyć autoimmunologiczny proces zapalny w oczodołach i tkance podskórnej goleni. Dokładny mechanizm tych zjawisk nie jest znany. Autoprzeciwciała łączą się z receptorami dla TSH w tyreocytach i powodują ich niekontrolowaną aktywację. Prowadzi to do nadmiernego wydzielania hormonów tarczycy i objawów nadczynności. U części chorych dodatkowo pojawia się wzmożone ukrwienie i wzrost tarczycy. Orbitopatia tarczycowa powstaje w wyniku odpowiedzi komórkowej przeciwko receptorowi TSH w oczodołach. Fibroblasty oczodołów produkują substancje sprzyjające stanom zapalnym, które powodują obrzęk mięśni okoruchowych. Prowadzi to do upośledzenia ruchomości oka i wzrostu ciśnienia wewnątrz gałki ocznej. Gałki zostają wysunięte do przodu, poza kostne granice oczodołu objaw ten określa się jako wytrzeszcz. Może się pojawić ucisk na nerw wzrokowy, co grozi zaburzeniem widzenia. Patognomoniczny 46 dla Gravesa-Basedowa obrzęk przedgoleniowy jest wywołany autoimmunologicznym zapaleniem skóry Objawy Występują objawy nadczynności tarczycy. Bardzo charakterystyczny jest wytrzeszcz gałek ocznych, wole tarczycowe, obrzęk palców oraz obrzęk przedgoleniowy (tkanek miękkich przed piszczelą). Te spektakularne objawy nie dotykają wszystkich chorych, co czasami utrudnia rozpoznanie Diagnostyka Rozpoznanie opiera się na laboratoryjnym potwierdzeniu nadczynności tarczycy, obecności autoprzeciwciał przeciwko TSHR. W USG stwierdza się dużą objętość narządu, bogate unaczynienie. Sama obecność TRAb bez objawów klinicznych lub subklinicznej nadczynności tarczycy nie wystarcza do rozpoznania choroby. 45 Częściej u kobiet choroby autoimmunologiczne w ogóle częściej występują u płci żeńskiej. Wynika to ze zjawiska mozaikowatości. W pełni aktywny jest tylko jeden chromosom X, drugi ulega inaktywacji. Dzieje się to losowo, więc organizm kobiety jest w pewnym sensie mieszanką dwóch genetycznie różnych populacji komórek. To z kolei wiąże się z odmiennymi antygenami powierzchniowymi komórek, a więc większą skłonnością do autoagresji. 46 Objaw patognomoniczny objaw o stuprocentowej swoistości dla danego schorzenia, innymi słowy tak ściśle związany z daną chorobą, że na podstawie tylko tego jednego objawu można rozpoznać daną chorobę (np. gorączka ma małą swoistość, bo występuje w anginie paciorkowcowej, zapaleniu otrzewnej, róży i wielu innych chorobach, ale rumień wędrujący ma stuprocentową swoistość i jest patognomoniczny dla boreliozy, bo nie występuje w żadnej innej chorobie). 30

32 Leczenie Nie istnieje leczenie przyczynowe, więc leczy się objawy choroby - nadczynność tarczycy i orbitopatię. Pierwszym etapem są leki przeciwtarczycowe. Jako leczenie z wyboru proponuje się terapię jodem promieniotwórczym, alternatywą jest tyroidektomia. Orbitopatię leczy się glikokortykosteroidami zanim dojdzie do zwłóknienia tkanki mięśniowej i utrwalenia wytrzeszczu Rokowanie W większości przypadków wystarczy jeden kurs jodoterapii, aby uzyskać efekt kliniczny. Niedoczynność tarczycy po leczeniu radiojodem to bardzo częste powikłanie, traktowane jako dowód skuteczności terapii Przełom tarczycowy Definicja Zespół gwałtownych, zagrażających życiu, objawów, które rozwijają się w wyniku nierozpoznanej lub nieskutecznie leczonej nadczynności tarczycy Epidemiologia Dotyczy 0,2% pacjentów z nadczynnością tarczycy Etiopatogeneza Przełom tarczycowy jest wywołany nagłym zwiększeniem stężenia hormonów tarczycy. Rozwija się w związku z ciężką chorobą lub zakażeniem. Może wystąpić u pacjenta z nadczynnością tarczycy poddanego operacji bez wcześniejszego przygotowania przeciwtarczycowego. Patomechanizm nie został jeszcze poznany Objawy Objawy dzielimy na: 1) prodromalne 47 : a) bezseność, objawy psychotyczne i halucynacje nocne b) znaczny spadek masy ciała c) gorączka d) nasilone drżenie mięśniowe e) nudności i wymioty. 2) pełnoobjawowy przełom tarczycowy: a) nagłe nasilenie objawów nadczynności tarczycy ze strony układu krążenia i układu pokarmowego - tachykardia, migotanie przedsionków, objawy niewydolności serca, wymioty, biegunka b) gorączka dochodząca do 40ºC c) wzmożona potliwość i odwodnienie d) pobudzenie lub odwrotnie - apatia, a nawet śpiączka Diagnostyka Przełom tarczycowy podejrzewamy u każdego chorego z nadczynnością tarczycy, u którego następuje nagłe pogorszenie stanu ogólnego. 47 Objawy prodromalne inaczej objawy wyprzedzające, pojawiające się przed właściwym epizodem / zaostrzeniem choroby. 31

33 Leczenie Należy rozpocząć leczenie jak najszybciej, jeszcze w trakcie diagnostyki. Podaje się leki hamujące wytwarzanie hormonów tarczycy (tiamazol) w dużych dawkach. Oprócz tego ważne jest leczenie objawowe - leki przeciwgorączkowe, przeciwdrgawkowe, wyrównywanie zaburzeń elektrolitowych zależnie od stanu pacjenta. Do tego intensywnie leczy się chorobę, która wywołała przełom Rokowanie Przełom tarczycowy to bardzo poważny stan, w którym śmiertelność wynosi nawet 50%. Chory przeważnie wymaga leczenia na oddziale intensywnej terapii Choroba Hashimoto Definicja Autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie tarczycy, zwane czasami zapaleniem limfocytowym. Jest związane z przeciwciałami anty-tpo 48, niekiedy z anty-tg oraz z naciekami limfocytarnymi w tarczycy. Zwykle przebiega z powoli postępującą niedoczynnością tarczycy. Mogą występować dwie postacie kliniczne: z wolem lub zanikowa Epidemiologia Dotyczy nawet 2% populacji we wszystkich grupach wiekowych. W znakomitej większości chorują kobiety Etiopatogeneza Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej grają kluczową rolę w rozwoju choroby Objawy Niekiedy w przebiegu choroby Hashimoto dochodzi do hashitoxicosis uwolnienia dużej ilości hormonów tarczycy z uszkodzonego narządu. Ma wtedy miejsce przejściowa nadczynność tarczycy. Następnie obie postacie choroby mogą przebiegać z subkliniczną lub jawną niedoczynnością tarczycy. W przypadku niedoczynności subklinicznej, choroba Hashimoto nie daje żadnych objawów Diagnostyka Laboratoryjne potwierdzenie niedoczynności tarczycy oraz zwiększone stężenie autoprzeciwciał anty-tpo i/lub anty-tg. W badaniu ultrasonograficznym widoczna jest niejednorodność miąższu tarczycy, tzw. obraz pieprzu i soli Leczenie Leczenie przyczynowe nie istnieje. W subklinicznej niedoczynności nie ma wskazań do leczenia, monitoruje się jedynie co jakiś czas stężenie TSH oraz HT. Niedoczynność wyrównuje się podając lewotyroksynę 49. Wbrew internetowym guru, nie ma naukowych dowodów na to, by jakakolwiek dieta eliminacyjna leczyła chorobę Hashimoto. 48 TPO peroksydaza tarczycowa, enzym biorący udział w syntezie hormonów tarczycy. 49 Lewotyroksyna (nazwa handlowa Euthyrox, Letrox) syntetyczny hormon T4. 32

34 Rokowanie Rokowanie jest dobre. Pacjent wymaga jedynie przyjmowania odpowiedniej dawki lewotyroksyny w celu uzyskania eutyreozy Wole nietoksyczne Definicja Wole nietoksyczne to powiększenie tarczycy i/lub zaburzenia ogniskowe jej budowy. Nietoksyczne oznacza, że nie współwystępuje nadczynność tarczycy. Wyróżniamy dwa typy: 1. Wole miąższowe nietoksyczne - powiększenie narządu powyżej 20 ml u kobiet i powyżej 25 ml u mężczyzn. 2. Wole guzkowe nietoksyczne - obecność guzka lub guzków tarczycy. Może występować z powiększeniem narządu lub bez Epidemiologia W miejscach o dużej podaży jodu (na przykład wybrzeże Bałtyku), wole guzkowe nietoksyczne ma około 5% kobiet i 0,8% mężczyzn. Na terytoriach endemicznych, dotkniętych niedoborem jodu, chorych jest więcej Etiopatogeneza W powstaniu wola bierze udział wiele czynników: predyspozycje dziedziczne, niedobór jodu, ekspozycja na promieniowanie jonizujące, wcześniejsze zapalenia tarczycy Objawy Powiększenie tarczycy może być wykryte w badaniu przedmiotowym lub po zmierzeniu objętości narządu w USG. Większość guzków widać w badaniu ultrasonograficzym Diagnostyka Wole nietoksyczne rozpoznaje się po stwierdzeniu prawidłowego stężenia TSH w surowicy oraz na podstawie objętości lub zaburzeń budowy tarczycy w USG. W każdym przypadku wola guzkowego należy rozważyć biopsję aspiracyjną cienkoigłową (BAC) zmian, ponieważ może się w nich rozwijać rak tarczycy. Na podstawie dokładnego wywiadu, badania fizykalnego, a także obecności ultrasonograficznych cech złośliwości zmian, lekarz podejmuje decyzję o pobraniu biopsji lub monitorowaniu guzka Leczenie Nie zawsze i nie każde wole trzeba leczyć. Podejrzenie raka tarczycy lub bardzo duże wole utrudniające oddychanie skłania ku leczeniu chirurgicznemu. U chorych z przeciwwskazaniami do operacji stosuje się leczenie jodem promieniotwórczym, o ile wykluczy się raka tarczycy Rokowanie Rokowanie jest bardzo dobre. 50 Eutyreoza prawidłowe stężenie hormonów tarczycy w surowicy krwi. 33

35 4.8. Rak tarczycy Definicja Nowotwór złośliwy, który może wywodzić się z: komórek pęcherzykowych tarczycy - rak brodawkowaty, rak pęcherzykowy lub rak anaplastyczny, komórek C - rak rdzeniasty. Czynnikami ryzyka są: ekspozycja na promieniowanie jonizujące, mała dostępność jodu w środowisku, czynniki genetyczne Epidemiologia Rak tarczycy jest najczęstszym nowotworem złośliwym gruczołów wydzielania wewnętrznego. Kobiety chorują ponad 4 razy częściej niż mężczyźni, a szczyt zachorowań przypada na rok życia Etiopatogeneza Taka jak w przypadku innych nowotworów Objawy Jak większość chorób nowotworowych w początkowym stadium rak tarczycy jest bezobjawowy. Rozwijający się nowotwór czasami można uwidocznić w USG w postaci guzków, natomiast ostateczne rozpoznanie, czy guzek jest nowotworem czy nie, stawia patomorfolog, badając materiał z biopsji. Do objawów miejscowych zaliczamy powiększenie tarczycy, chrypkę, czasami ból. Niekiedy pierwszym sygnałem rozwijającego się raka jest powiększenie węzłów chłonnych szyjnych Diagnostyka W każdym przypadku guzka na tarczycy widocznego w USG, a mającego ultrasonograficzne cechy złośliwości, pobiera się materiał za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej celowanej (BACC). Następnie materiał ten jest badany pod mikroskopem przez patomorfologa 51, który opisuje, czy tkanka jest prawidłowa, czy ma cechy nowotworu, a także określa typ i stopień zaawansowania histologicznego raka. Do zakładu patomorfologii wysyłane są również wszystkie tarczyce usunięte chirurgicznie z innych powodów. Zdarza się, że wykrywane są w nich nowotwory. W przypadku, gdy rak tarczycy jest nieoperacyjny (czyli tyroidektomia byłaby niemożliwa technicznie bądź pozbawiona sensu) typ raka rozpoznaje się na podstawie samej biopsji. Dodatkowo raka rdzeniastego można podejrzewać na podstawie bardzo wysokiego stężenia kalcytoniny we krwi. W diagnostyce raków tarczycy duże znaczenie ma badanie scyntygraficzne 52 z użyciem znakowanego jodu I-131. Znacznik jest wychwytywany przez komórki jodochwytne 51 Patomorfologia specjalizacja lekarska, której zadaniem jest ocena morfologii komórek, tkanek oraz narządów i wskazanie nieprawidłowości w ich obrębie. 52 Scyntygrafia podawanie do organizmu pacjenta radioaktywnych izotopów, które następnie można uwidocznić w badaniu obrazowym. Zasada działania wykorzystuje fakt, iż niektóre komórki intensywniej wychwytują z krążenia określone związki chemiczne niż inne. 34

36 pochodzące z tarczycy, a obraz wychwytywania znacznika jest przedstawiany w postaci przedstawiany w postaci pól o różnym natężeniu kolorów (w zależności od stopnia wniknięcia I-131 do komórek), rzutowanych na zarys ludzkiej sylwetki. W ten sposób można z dużą dokładnością stwierdzić, czy tarczyca została usunięta radykalnie 53 lub czy nie ma przerzutów odległych (najczęściej w płucach) Leczenie Gdy jest to możliwe, wykonuje się tyroidektomię, często z usunięciem węzłów chłonnych. Czasami stosuje się leczenie jodem promieniotwórczym - jako uzupełnienie po leczeniu operacyjnym. Chemioterapia jest nieskuteczna Rokowanie Zależy głównie od typu raka i stadium, w którym został wykryty. Najlepiej rokuje rak brodawkowaty u młodszych osób (poniżej 45 lat). Na kolejnych miejscach plasuje się rak pęcherzykowy, dalej rdzeniasty. Te trzy, określane jako zróżnicowane, rosną względnie wolno i dość często dają się wyleczyć radykalnie bądź pozwalają znacznie spowolnić rozwój choroby. Najgorsze rokowania ma rak anaplastyczny, który rośnie bardzo szybko, w większości jest wykrywany w stadium już nieoperacyjnym i jest niewrażliwy na leczenie radiojodem. 53 Zabieg radykalny w trakcie operacji usunięto wszystkie komórki danego narządu lub wszystkie komórki nowotworowe. Nie zawsze da się określić, czy guz lub narząd został całkowicie usunięty. 35

37 5. PRZYTARCZYCE 5.1. Anatomia i fizjologia przytarczyc Przytarczyce są niewielkimi gruczołami, w liczbie 4 8, znajdującymi się w okolicach biegunów płatów tarczycy (stąd ich nazwa). Przytarczyce często występują ektopowo 54, w obrębie innych struktur szyi i śródpiersia. Podstawową funkcją przytarczyc jest produkcja parthormonu, która jest regulowane przez stężenie wapnia w osoczu hipokalcemia powoduje wzrost wydzielania (ale tylko przy prawidłowym stężeniu jonów magnezu), a hiperkalcemia spadek. Innym czynnikiem hamującym wydzielanie jest wysokie stężenie witaminy D 3 oraz jej metabolitów. Sprzężenia regulujące stężenie parathormonu są bardzo skomplikowane i zostały przedstawione w uproszczeniu Hormony przytarczyc Parathormon Hormon ten odpowiada za gospodarkę wapniowo-fosforanową. Działa on w ścisłej kooperacji z witaminą D 3, bez której nie jest w stanie rozwinąć pełnego efektu. Miejsce działania Nerki Efekty 1) synteza substratów potrzebnych do wytworzenia witaminy D 2) wchłaniania zwrotnego wapnia 3) wchłaniania zwrotnego fosforanów 4) wchłaniania zwrotnego glukozy, aminokwasów, sodu i wodorowęglanów Kości 1) przy wysokim stężeniu witaminy D 3 osteoliza 55. 2) przy niskim stężeniu witaminy D 3 brak efektu. Jelita 1) wchłaniania wapnia z pokarmu 2) wchłaniania fosforanów z pokarmu 5.3. Pierwotna nadczynność przytarczyc Definicja Nadmierna produkcja PTH, której przyczyną jest defekt komórek przytarczyc, wyrażająca się jako obniżona wrażliwość na stężenie wapnia w osoczu krwi. 54 Ektopia występowanie komórki, tkanki lub narządu poza domyślnym miejscem jego występowania. 55 Osteoliza rozkład tkanki kostnej, uwolnienie jonów wapniowych i fosforanowych do krwi. 36

38 Epidemiologia Rocznie odnotowuje się około 5 zachorowań na osób. Kobiety chorują 2 3 razy częściej. Ważnymi czynnikami ryzyka są: kamica nerkowa, stosowanie soli litu oraz ekspozycja na promieniowanie jonizujące Etiopatogeneza W 85 % przypadków przyczyną jest gruczolak. Pozostałe 14 % to łagodny przerost przytarczyc. Mniej niż 1 % przypadków to rak przytarczyc i inne rzadkie stany kliniczne. Gruczolaki mogą występować w przebiegu zespołów MEN 1 56 oraz MEN Objawy Podwyższone stężenie parathormonu powoduje osteolizę, a zarazem uwalnianie wapnia i fosforanów do krwi. W nerkach natomiast sprzyja wydalaniu fosforanów i oszczędzaniu wapnia, co w efekcie powoduje hiperkalcemię i hipofosfatemię. Taki stan przebiega skrycie, nie powodując wyraźnych objawów klinicznych pełnoobjawowa nadczynność przytarczyc rozwija się u jednego na pięciu pacjentów. Może natomiast wystąpić wiele objawów świadczących pośrednio o uwapnieniu struktur molekularnych 57 lub tkankowych. Maski PNP: a) Nefrologiczne nawracająca kamica nerkowa, przewlekła niewydolność nerek, częste stany zapalne nerek. b) Reumatologiczne bóle kostno-stawowe i mięśniowe bez uchwytnej przyczyny. c) Gastroeneterologiczne nawrotowa choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenia trzustki. d) Psychiatryczne depresja. e) Endokrynologiczne cukrzyca, moczówka nerkowa. f) Kardiologiczne arytmia, nadciśnienie tętnicze. g) Hematologiczne anemia bez odpowiedzi na leczenie Diagnostyka Opiera się na badaniach laboratoryjnych, w których stwierdza się: a) Ca 2+ w surowicy. b) PTH w surowicy. c) aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy. W EKG 58 pojawiają się cechy hiperkalcemii. Przytarczyce zazwyczaj dają się zaobserwować w badaniach obrazowych (USG, MRI, TK i scyntygrafia). Po długotrwałym przebiegu choroby widać liczne nieprawidłowości kostne w badaniu RTG torbiele, guzy, zaniki kości (zdarzają się złamania, w tym złamania patologiczne 59 ). Oprócz tego odkładanie się złogów 56 Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej opisane w rozdziale Rozsiany układ wewnątrzwydzielniczy. 57 Molekularny cząsteczkowy ; w tym kontekście dotyczący struktur wewnątrzkomórkowych. 58 Elektrokardiografia zapis czynności elektrycznej mięśnia sercowego. 59 Złamanie patologiczne złamanie kości spowodowane niewielką (nieproporcjonalną) siłą, np. złamanie kości nadgarstka podczas uściśnięcia dłoni na przywitanie. 37

39 wapnia w trzustce, mięśniach, nerkach, rogówce (widoczne w badaniach ultrasonograficznych oraz histologicznych) Leczenie Metodą z wyboru jest leczenie chirurgiczne polegające na usunięciu gruczolaka. Nie jest ono wymagane w przypadku bezobjawowego przebiegu choroby - bez hiperkalcemii i z prawidłową funkcją nerek (ale należy wtedy regularnie wykonywać badania laboratoryjne). W przypadku niemożności lub nieskuteczności leczenia chirurgicznego stosuje się cynakalcet (lek zwiększający wrażliwość receptorów na wapń), bisfosfoniany (hamujące resorpcję kości), uzupełnianie fosforanów Rokowanie Dobre w przypadku wczesnego wykrycia choroby. W 1/3 przypadków leczenie operacyjne przynosi trwałą poprawę, u 1/3 pacjentów występują nawroty, a u 1/3 przebieg choroby jest agresywny i niepowstrzymany. Rokowanie pogarsza nie tyle sam gruczolak, co powikłania narządowe obniżające jakość życia chorego i skracające przewidywany czas jego życia Wtórna nadczynność przytarczyc Definicja Nadmierna produkcja PTH spowodowana przez przewlekłą hipokalcemię Epidemiologia Występuje u niemal wszystkich chorych na przewlekłą chorobę nerek w stadium umiarkowanym lub cięższym Etiopatogeneza Najczęstszą przyczyną jest przewlekła choroba nerek. Uszkodzenia nefronów powodują deregulację mechanizmów związanych z wydalaniem i wchłanianiem zwrotnym. To doprowadza do nadmiernej utraty jonów wapnia z moczem oraz hiperfosfatemii. Przytarczyce próbują na to reagować, co powoduje ich przerost i zwiększone wydzielanie parathormonu. Hormon ten nie może zwiększyć wchłaniania zwrotnego wapnia w nerkach (ponieważ odpowiedzialne za to struktury są zniszczone) i tak błędne koło zaburzonych sprzężeń zwrotnych się zamyka. Nadal działa jednak na kości, powodując ich odwapnienie Objawy W dużym stopniu zależą od choroby podstawowej. Należy się spodziewać złamań patologicznych, bólów kostnych, deformacji kości i stawów Diagnostyka Badania laboratoryjne: a) Ca 2+ w surowicy. b) PTH w surowicy. c) fosforanów w surowicy. d) witaminy D 3 w surowicy. 38

40 Leczenie W pierwszej kolejności leczenie choroby podstawowej. W leczeniu objawowym można zastosować: 1) Węglan wapnia uzupełnienie niedoborów wapnia oraz związanie fosforanów w przewodzie pokarmowym, przez co nie są one wchłaniane. 2) Węglan sewelameru, cytrynian żelaza wiążą fosforany w świetle przewodu pokarmowego i ułatwiają pozbywanie się ich nadmiaru. 3) Cynakalcet kalcymimetyki zwiększają wrażliwość receptorów w przytarczycach na wapń, ograniczając ich przerost. 4) Kalcytriol aktywne metabolity witaminy D 3 pomagają przywrócić jej prawidłowe stężenie w osoczu Rokowanie Zależy od choroby podstawowej. Jako że przewlekła choroba nerek ma duże ryzyko powikłań narządowych (do których wtórna nadczynność przytarczyc zresztą należy) i przewlekły oraz postępujący charakter, należy je uznać za niekorzystne Pierwotna niedoczynność przytarczyc Definicja Niewystarczająca produkcja PTH przez komórki przytarczyc Epidemiologia Rzadka choroba. Głównym czynnikiem ryzyka są zabiegi operacyjne w obrębie szyi Etiopatogeneza W około 80 % jest spowodowana przypadkowym usunięciem przytarczyc podczas zabiegu tyroidektomii 60. W pozostałych przypadkach wiąże się ze stanami zapalnymi tarczycy, naświetlaniem szyi promieniowaniem rentgenowskim, procesami autoimmunologicznymi, chorobami metabolicznymi i zespołami genetycznymi Objawy Wskutek niedoboru PTH dochodzi do hipokalcemii i hiperfosfatemii. Wiąże się to zmniejszoną osteolizą i uwalnianiem wapnia z kości, niedostateczną syntezą witaminy D 3 oraz zwiększeniem wydalania wapnia przez nerki. Przewlekła hipokalcemia doprowadza do zaburzenia prawidłowego funkcjonowania struktur nerwowo-mięśniowych i rozwinięcia stanu zwanego tężyczką. Grupa objawów Neurologiczne Psychiczne Przykłady 1) Pląsawica 2) Parkinsonizm 3) Spastyczne porażenie poprzeczne 1) Upośledzenie umysłowe 2) Depresja 3) Zaburzenia lękowe 60 Tyroidektomia operacyjne usunięcie tarczycy. 39

41 Zmiany troficzne 4) Psychoza 1) Zaćma 2) Suchość skóry 3) Łamliwość włosów i rzęs 4) Bielactwo 5) Rozwarstwienie paznokci 6) Ubytki szkliwa zębowego 7) Skłonność do zakażeń grzybiczych Diagnostyka Przede wszystkim na podstawie badań laboratoryjnych: a) Ca 2+ w surowicy. b) PTH w surowicy. c) fosforanów w surowicy. d) witaminy D 3 w surowicy. W badaniach obrazowych dochodzi do zauważalnego zagęszczenia struktur kostnych, co odróżnia tę jednostkę od wtórnej nadczynności przytarczyc. Pojawiają się także zwapnienia jąder podstawy mózgu. W badaniach przewodnictwa elektrycznego mięśni uwagę zwraca obniżenie progu pobudliwości Leczenie Korygowanie hipokalcemii i hiperfosfatemii takie samo jak we wtórnej nadczynności przytarczyc. Należy zwrócić uwagę na gospodarkę magnezową, ponieważ bez prawidłowego stężenia jonów magnezu nie da się trwale przywrócić równowagi wapniowofosforanowej Rokowanie Dobre, o ile stosuje się prawidłowe leczenie. 40

42 6. KORA NADNERCZY 6.1. Anatomia i fizjologia nadnerczy Nadnercza są parzystymi gruczołami, występującymi w warunkach fizjologicznych na górnych biegunach nerek. Składają się z kory (położona obwodowo) oraz rdzenia (centralnie). Nadnercza produkują hormony steroidowe. Część Warstwa Produkowany hormon Kora Kłębkowata (zewnętrzna) 1) aldosteron 2) deoksykortykosteron Pasmowata (środkowa) 1) kortyzol 2) deoksykortykosteron Siatkowata (wewnętrzna) 1) kortyzol 2) androgeny nadnerczowe Rdzeń 1) adrenalina 2) noradrenalina 3) dopamina 6.2. Hormony kory nadnerczy Glikokortykosteroidy (GKS) W tej grupie najważniejszy jest kortyzol. Hormon ten odpowiada za utrzymywanie równowagi metabolicznej oraz adaptację organizmu do warunków stresowych. Wydzielanie kortyzolu zależy od ACTH i zmienia się w cyklach dobowych najwyższe jest nad ranem (pozwala wstać z łóżka), a spada w godzinach wieczornych. Działanie kortyzolu jest dość skomplikowane. W uproszczeniu powoduje stężenia glukozy w surowicy, syntezy glikogenu w wątrobie, uwalniania aminokwasów w mięśniach, syntezy białek w wątrobie, rozpadu tłuszczów, łaknienia, masy ciała, wchłaniania zwrotnego wody i jonów sodu w nerkach (w efekcie wzrost ciśnienia tętniczego), procesów immunologicznych (dlatego jest stosowany w leczeniu chorób z autoagresji), zdolności poznawczych. Podsumowując działanie to można określić jako kataboliczne Mineralokortykosteroidy (MKS) Wśród nich szczególne miejsce zajmuje aldosteron. Działa on wraz z innymi hormonami w osi renina-angiotensyna-aldosteron 61. W nerkach powoduje zatrzymanie wody i jonów sodu oraz wzrost wydalania jonów potasu. Nadmierne wydzielanie aldosteronu oraz angiotensyny może powodować niekorzystną przebudowę (włóknienie) serca i naczyń krwionośnych. Do mineralokortykosteroidów należy również deoksykortykosteron, który wykazuje znacznie słabsze działanie niż aldosteron. 61 Synteza aldosteronu aldosteron jest wyjątkowy pod tym względem, że jego synteza nie zależy od działania układu podwzgórzowo-przysadkowego, ale od układu RAA. 41

43 Androgeny nadnerczowe Androgeny są produkowane nie tylko przez jądra i jajniki, ale również przez nadnercza. Zalicza się do nich testosteron oraz dihydrotestosteron. Androgeny nadnerczowe odgrywają dużą rolę podczas determinacji płci u płodu, w dojrzewaniu płciowym oraz utrzymywaniu trzeciorzędowych cech płciowych u osób dorosłych Choroba Addisona Definicja Zespół objawów wynikający z przewlekłej pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy i niedoboru hormonów, zwłaszcza kortyzolu Epidemiologia Występuje u 4 11 osób na Częściej u kobiet Etiopatogeneza Przyczyną jest uszkodzenie kory nadnerczy. Najczęściej dzieje się to w wyniku chorób autoimmunologicznych (70 90 % przypadków). Rzadziej są to choroby zakaźne (na przykład gruźlica nadnerczy), nowotwory, choroby metaboliczne, zespoły polekowe Objawy Pacjenci zgłaszają następujące dolegliwości: zasłabnięcia (najczęściej po zmianie pozycji ciała hipotensja ortostatyczna), duża męczliwość, osłabienie siły mięśniowej, nieumiejętność odnalezienia się w sytuacji stresowej, chudnięcie, brak apetytu, luźne stolce, apetyt na sól. Objawy nasilają się podczas infekcji, ciężkich urazów, ciąży i pobudzenia emocjonalnego. W trakcie badania uwagę zwraca ciemne, wręcz brązowe, zabarwienie skóry, zwłaszcza w okolicach eksponowanych na światło słoneczne. Łokcie, linie zgięć na dłoniach, otoczki brodawek sutkowych oraz blizny są brunatne. Czasami na błonie śluzowej jamy ustnej obserwuje się brązowe plamy. Ciśnienie tętnicze jest niskie Diagnostyka Algorytm rozpoznania choroby Addisona: 1) epizod hipotonii ortostatycznej, Na + w osoczu, K + w osoczu. 2) kortyzolu w surowicy (rano), wolnego kortyzolu w moczu (rano). 3) ACTH w surowicy (rano). Ponadto za złoty standard diagnostyczny 62 uważa się test stymulacji wydzielania kortyzolu syntetyczną kortykotropiną. Jego zasada jest prosta pacjentowi podaje się syntetyczne ACTH i obserwuje, czy dochodzi do wzrostu wytwarzania kortyzolu. Przekroczenie określonej granicy pozwala wykluczyć chorobę Addisona Leczenie Podstawę leczenia stanowi substytucja hydrokortyzonu w dawce odpowiadającej dobowemu zapotrzebowaniu. Próbuje się przy tym odtworzyć prawidłowy rytm, podając 62 Złoty standard diagnostyczny najlepsze dostępne badanie w kontekście określonej choroby. 42

44 jedną dawkę w godzinach porannych i drugą około 15:00. W sytuacjach stresowych (takich jak infekcja) stosuje się podwojenie lub nawet potrojenie standardowej dawki. Ponadto podaje się fludrokortyzon, który uzupełnia funkcję brakujących mineralokortykoidów. Stosowanie leku jest szczególnie skuteczne w leczeniu hipotensji ortostatycznej. Należy ostrożnie dobierać dawkę i ewentualnie odstawić lek w przypadku pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych. U kobiet aż 50 % androgenów produkowane jest w nadnerczach (u mężczyzn tylko 20 %). W związku z tym stosuje się u nich dehydroepiandrosteron (DHEA), który zapobiega objawom depresji, osłabieniu siły mięśniowej i spadkom libido Rokowanie Nieleczona choroba Addisona nieuchronnie prowadzi do zgonu. Prawidłowa suplementacja hormonalna pozwala temu zapobiec, a nawet wyrównać średnią długość życia z populacyjną Przełom nadnerczowy Definicja Zespół objawów rozwijających się w sposób ostry (gwałtowny, o dużej dynamice), spowodowany nagłym niedoborem kortyzolu. Stanowi bezpośrednie zagrożenie dla życia Epidemiologia Występuje rzadko Etiopatogeneza Rozwija się wskutek trzech potencjalnych przyczyn: 1) Wystąpienie sytuacji stresowej u pacjenta z przewlekłą niedoczynnością nadnerczy. Zdarza się, że jest to przyczynek do rozpoznania wcześniej nie wykrytej choroby. 2) Uszkodzenie nadnerczy (na przykład przez wylew lub uraz). 3) Ogólnoustrojowe zaburzenie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, przebiegające z opornością na kortykosterydy. Zwykle w chorobach o bardzo ciężkim przebiegu Objawy U pacjenta nagle pojawia się bardzo duże poczucie zmęczenia, zawężenie świadomości, wymioty, biegunka, spadek ciśnienia tętniczego, przyspieszenie akcji serca. Mogą pojawić się objawy grypopodobne i gorączka. Należy spodziewać się również wylewów krwi w skórze, wstrząsu, niewydolności oddechowa oraz zgonu Diagnostyka Badania laboratoryjne: a) K + w surowicy. b) Na + w surowicy. c) glikemii. d) kortyzolu w surowicy. 43

45 W badaniach obrazowych (zwłaszcza ultrasonograficznym) udaje się niekiedy uwidocznić krwawienie do nadnerczy Leczenie Celem leczenia jest szybkie uzupełnienie niedoborów kortyzolu, glukozy i płynu w łożysku naczyniowym. W związku z tym niezwłocznie podaje się dożylnie: a) Hydrokortyzon w dużej dawce. b) Sól fizjologiczną (0,9 % NaCl) i/lub preparaty krwiozastępcze 63 (dekstran). c) 10-procentowy roztwór glukozy. Leczenie modyfikuje się w zależności od bilansu płynów, nasilenia zaburzeń elektrolitowych oraz wydolności hemodynamicznej 64. W późniejszym okresie podaje się dodatkową dawkę NaCl Rokowanie Szybko zastosowane leczenie pozwala uratować choremu życie. Mimo to rokowanie zależy od choroby podstawowej i zazwyczaj jest niepomyślne Zespół Cushinga Definicja Zespół objawów związanych z nadmiarem kortykosteroidów Epidemiologia Endogenny zespół Cushinga jest rzadki rozpoznaje się około 2 przypadki na milion osób w ciągu każdego roku. Egzogenny zespół Cushinga jest z kolei częsty. Liczba chorych jest trudna do oszacowania, ponieważ zmienia się wraz ze schematami stosowania leków z grupy glikokortykosteroidów. Pacjentów jest jednak na tyle dużo, iż większość lekarzy spotyka na co dzień takie przypadki Etiopatogeneza Zespół Cushinga możemy podzielić na egzogenny (związany ze stosowaniem leków kortykosteroidowych) oraz endogenny (związany z wytwarzaniem nadmiaru GKS w organizmie). Zespół endogenny może wynikać z pierwotnej nadczynności nadnerczy (jest wtedy niezależny od ACTH wydzielanego przez przysadkę). Niekiedy wiąże się z gruczolakiem lub rakiem nadnerczy, zmianami rozrostowymi nadnerczy lub mutacjami białek receptorów (które aktywują się samoistnie, bez reakcji z ACTH, co prowadzi do niekontrolowanego wydzielania kortyzolu). Zespół Cushinga może mieć też charakter wtórnej nadczynności nadnerczy (związanej z nadmiarem ACTH). Adrenokortykotropina może pochodzić z przysadki (stan taki nazywa się chorobą Cushinga i, uwaga, nie używa się 63 Preparaty krwiozastępcze - środki zwiększające objętość krwi, które mogą krótkotrwale podnosić ciśnienie koloidoosmotyczne krwi, wiązać wodę i zwiększać objętość osocza, zmniejszać lepkość krwi, przeciwdziałać agregacji krwinek; nie spełniają jednak tak ważnych funkcji, jak np. transport tlenu do tkanek, w związku z tym nie mogą w pełni zastąpić transfuzji krwi. 64 Hemodynamika czynność mechaniczna układu krążenia 44

46 tego określenia zamiennie z zespołem Cushinga) lub z innych komórek układu endokrynnego (np. z układu DES). zespół Cushinga egzogenny endogenny niezależny od ACTH zależny od ACTH gruczolak lub rak guzkowy rozrost nadnerczy choroba Cushinga mutacja receptora melanokortynowego ektopowe wydzielanie ACTH Objawy Lista symptomów zespołu Cushinga jest długa, ale tworzy spójny obraz. Tak charakterystyczny, że jest oczywisty i rozpoznawalny nawet dla niedoświadczonego studenta medycyny. Oto ona: 1) Osłabienie mięśni. 2) Ścieńczenie skóry, wrażliwość na urazy. 3) Polidypsja. 4) Poliuria. 5) Zwiększony apetyt. 6) Bóle głowy. 7) Drażliwość, pogorszenie funkcji poznawczych. 8) Osteoporoza, bóle kostne. 9) Obniżenie odporności, częste infekcje (w tym grzybicze). 10) zaburzenia wzwodu. 11) zaburzenia miesiączkowania, brak owulacji. 12) Objawy wtórnej niedoczynności tarczycy. 13) Jaskra, zaćma. 14) Choroba niedokrwienna serca. 15) Objawy choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. 16) Otyłość typu centralnego szczupłe kończyny i silnie otłuszczony tułów. Duże nagromadzenie tkanki tłuszczowej na szyi bawoli kark. Zaokrąglona twarz przypominająca księżyc w pełni, nierzadko zaczerwieniona. 17) Bardzo charakterystyczne czerwone lub czerwono-brunatne rozstępy umiejscowione na brzuchu, biodrach, sutkach i udach, a u młodych osób również w dołach 45

47 pachowych, łokciowych i podkolanowych. Nie należy ich mylić z wąskimi, różowymi i licznymi rozstępami skóry, które powstają u osób młodych w czasie szybkiego rośnięcia oraz przybierania na wadze, a z czasem bledną. 18) Skłonność do siniaczenia i wybroczyn skórnych. 19) Zaniki mięśni, zwłaszcza na kończynach. 20) Nadciśnienie tętnicze Diagnostyka Ze względu na chorobę cywilizacyjną, jaką jest otyłość, diagnozowanie zespołu Cushinga sprawia pewne trudności (obraz kliniczny i powikłania przypominają te spotykane w otyłości). Wstępnym kryterium rozpoznania jest występowanie powyższych objawów oraz nieudana próba leczenia otyłości (co przecież w otyłości prostej równie często kończy się porażką). Badania laboratoryjne: a) kortyzolu w surowicy, moczu i ślinie. Zanik dobowej zmienności stężeń. b) K + w surowicy, K + w moczu. c) fosforanów w surowicy, fosforanów w moczu. d) glukozy w surowicy. e) cholesterolu całkowitego, triglicerydów w surowicy. f) erytrocytów 65, leukocytów 66, trombocytów 67, hemoglobiny w morfologii krwi. Badania obrazowe: a) TK, USG, MRI mogą ujawnić przyczynę zespołu Cushinga (na przykład gruczolaka przysadki lub guzkowy przerost nadnercza). b) RTG klatki piersiowej uwidacznia niektóre powikłania sercowonaczyniowe występujące w przebiegu zespołu Cushinga (powiększenie mięśnia sercowego, cechy niewydolności). c) RTG kości cechy osteoporozy, opóźnienie wieku kostnego. d) Densytometria osteopenia lub osteoporoza. e) Scyntygrafia pozwala na wykrycie komórek odpowiedzialnych za nadmiar ACTH w przypadku wtórnej nadczynności nadnerczy Leczenie Jest zależne od przyczyny zespołu Cushinga. Obecnie uważa się, że ze względu na mnogość powikłań tej choroby należy stosować działania profilaktyczne. Niekiedy zespół Cushinga lub zespół cushingoidalny (postać skąpoobjawowa, subkliniczna) jest mniejszym złem w 65 Erytrocyt czerwona krwinka. 66 Leukocyt biała krwinka. 67 Trombocyt płytka krwi. 46

48 porównaniu z chorobami autoimmunologicznymi, których leczenie opiera się na przewlekłym podawaniu sterydów. Możliwe metody leczenia: a) Leczenie operacyjne metoda z wyboru w przypadku endogennego zespołu Cushinga. Podobnie jak w innych przypadkach usunięcie komórek produkujących kortyzol pozwala na zredukowanie jego stężenia we krwi. b) Ketokonazol, metyrapon antagoniści syntezy kortyzolu o szybkim działaniu. c) Mitotan chemioterapeutyk skuteczny w raku nadnerczy. d) Diuretyki tiazydowe, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery kanału wapniowego skuteczne w leczeniu ciśnienia tętniczego w przebiegu zespołu Cushinga. e) Redukcja dawki / odstawienie sterydów warte rozważenia w egzogennym zespole Cushinga Rokowanie Zależy od przyczyny zespołu Cushinga. Bardzo dobre w egzogennym zespole Cushinga (wymaga jednak monitorowania przebiegu choroby podstawowej oraz powikłań narządowych). Znacznie gorsze w raku nadnerczy Zespół Conna Definicja Jest to inaczej hiperaldosteronizm pierwotny, czyli nadmierne wydzielanie aldosteronu, które nie podlega kontroli przez układy sprzężeń zwrotnych Epidemiologia Zespół dotyczy około 10 % chorych na nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie Etiopatogeneza U podłoża tego schorzenia najczęściej leżą gruczolaki nadnerczy wydzielające aldosteron lub obustronny rozrost nadnerczy. Znacznie rzadziej zdarza się jednostronny rozrost nadnerczy, hiperaldosteronizm rodzinny, rak kory nadnerczy czy guzy ektopowe produkujące aldosteron. Aldosteron w warunkach fizjologicznych powoduje skurcz naczyń krwionośnych oraz zatrzymanie jonów sodu w ich świetle. Wydzielany w zbyt dużych ilościach doprowadza do martwicy kardiomiocytów 68, w konsekwencji do włóknienia mięśnia sercowego, jego koncentrycznego przerostu. W nerkach skutkuje uszkodzeniem drobnych naczyń krwionośnych i zaburzeniem mechanizmów związanych z wydalaniem moczu. Nasila wzrost ciśnienia tętniczego krwi działając na receptory mineralokortykosteroidowe w OUN. 68 Miocyt komórka mięśniowa; kardiomiocyt komórka mięśnia sercowego. 47

49 Objawy Obraz kliniczny jest mało charakterystyczny. Tak naprawdę wyodrębnienie tej grupy chorych z bardzo licznej populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stanowi nie lada wyzwanie. 1) Nadciśnienie tętnicze, oporne na leczenie, o ciężkim przebiegu, zwłaszcza występujące rodzinnie. 2) Polidypsja. 3) Poliuria. 4) Osłabienie i skurcze mięśni, tężyczka. 5) Incydenty sercowo-naczyniowe 69 u bliskich krewnych przed 40. rokiem życia Diagnostyka Badania laboratoryjne: a) aldosteronu w surowicy. b) K + w surowicy, K + w moczu. c) Na + w surowicy, ewentualnie w normie. d) Mg 2+ w surowicy. e) ph krwi. Badania obrazowe: a) TK, MRI, USG uwidocznienie guza nadnercza. b) Scyntygrafia wykrywanie guzów wydzielających aldosteron Leczenie Podstawowym celem leczenia jest obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości prawidłowych. W związku z tym zaleca się utrzymywanie prawidłowej masy ciała, aktywność fizyczną i ograniczenie spożycia soli kuchennej. Dostępne metody leczenia: a) Leczenie chirurgiczne usunięcie gruczolaka lub jednostronna adrenalektomia 70. b) Spironolakton, eplerenon blokery receptora mineralokortykosteroidowego. Są pomocne w przypadku guzów nieoperacyjnych oraz obustronnego rozrostu nadnerczy. Wiążą się z ryzykiem ginekomastii, impotencji i zaburzeń miesiączkowania. c) Inhibitory acetylocholinesterazy dobrze sprawdzają się w normalizacji ciśnienia tętniczego. d) Glikokortykosteroidy skuteczne w rodzinnym hiperaldosteronizmie. 69 Incydenty sercowo-naczyniowe groźne dla życia stany chorobowe związane z nagłym zaburzeniem hemodynamicznym (między innymi zawał serca, udar mózgu, pęknięcie tętniaka). 70 Adrenalektomia chirurgiczne usunięcie nadnercza. 48

50 Rokowanie Leczenie chirurgiczne pozwala na pełne ozdrowienie w około połowie przypadków. Pozostałe wymagają przewlekłego stosowania powyższych leków Hiperandrogenizm Definicje Hirsutyzm to występowanie obfitego owłosienia w tzw. strefach androgenowrażliwych skóry (nad górną wargą, klatka piersiowa, wewnętrzne powierzchnie ud, brzuch i plecy) u kobiet. Nie należy mylić go z hipertrychozą, która polega na uogólnionym nadmiernym owłosieniu niezwiązanym z hiperandrogenizmem (na przykład uwarunkowanym rodzinnie lub etnicznie). Wirylizacja to występowanie męskich cech płciowych u kobiety na skutek nadmiaru androgenów. Wśród nich: hirsutyzm, obniżenie tembru głosu, zwiększenie masy mięśniowej, trądzik, łysienie, zmniejszenie rozmiaru piersi i macicy, przerost łechtaczki Epidemiologia Częstość występowania hirsutyzmu zależy od pochodzenia etnicznego. W większości zbadanych do tej pory populacji świata nadmierne owłosienie typu męskiego występuje u około 10 % kobiet (często wśród kobiet z Bliskiego Wschodu, rzadko u pań z Dalekiego Wschodu). Inne cechy wirylizacji występują znacznie rzadziej. Hiperandrogenizm u mężczyzn jest zjawiskiem rzadkim, a na pewno trudnym do jednoznacznego rozpoznania Etiopatogeneza Najczęstszą przyczyną hirsutyzmu jest zespół policystycznych jajników. Inne przyczyny: guz jajnika wydzielający androgeny, guz nadnerczy produkujący androgeny, zespół Cushinga, wrodzony przerost nadnerczy, leki (androgeny, sterydy anaboliczne, danazol, walproiniany, niektóre środki antykoncepcyjne), hiperprolaktynemia, zespół oporności na insulinę Objawy Manifestacja zależy od wieku. Wśród objawów, których należy się spodziewać, znajduje się: 1) przed okresem dojrzewania powiększenie narządów płciowych, upodobnienie zewnętrznych narządów płciowych do męskich, duży przyrost masy mięśniowej. 2) w okresie dojrzewania niższy wzrost końcowy, brak lub zaburzenia miesiączkowania, wirylizacja. 3) w wieku późniejszym wirylizacja (szczególnie hirsutyzm), nieregularne miesiączki, problemy z płodnością. 4) przed okresem dojrzewania powiększenie narządów płciowych (przedwczesne dojrzewanie), przyrost masy mięśniowej. 5) w wieku późniejszym upośledzenie spermatogenezy. Nagły i dynamiczny przebieg hirsutyzmu, zwłaszcza w wieku przedpokwitaniowym, może być wczesnym objawem raka jajnika lub nadnerczy. 49

51 Diagnostyka Hiperandrogenizm może cechować się: a) Wysoką punktacją w skali Ferrimana-Gallweya służącej do oceny nasilenia hirsutyzmu. b) PRL w surowicy (w takiej sytuacji należy wziąć pod uwagę gruczolaka przysadki, który powoduje wtórną nadczynność nadnerczy). c) DHEA, testosteronu w surowicy najprawdopodobniej przyczyną jest guz nadnerczy lub jajników. d) DHEA, testosteron wymaga przeprowadzenia testu hamowania z deksametazonem. e) Test hamowania z deksametazonem jeżeli jest dodatni, to należy podejrzewać wrodzony niedobór 21-hydroksylazy. Jeśli jest ujemny, to przyczyną jest najprawdopodobniej PCOS, guz jajnika lub autonomiczna androgenizacja nadnerczowa. f) USG, MRI, TK pozwalają uwidocznić guz nadnercza i jajnika Leczenie a) Guz jajnika lub nadnercza usunięcie jajnika / nadnercza. b) Wrodzony przerost nadnerczy GKS + antyandrogeny. c) PCOS opisane w rozdziale o jajnikach. d) Hirsutyzm androgenozależny dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, antyandrogeny (spironolakton, flutamid). e) Hirsutyzm polekowy odstawienie leku, który go spowodował. f) Hirsutyzm idiopatyczny usuwanie nadmiaru owłosienia Rokowanie W większości przypadków udaje się odwrócić skutki androgenizacji. W przypadku guzów jajnika i nadnercza rokowanie zależy od stopnia zaawansowania klinicznego. W hirsutyzmie idiopatycznym jedyną możliwością pozbycia się nadmiaru owłosienia w niepożądanych miejscach jest usunięcie go (na przykład laserowo), ponieważ z reguły nie zależy on od stężenia androgenów w surowicy Rak nadnercza Definicja Jest to rzadki nowotwór wywodzący się z kory nadnerczy. Ma duży stopień złośliwości, ze skłonnością do intensywnej inwazji miejscowej oraz przerzutów odległych Epidemiologia Występuje z częstością 2 4 przypadki na milion osób, 2 4 razy częściej u kobiet Etiopatogeneza Najczęściej u podłoża tego nowotworu leży mutacja genu białka supresorowego TP53 i genu β-kateniny. 50

52 Objawy Rak może być nieczynny hormonalnie i wtedy pozostaje przez długi czas bezobjawowy (co jest niekorzystną sytuacją dla pacjenta). W dłuższej perspektywie czasu pojawiają się: 1) Spadek masy ciała. 2) Podwyższona temperatura ciała. 3) Objawy związane z przerzutami (na przykład w płucach duszność, kościach złamania patologiczne). Jeśli jest hormonalnie czynny, to poza tymi objawami należy się spodziewać: 1) zespołu Cushinga. 2) cech wirylizacji u kobiet. 3) nadciśnienia tętniczego. 4) wtórnego braku miesiączki, bardzo obfitych krwawień miesięcznych. 5) ginekomastii, zmiany rozkładu tkanki tłuszczowej Diagnostyka Badania laboratoryjne: a) kortyzolu w surowicy. b) androgenów, DHEA, progesteronu w surowicy. c) ACTH w surowicy. d) OB 71. e) CRP w surowicy. f) K + w surowicy. g) glukozy w surowicy. h) ALAT, ASPAT w przypadku przerzutów do wątroby. Badania obrazowe: a) TK, MRI, USG ujawniają guz i jego położenie. b) RTG klatki piersiowej pozwala uwidocznić przerzuty do płuc. Ostateczne rozpoznanie stawia się na podstawie badania histopatologicznego tkanki pobranej z guza Leczenie Dostępne metody: a) Chirurgiczne usunięcie guza leczenie z wyboru. Powinno być poprzedzone podaniem inhibitora steroidogenezy (ketokonazolu). Po zabiegu stosuje się radioterapię miejscową (celem zapobieżenia wznowie nowotworu) oraz farmakoterapię mitotanem. b) Mitotan w postaci lokalnej raka należy prowadzić leczenie przez 3 5 lat. Jeśli udowodniono naciekanie lub przerzuty, mitotan stosuje się do końca życia. Ze 71 OB odczyn Biernackiego, czas opadania erytrocytów w probówce krwi. 51

53 względu na to, że lek hamuje czynność pozostałego nadnercza, należy wprowadzić suplementację hormonalną. Trzeba także pamiętać o skutkach ubocznych terapii tym cytostatykiem pancytopenii 72, miastenii 73, ginekomastii i wtórnej niedoczynności tarczycy. W takich przypadkach można rozważyć zmniejszenie dawki oraz przejściowe stosowanie prednizolonu. c) Chemioterapia. d) Radioterapia nie jest stosowana jako samodzielna metoda leczenia. Nie wydłuża czasu przeżycia pacjentów, ale pozwala na zmniejszenie masy guza Rokowanie Złe. Do piątej rocznicy od postawienia diagnozy dożywa tylko 20 % pacjentów. Rokowanie poprawia rozpoznanie choroby w wieku < 4 r.ż. oraz występowanie wirylizacji jako jedynego objawu. Pogarsza je wystąpienie przerzutów oraz wznowa nowotworu. 72 Pancytopenia obniżenie ilości wszystkich komórek krwi. 73 Miastenia choroba przebiegająca z nadmierną męczliwością mięśni szkieletowych. 52

54 7. RDZEŃ NADNERCZY 7.1. Hormony rdzenia nadnerczy Noradrenalina Jest silnym agonistą receptorów α 74, porównywalnie silnie co adrenalina działa na receptory β 1 i znacznie słabiej na β 2. Rozwija swoje działanie wolniej i bardziej subtelnie niż adrenalina. Podobnie jak inne aminy katecholowe 75 ma wiele punktów uchwytu, ale jej głównym działaniem jest podwyższanie ciśnienia tętniczego na skutek skurczu naczyń obwodowych. Spowalnia akcję serca i zwiększa przepływ przez naczynia wieńcowe. W dużych stężeniach powoduje uwalnianie kwasów tłuszczowych oraz mobilizację glukozy z rezerw glikogenowych, rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelit. W OUN pełni funkcję neuroprzekaźnika Adrenalina Również jest agonistą receptorów adrenergicznych. Jeden z hormonów stresu, wywołujący natychmiastową reakcję przygotowującą do walki lub ucieczki (kortyzol przygotowuje do bardziej przewlekłych sytuacji stresowych, takich jak infekcja). Przyspiesza akcję serca, zwiększa ciśnienie tętnicze, powoduje rozszerzenie oskrzeli, rozszerza źrenice, doprowadza do wzrostu glikemii, hamuje perystaltykę jelit, obniża napięcie mięśni gładkich. Ma zdecydowanie większy wpływ na metabolizm niż noradrenalina. Ze względu na swoje właściwości znalazła zastosowanie w medycynie, zwłaszcza we wstrząsie anafilaktycznym, wstrząsie kardiogennym oraz zabiegach resuscytacyjnych 76. W OUN jest neuroprzekaźnikiem Dopamina Dopamina działa na receptory dopaminergiczne określane symbolami od D 1 do D 5. Pełni wiele funkcji w organizmie, najwięcej w układach neuroprzekaźnikowych OUN. Poza układem nerwowym działa w naczyniach krwionośnych (wazodylatacja 77 ), nerkach (wzrost filtracji kłębuszkowej, zwiększone wydalanie sodu), jelitach (zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego) oraz innych narządach (jej wszystkie funkcje nie są jeszcze dokładnie znane) Pheochromocytoma Definicja Pheochromocytoma to inaczej guz chromochłonny 78 nowotwór zbudowany z komórek chromochłonnych, które wytwarzają aminy katecholowe. 74 Receptory α i β podstawowe receptory układu współczulnego. 75 Aminy katecholowe zbiorcze określenie adrenaliny, noradrenaliny oraz dopaminy. 76 Resuscytacja przywrócenie oddechu oraz krążenia krwi w sytuacji nagłego zatrzymania tych procesów. 77 Wazodylatacja rozszerzenie naczyń krwionośnych. 78 Chromochłonny nazwa pochodzi od metody barwienia tych komórek (celem obejrzenia pod mikroskopem) i ich silnej skłonności do pochłaniania soli chromu. 53

55 Przyzwojaki to nowotwory pochodzące z ciałek przyzwojowych, które znajdują się wzdłuż struktur nerwowych zaopatrujących przestrzeń zaotrzewnową oraz miednicę. One również są zbudowane z komórek chromochłonnych. Mogą być nieczynne hormonalnie Epidemiologia Występują u około 0,5 % pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Rozwijają się najczęściej między 40. a 50. rokiem życia. Mogą występować rodzinnie Etiopatogeneza Ponad 80 % guzów z komórek chromochłonnych rozwija się w nadnerczach. U około 15 % pacjentów mają charakter złośliwy. Zidentyfikowano pięć mutacji genowych, które wpływają na rozwój tego nowotworu. Największe znaczenie ma protoonkogen RET, którego mutację spotyka się również w zespołach MEN Objawy O nasileniu objawów decyduje proporcja pomiędzy wydzielaną adrenaliną a noradrenaliną. Cechą typową dla tego nowotworu jest to, że objawy występują napadowo i zwykle wiążą się z czynnikiem, który powoduje nagłe uwolnienie amin katecholowych z guza do krwioobiegu (takim jak wysiłek fizyczny, pobudzenie emocjonalne, uciśnięcie brzucha, spożycie alkoholu, niektóre leki). Proces nowotworowy może również przebiegać bezobjawowo. Najbardziej typowe symptomy to: 1) Krótkotrwały i znaczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi. 2) Bóle głowy. 3) Kołatanie serca. 4) Nadmierna potliwość. 5) Bladość skóry (niekiedy zaczerwienienie w okolicy twarzy). 6) Niepokój. 7) Hipotensja ortostatyczna. Mniej charakterystyczne objawy: 1) Bóle w klatce piersiowej, arytmia. 2) Wymioty, bóle brzucha, zaparcia. 3) poronienia, przedwczesne oddzielenie łożyska w czasie ciąży. 4) Wzrost ciśnienia tętniczego podczas mikcji, krwinkomocz Diagnostyka Badania laboratoryjne: a) metoksykatecholamin 81 w surowicy i moczu. b) katecholamin w surowicy i moczu. 79 MEN zespoły mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych (opisane w jednym z ostatnich rozdziałów). 80 Krwinkomocz obecność erytrocytów w moczu. 81 Metoksykatecholaminy produkty metabolizmu katecholamin (adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy). 54

56 c) glukozy w osoczu. Badania obrazowe a) TK, MRI, USG widoczna masa guza. b) Scyntygrafia, PET ocena właściwości wydzielniczych komórek guza. Badanie histopatologiczne decyduje o ostatecznym rozpoznaniu Leczenie Napad objawów można powstrzymać podając fentolaminę w powtarzalnej dawce (zależnej od tempa ustawania zaburzeń). W leczeniu największe znaczenie mają metody operacyjne. Chory wymaga jednak przygotowania, by nie doszło u niego do wzrostu ciśnienia tętniczego podczas zabiegu (co groziłoby masywnym krwotokiem). W tym celu stosuję się fenoksybenzaminę (bloker receptorów adrenergicznych) przez dwa tygodnie przed zabiegiem. Kryterium właściwego przygotowania jest niewystępowanie zwyżek ciśnienia tętniczego na dobę przed zabiegiem oraz brak epizodów hipotensji ortostatycznej Rokowanie W większości przypadków zabieg operacyjny powoduje ustąpienie nadciśnienia tętniczego oraz innych objawów. W przypadku guzów złośliwych rokowanie jest niepewne. 55

57 8. JAJNIKI 8.1. Anatomia i fizjologia Jajnik jest parzystym narządem położonym wewnątrzotrzewnowo w obrębie miednicy. Stanowi gonadę żeńską. Ma przeciętnie 6 8 ml. Jest zbudowany z rdzenia oraz kory. Rdzeń składa się z naczyń, nerwów oraz komórek wnękowych. Na korę składają się pęcherzyki oraz zrąb. Wspomniane pęcherzyki zawierają oocyty dające początek komórkom jajowym. Proces dojrzewania pęcherzyków zwie się folikulogenezą. W istocie zaczyna się już w życiu płodowym wtedy powstają pęcherzyki primordialne (milczące). W wieku dojrzałym rozpoczyna się kolejna faza ich rozwoju, która u dorosłej kobiety trwa około rok. Najpierw pęcherzyk wykazuje wyraźną aktywność mitotyczną (pęcherzyk przedantralny). Następnie dochodzi do powstania jamki wokół pęcherzyka, która wypełnia się płynem pęcherzykowym (filtrat osocza, substancje wydzielane przez pęcherzyk i otaczającą warstwę komórek ziarnistych). Mówi się wtedy o pęcherzyku antralnym. Jeżeli pęcherzyk wytworzy wystarczająco dużo płynu (koniecznego dla dalszego prawidłowego rozwoju), to staje się pęcherzykiem owulacyjnym (Graafa), który będzie w stanie uwolnić komórkę jajową w cyklu miesiączkowym. Jeżeli natomiast nie zgromadzi wystarczająco substancji regulacyjnych, to zacznie ulegać apoptozie, stając się zanikającym pęcherzykiem atretycznym. W jajniku dorosłej kobiety jednocześnie znajdują się wszystkie te rodzaje pęcherzyków, co wynika z tego, iż są one na różnym etapie rozwoju Hormony jajnikowe Hormon antymüllerowski (AMH) Ta substancja swoją główną rolę odgrywa jeszcze w życiu płodowym. Jej zadaniem jest rozwój narządów płciowych w kierunku męskim (płody żeńskie wydzielają znacznie mniejsze ilości niż męskie). W życiu dorosłym AMH jest wytwarzany przez komórki ziarniste pęcherzyka jajnikowego, a jego zadanie to powstrzymywanie rozwoju pozostałych pęcherzyków. Uważa się, że stężenie hormonu antymüllerowskiego jest dobrym markerem rezerwy jajnikowej 82, co z kolei ma znaczenie w leczeniu niepłodności Estrogeny Należą do hormonów steroidowych produkowanych przez jajniki, łożysko oraz w wyniku tkankowej konwersji z androgenów (głównie w tkance tłuszczowej). Najsilniejszym biologicznie estrogenem jest 17β-estradiol, natomiast najsłabszą aktywność wykazuje estriol Progesteron Hormon steroidowy produkowany przez ciałko żółte oraz łożysko zaliczany do gestagenów. Odgrywa ważną rolę w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego. 82 Rezerwa jajnikowa liczba pęcherzyków jajnikowych danej pacjentki, które jeszcze są w stanie dojrzeć. U małej dziewczynki przeciętnie jest to milion, u kobiety w wieku menopauzalnym tysiąc. Tempo utraty rezerwy jajnikowej wzrasta z wiekiem. 56

58 Androgeny Są produkowane w organizmie kobiety przez jajniki (jednak w dużo mniejszych ilościach niż przez jądra u mężczyzn) oraz przez nadnercza. Podobnie jak u mężczyzn promują rozwój tkanki mięśniowej oraz zwiększają libido Inhibina Jest to hormon uczestniczący w sprzężeniu zwrotnym ujemnym w osi podwzgórzeprzysadka-jajniki. Hamuje wydzielanie FSH. Nie ma wpływu na wydzielanie LH Aktywina Hormon uczestniczący w sprzężeniu zwrotnym ujemnym w osi podwzgórze-przysadkajajniki. Pobudza wydzielanie FSH, hamuje wydzielanie prolaktyny, ACTH oraz hormonu wzrostu. Wpływ hormonów płciowych na ciało kobiety Działanie Estrogeny Progesteron Androgeny Cechy płciowe drugo- i trzeciorzędowe cechy kobiece Błona śluzowa proliferacja Przygotowanie błony macicy komórek, rozwój do ciąży Macica masy mięśnia Rozpulchnienie i przekrwienie Jajowody perystaltyki perystaltyki Szyjka macicy Rozluźnienie, Zagęszczenie śluzu produkcji śluzu Pochwa proliferacji Złuszczanie komórek komórek nabłonka nabłonka Gruczoł sutkowy proliferacji proliferacji komórek nabłonka komórek nabłonka drugo- i trzeciorzędowe cechy męskie Libido Wpływ na metabolizm Biosynteza białek N Krzepliwość krwi N N Ilość wody w N organizmie Tkanka tłuszczowa N (rozwój tkanki mięśniowej) Inne hormony aktywności insuliny i aldosteronu 8.3. Cykl miesiączkowy W pierwszej fazie cyklu (zwanej też folikularną lub pęcherzykową), dochodzi do intensywnego rozwoju pęcherzyków, z których jeden osiąga średnicę mm i zaczyna wyraźnie dominować nad pozostałymi na tym samym stadium rozwoju. Ponadto zmienia 57

59 się błona śluzowa macicy (endometrium), która rozrasta się i przygotowuje na ewentualne zapłodnienie. Po osiągnięciu pełnej dojrzałości pęcherzyk pęka. Moment ten określa się jako owulację (jajeczkowanie). W tym momencie oocyt I rzędu (pochodzący z pękniętego pęcherzyka) podejmuje przerwaną w embriogenezie mejozę, przechodząc przez metafazę I, anafazę I, telofazę I. Po dokończeniu pierwszego podziału mejotycznego komórka staje się tak zwanym oocytem II rzędu. Po opuszczeniu jajnika komórka rozpoczyna II podział mejotyczny i staje się komórką jajową. Drugi podział mejotyczny zostanie w pełni zakończony dopiero po zapłodnieniu. Podczas owulacji oprócz oocytu powstaje ciałko żółte. Jest to tymczasowy gruczoł endokrynny, który produkuje hormony steroidowe (w głównej mierze progesteron, androstendion 83 i estradiol). Hormony te umożliwiają dalszy rozwój oocytu oraz wpływają korzystnie na szanse zagnieżdżenia się zarodka w endometrium. Innym ważnym hormonem jest relaksyna, która odpowiada za rozwój doczesnej 84 oraz hamuje kurczliwość macicy. Jeżeli dojdzie do zapłodnienia i prawidłowego zagnieżdżenia w błonie śluzowej macicy, to zarodek zaczyna wytwarzać ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hcg), która podtrzyma aktywność ciałka żółtego i spowoduje przekształcenie go w ciałko żółte ciążowe. To właśnie ten hormon jest wykrywany przez popularne testy ciążowe. Po około 3 miesiącach łożysko przejmie funkcję wewnątrzwydzielniczą ciałka żółtego i tamto zacznie zanikać (na drodze apoptozy). Jeśli jednak nie dojdzie do zapłodnienia, to ciałko żółte w przeciągu 14 ± 2 dni przerwie swoją aktywność i zacznie obumierać. Jego miejsce zajmie niewielka blizna z tkanki łącznej, określana jako ciałko białawe. Bez wpływu hormonów podtrzymujących rozwój endometrium, dojdzie do jego nagłego obumarcia. Destrukcja naczyń krwionośnych w obrębie przerośniętej błony śluzowej macicy wywoła krwawienie, a skurcze (spowodowane brakiem relaksyny) doprowadzą do wydalenia przez drogi rodne obumarłego endometrium wraz z wynaczynioną krwią (co określa się mianem miesiączki) Brak miesiączki Definicja Pierwotny brak miesiączki to niewystąpienie pierwszej miesiączki do 16 r.ż. Wtórny brak miesiączki to brak miesiączek przez ponad pół roku u kobiety w wieku rozrodczym, która wcześniej miesiączkowała Epidemiologia Brak miesiączki dotyka 3 4 % kobiet w wieku rozrodczym. Najczęstszy jest wtórny brak miesiączki spowodowany niedożywieniem (które z kolei pociąga za sobą zmiany hormonalne). Przyczyną zatrzymania miesiączek w przebiegu anoreksji oraz u sportsmenek 83 Androstendion jeden z androgenów. 84 Doczesna przerosła błona śluzowa macicy, która współtworzy łożysko. 58

60 są zaburzenia czynności podwzgórza prowadzące do spadku pulsacyjnego wydzielania GnRH Etiopatogeneza Za wystąpienie miesiączki odpowiada cykl miesiączkowy, który ze względu na stopień skomplikowania wymaga ścisłego współdziałania wielu hormonów. Zaburzenie tej delikatnej równowagi w wielu przypadkach prowadzi do zaburzeń miesiączkowania z całkowitym zatrzymaniem cyklu włącznie. Poniżej omówiono jedynie niektóre przyczyny takiego stanu rzeczy. Pierwotny brak miesiączki: a) Wady wrodzone żeńskich narządów płciowych na przykład zespół Rokitansky ego 85, gynatrezja (zarośnięcie błony dziewiczej). W takich przypadkach gruczoły sutkowe są rozwinięte, owłosienie łonowe i pachowe prawidłowe, a stężenia hormonów płciowych w osoczu w normie. b) Opóźnione dojrzewanie płciowe, niedoczynność przysadki i nowotwory OUN. Na te przyczyny wskazuje niepełna ekspresja cech płciowych i małe stężenia LH oraz FSH w surowicy. c) Dysgenezja gonad. Wskazuje na nią niedorozwój wtórnych cech płciowych oraz wysokie stężenia gonadotropin przysadkowych. d) Zespół niewrażliwości na androgeny w przypadku prawidłowego rozwoju gruczołów sutkowych oraz braku owłosienia pachowego i łonowego. Wtórny brak miesiączki: a) Pierwotna niewydolność jajników estrogenów, N prolaktyny, N androgenów, LH, FSH. b) Wtórna niewydolność jajników - estrogenów, N prolaktyny, N androgenów, LH, FSH. c) Hiperprolaktynemia prolaktyny. d) Hiperandrogenizm androgenów. e) Uszkodzenie macicy wyniki badań są prawidłowe Objawy Głównym objawem jest brak miesiączki. Objawy towarzyszące zależą od przyczyny Diagnostyka Ocena rozwoju żeńskich cech płciowych oraz badania laboratoryjne (stężenia estrogenów, gonadotropin, androgenów, prolaktyny). Często przydatne są badania obrazowe Leczenie W zależności od choroby podstawowej. 85 Zespół Rokitansky ego wrodzony brak macicy i/lub pochwy przy prawidłowym fenotypie zewnętrznych narządów płciowych żeńskich. 59

61 Rokowanie Jest ściśle związane z przyczyną. W przypadku wtórnego braku miesiączki na ogół jest korzystne. W pierwotnym braku miesiączki zazwyczaj nie udaje się doprowadzić do uruchomienia prawidłowego cyklu miesiączkowego Pierwotna niedoczynność jajników Definicja Zmniejszenie lub całkowity brak czynności wewnątrzwydzielniczej jajników przebiegające ze zwiększonym stężeniem FSH i zmniejszonym stężeniem LH w surowicy Epidemiologia a) Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników dotyka 1/100 kobiet w wieku 40 lat i 1/1000 kobiet w wieku 30 lat. b) Zespół Turnera występuje u 1/ kobiet. c) Zespół niewrażliwości na androgeny dotyczy jednego przypadku na urodzeń. d) Dysgenezje gonad są jeszcze rzadsze Etiopatogeneza Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF), który można inaczej określić mianem przedwczesnej menopauzy, może być następstwem chemioterapii, promieniowania jonizującego, zanieczyszczenia środowiska, chorób autoimmunologicznych (szczególnie często choroby Hashimoto, cukrzycy typu 1 oraz choroby Addisona). Zespół Turnera to monosomia chromosomu X. Zazwyczaj chromosom X jest tracony w trakcie nondysjunkcji chromosomów podczas podziału mejotycznego. Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS) wynika z niezdolności komórek do wygenerowania odpowiedzi na te hormony. Skutkuje to rozwojem narządów płciowych w kierunku żeńskim pomimo płci genetycznej męskiej (XY). Osoba ma fenotyp kobiety, ale na miejscu jajników znajdują się jądra, które nie mogą wygenerować prawidłowego cyklu miesiączkowego, ponieważ nie zawierają pęcherzyków jajnikowych ani nie produkują odpowiednich hormonów. Dysgenezja gonad to inaczej niedorozwój jajników lub jąder. Niedorozwój wiąże się z niedoczynnością (brakuje komórek, które mogłyby produkować odpowiednie hormony) Objawy POF charakteryzuje się brakiem miesiączki (pierwotnym lub wtórnym), a w badaniach laboratoryjnych: estrogeny, FSH, LH. W zespole Turnera najczęściej dochodzi do pierwotnego braku miesiączki. Wśród cech fenotypowych wyróżnia się płetwiasta szyja, niedorozwój piersi, zaburzone proporcje ciała, niski wzrost, wady układu kostnego i sercowo-naczyniowego. W okresie noworodkowym poduszkowate stopy oraz dłonie. Ze względu na duże ryzyko nowotworów wszystkie pacjentki z podejrzeniem zespołu Turnera powinny mieć wykonane badania genetyczne. 60

62 Zespół niewrażliwości na androgeny wiąże się z występowaniem fenotypu kobiecego z pierwotnym brakiem miesiączki. Rozpoznanie można postawić po zbadaniu kariotypu 86 oraz oznaczeniu hormonów w surowicy krwi (ich profil jest typowo męski, czyli wysokie stężenie androgenów oraz niskie estrogenów i progesteronu). Dysgenezja gonad o typie XX charakteryzuje się fenotypem żeńskim, z prawidłowym owłosieniem łonowym, przy braku rozwoju gruczołów piersiowych oraz pierwotnym brakiem miesiączki. W badaniach laboratoryjnych: estrogeny, LH, FSH, N/ androgeny. Dysgenezja gonad XY prowadzi do rozwinięcia żeńskiego fenotypu oraz pierwotnego braku miesiączki. W tym przypadku, podobnie jak w AIS, fenotypowa kobieta posiada jądra na miejscu jajników. Zazwyczaj przebiega z normalnym lub wysokim wzrostem Leczenie a) POF hormonoterapia zastępcza mająca na celu opóźnienie menopauzy. Docelowo próbuje się osiągnąć w surowicy stężenia hormonów płciowych odpowiadające normom dla rówieśniczek. b) Zespół Turnera terapia hormonem wzrostu (co pozwala uniknąć niskorosłości), hormonoterapia zastępcza, odpowiednia dieta (osoby z zespołem Turnera mają skłonność do tycia). c) AIS usunięcie jąder przed 25. r.ż 87. Następnie hormonoterapia zastępcza. d) Dysgenezja XX hormonoterapia zastępcza. e) Dysgenezja XY usunięcie gonad, a następnie hormonoterapia zastępcza Zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS) Definicja Zespół uciążliwych objawów występujących regularnie w fazie przedmiesiączkowej każdego cyklu oraz ustępujących całkowicie przed końcem miesiączki Epidemiologia PMS dotyczy około 15 % kobiet. Objawy nasilają się po porodzie, a ustępują po menopauzie Etiopatogeneza Patogeneza nie została dokładnie wyjaśniona, ale niewątpliwie ma związek ze zmianami stężenia hormonów płciowych przed miesiączką Objawy Z zespołem napięcia przedmiesiączkowego wiąże się około 200 różnych objawów. Do najczęściej wymienianych i najbardziej dotkliwych należą: uczucie niepokoju i narastającego 86 Kariotyp podstawowe badanie genetyczne, które pozwala określić liczbę i strukturę chromosomów. 87 Usunięcie gonad jądra źle znoszą temperaturę ciała, jaka panuje we wnętrzu jamy brzusznej (36,6 C). Po pierwsze hamuje to spermatogenezę, a po drugie sprzyja występowaniu nowotworów jąder. Z tego względu gonady nie dają żadnej korzyści fenotypowej kobiecie, a grożą jej śmiercią z powodu nowotworzenia. 61

63 napięcia, drażliwość oraz obniżony nastrój. Niektórym kobietom dokuczają również objawy somatyczne takie jak bóle głowy, wymioty, osłabienie, napięcie piersi, trądzik, łojotok, nadmierny apetyt i pragnienie Diagnostyka Rozpoznanie na podstawie regularności występowania objawów Leczenie Brytyjskie Royal College of Obstetrician and Gynaecologists zaleca wypróbowanie metod w następującej kolejności: I) Ćwiczenia fizyczne, witamina B 6, dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne nowej generacji, SSRI w małych dawkach. II) Plastry z estradiolem, progesteron, SSRI w większych dawkach. III) Analogi GnRH oraz uzupełniająca terapia hormonalna. IV) Histerektomia totalna 88 oraz terapia hormonalna Rokowanie Niskie nasilenie objawów zazwyczaj nie utrudnia prawidłowego funkcjonowania. Jeżeli objawy są dokuczliwe dla kobiety, to można zastosować jedną z powyższych metod, często z dobrym skutkiem Zespół policystycznych jajników (PCOS) Definicja Triada zespołu PCOS to zaburzenia lub brak owulacji (1), nadmiernie wysokie stężenie androgenów w surowicy (2) oraz liczne pęcherzyki antralne w obrębie jajników (3) Epidemiologia Zespół występuje u 4 12 % kobiet w wieku rozrodczym. Ma częściowo podłoże genetyczne (25 50 % córek chorych matek również cierpi na tę przypadłość) Etiopatogeneza Zgodnie ze współczesną wiedzą u podłoża PCOS leży nadmierne wydzielanie LH. Hormon ten stymuluje komórki tekalne 89 do produkcji zwiększonej ilości androgenów. To z kolei powoduje tendencję do zaburzeń gospodarki kwasów tłuszczowych w organizmie, prowadząc do otyłości. Otyłość predysponuje do zjawiska insulinooporności (niewrażliwości komórek ciała na insulinę) i w efekcie do nadmiernej produkcji insuliny. Insulina z kolei, przez wpływ na jajnik, zwiększa syntezę androgenów. I tak zamyka się pętla sprzężenia zwrotnego dodatniego dolegliwości pacjentki nasilają się Objawy W przebiegu PCOS najczęściej dochodzi do zaburzenia rozwoju pęcherzyków w fazie folikularnej. To prowadzi do problemów z owulacją, które mogą przybrać postać 88 Histerektomia chirurgiczne usunięcie macicy wraz z przydatkami (jajnikami, jajowodami, więzadłami). 89 Komórki tekalne komórki osłonki pęcherzyka, produkujące androgeny. 62

64 nieregularnego jajeczkowania (aż do całkowitego braku owulacji). U większości kobiet miesiączki stają się skąpe, a cykl miesiączkowy wydłuża się. Czasami dochodzi do wtórnego braku miesiączki (pierwotny brak występuje sporadycznie). Klinicznie zaburzenia owulacji manifestują się jako niepłodność. Druga grupa objawów wiąże się z hiperandrogenizmem. U % pacjentek występuje hirsutyzm. Wiele z nich ma również trądzik, przetłuszczanie się włosów, łysienie i inne cechy właściwe nadmiarowi androgenów. Pacjentki zazwyczaj mają problem z utrzymaniem prawidłowej masy ciała. Trzecia składowa PCOS objawia się jako obecność mnogich pęcherzyków antralnych (przynajmniej 12) oraz przerost zrębu jajnika (ponad 10 cm 3 ). Oba te zjawiska można zaobserwować podczas badania USG Diagnostyka Dla rozpoznania PCOS należy spełnić przynajmniej 2 z 3 kryteriów: 1) Podwyższone stężenie androgenów w osoczu i/lub cechy kliniczne hiperandrogenizmu. 2) Nieregularna owulacja lub brak owulacji (co można obserwować w badaniu USG oraz oznaczając stężenie progesteronu w fazie lutealnej). 3) Policystyczność jajników w badaniu USG Leczenie Paradoksalnie największym problemem w PCOS nie są zaburzenia hormonalne, ale otyłość i powiązana z nią insulinooporność. Stany te sprzyjają rozwojowi poważnych powikłań (między innymi chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2, raka endometrium). W związku z tym należy wprowadzić zbilansowaną dietę oraz regularną aktywność fizyczną. Przy braku powodzenia można włączyć do leczenia metforminę. Sama kontrola masy ciała powoduje powrót regularnych cykli owulacyjnych u % pacjentek. Zmniejsza też stężenie androgenów w osoczu. U pacjentek, u których nie udało się osiągnąć tego celu, stosuje się leki hormonalne. W pierwszej kolejności stosuje się estrogeny w niewielkich dawkach. U kobiet, które nie starają się o dziecko, można stosować leki antyandrogenne. U kobiet pragnących potomstwa można stymulować owulację cytrynianem klomifenu. W ciężkich przypadkach stosuje się metody chirurgiczne oraz zapłodnienie pozaustrojowe Rokowanie Objawy hiperandrogenizacji da się w znacznej większości przypadków odwrócić. Nawet jeżeli doszło do utraty płodności do zajścia w ciążę udaje się doprowadzić u % pacjentek. 63

65 8.8. Guzy jajnika Definicja Są to nowotwory rozwijające się z komórek nabłonkowych jajnika Epidemiologia Rocznie na raka jajnika zapada około 11 / kobiet. W skali Polski jest to trzy tysiące zachorowań rocznie. Nowotwór zajmuje 5. miejsce w rankingu najbardziej śmiertelnych nowotworów u kobiet. Szacuje się, że jedna na dziewięćdziesiąt pięć Polek umiera z powodu raka jajnika Etiopatogeneza Rak jajnika powstaje i rozwija się podobnie jak inne nowotwory. Zauważono związek pomiędzy mutacjami niektórych genów a rozwojem tego raka między innymi geny BRCA1 i BRCA2, których mutacje wiążą się także z rakiem piersi, ale w wielu przypadkach nowotwór rozwija się spontanicznie Objawy Objawy raka jajnika są niespecyficzne i pojawiają się późno. Pacjentki w zaawansowanym stadium choroby odczuwają bóle brzucha, wzdęcia, bóle kręgosłupa krzyżowego, dysurię 90 oraz dyspareunię 91. Jeśli komórki guza mają zachowaną czynność wydzielniczą, to do tych objawów dołącza się wirylizacja oraz zaburzenia miesiączkowania Diagnostyka Do tej pory nie powstały badania przesiewowe 92, które pozwoliłyby wykryć nowotwór we wczesnym stadium. Na podstawie badań biochemicznych, obrazowych i hormonalnych można jednak podejrzewać wystąpienie i rozwój choroby: 1) testosteronu i innych androgenów w surowicy (zwłaszcza po menopauzie), 2) CA-125 w surowicy, 3) kortyzolu, estronu, estradiolu w surowicy 4) Guz widoczny w badaniach obrazowych (takich jak USG, TK) Leczenie Podstawę leczenia stanowi chirurgiczne usunięcie guza. Niekiedy pomocniczo stosuje się chemioterapię, znacznie rzadziej radioterapię Rokowanie Pomimo wciąż poprawiających się metod diagnostyki oraz leczenia około 46 % pacjentek umrze w przeciągu pięciu lat od rozpoznania. Wznowa nowotworu występuje u prawie 70 % chorych, nawet po wielu latach od osiągnięcia remisji. 90 Dysuria nieprzyjemne doznania (pieczenie, ból, szczypanie) podczas oddawania moczu. 91 Dyspareunia nieprzyjemne doznania u kobiety podczas współżycia płciowego. 92 Badania przesiewowe w onkologii regularne wykonywanie badań takich jak cytologia (w raku szyjki macicy) czy mammografia (w raku piersi) pozwala na wykrycie choroby we wczesnym stadium i szybką reakcję, co znacząco obniża śmiertelność tych nowotworów. Niestety, w przypadku raka jajnika nie ma jeszcze takiego badania. 64

66 9. JĄDRA 9.1. Anatomia i fizjologia jąder Jądro jest parzystym narządem o objętości ml, otoczonym błoną białawą. Stanowi gonadę męską. Znajduje się w worku mosznowym, który ma budowę warstwową, zbliżoną do budowy powłok brzusznych. Jądro znajduje się poza jamą brzuszną, ponieważ optimum temperaturowe dla produkcji plemników znajduje się poniżej optymalnej temperatury ciała. Histologicznie jądro jest zbudowane w 95 % z nabłonka plemnikotwórczego, którego głównym zadaniem jest wytwarzanie gamet męskich (plemników). Z endokrynologicznego punktu widzenia istotne są komórki Leydiga (produkujące testosteron) oraz komórki Sertolego (produkujące inhibinę, aktywinę oraz AMH w znacznie większych ilościach niż jajniki) Hormony jądrowe Testosteron Hormon steroidowy, który odpowiada za przebieg spermatogenezy oraz cechy płciowe męskie. Działania testosteronu oraz androgenów na organizm mężczyzny: 1) Rozwój męskich narządów płciowych, 2) Zstępowanie jąder do moszny, 3) Pobudzanie wzrostu kości długich, 4) Utrzymywanie spermatogenezy, 5) Wzrost długości prącia, 6) Rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech męskich: zarost na twarzy, owłosienie na klatce piersiowej oraz kończynach, rozbudowana tkanka mięśniowa. 7) Zwiększanie libido AMH Hormon omówiony w rozdziale o jajnikach Inhibina Hormon omówiony w rozdziale o jajnikach Aktywina Hormon omówiony w rozdziale o jajnikach Pierwotna niedoczynność jąder Definicja Zaburzenie czynności wewnątrzwydzielniczej komórek Sertolego i/lub Leydiga, któremu towarzyszy wysokie stężenie gonadotropin w surowicy Epidemiologia Najczęstszą przyczyną niewydolności hormonalnej jąder jest zespół Klinefeltera, który dotyczy 0,2 % wszystkich mężczyzn. Inne przyczyny są znacznie rzadsze. 65

67 Etiopatogeneza Zespół Klinefeltera to choroba genetyczna, u której podłoża leży występowanie dodatkowego chromosomu X u mężczyzny (kariotyp: 47, XXY), a to z kolei wiąże się z nondysjunkcją chromosomów w czasie mejozy Objawy Cechy charakterystyczne dla zespołu Klinefeltera to: 1) wysoka sylwetka, często szczupła, 2) ginekomastia (możliwość wystąpienia raka piersi), 3) hipogonadyzm (jądra o objętości 1 7 ml każde), 4) bezpłodność, 5) nieznacznie obniżone IQ w porównaniu do rówieśników Diagnostyka W diagnozowaniu przydatne są: 1) Badania hormonalne osocza: FSH, LH, inhibina, AMH, testosteron, 2) Badanie nasienia: brak lub pojedyncze plemniki, 3) Oznaczenie kariotypu, 4) USG jąder cechy niedorozwoju narządu, 5) Badanie histopatologiczne jąder - brak cech spermatogenezy Leczenie Syntetyczny testosteron podawany regularnie lub w preparatach o przedłużonym uwalnianiu Rokowanie Zastosowanie testosteronu powoduje rozwój męskich cech płciowych. Niestety bezpłodność pozostaje, ponieważ struktury odpowiedzialne za spermatogenezę nie są wystarczająco rozwinięte, by podjąć prawidłową funkcję Wtórna niedoczynność jąder Definicja Zaburzenie funkcji hormonalnej jąder przebiegające z prawidłowym lub obniżonym stężeniem gonadotropin w surowicy krwi Epidemiologia Najczęstszą przyczyną tego rodzaju zaburzeń jest wrodzona niedoczynność przysadki. Izolowany niedobór gonadotropin określa się jako zespół Kallmana Etiopatogeneza Zespół Kallmana wynika ze spontanicznych mutacji (w większości wciąż niepoznanych), które doprowadzają do braku syntezy GnRH lub niewrażliwości komórek na ten hormon w różnych mechanizmach. 66

68 Objawy Można je podzielić ze względu na wiek pacjenta: 1) Okres płodowy: zaburzenie różnicowania męskich narządów płciowych. 2) Przed dojrzewaniem płciowym: opóźnione dojrzewanie, brak popędu płciowego, obniżenie nastroju, osłabienie fizyczne, krótki tułów, wąski pas barkowy i szeroki pas biodrowy, ginekomastia, brak zarostu, małe narządy płciowe zewnętrzne, brak mutacji, bladość i suchość skóry. 3) Po okresie dojrzewania: brak wzwodów, zanik wytrysku, obniżenie nastroju, niepłodność, wypadanie owłosienia łonowego i pachowego, zanik mięśni, rozmieszczenie tkanki tłuszczowej typowe dla kobiet, ginekomastia, bladość i suchość skóry Diagnostyka Przydatne badania: 1) Hormony w surowicy: FSH, LH, testosteron, 2) Badanie nasienia: brak plemników, 3) Badania genetyczne: przy podejrzeniu znanych mutacji mogą być decydujące, 4) USG jąder: mała objętość (do 4 ml) z cechami prawidłowego rozwoju, 5) Badanie histopatologiczne: zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych przy prawidłowej budowie ich ściany i stopniu rozwoju Leczenie Podstawę stanowi podawanie testosteronu. W tym przypadku często możliwe jest uzyskanie płodności u pacjenta dzięki zastosowaniu syntetycznych analogów LH i FSH Rokowanie Dobre. Często udaje się zarówno poprawić jakość życia, jak i doprowadzić do sukcesu reprodukcyjnego Nowotwory jąder Definicja Nowotwory rozwijające się z komórek występujących pierwotnie w jądrach Epidemiologia Stanowią około 1 % nowotworów występujących u mężczyzn. Co roku stwierdza się około 10 nowych przypadków na mężczyzn. W 95 % są złośliwe. Ich cechą charakterystyczną jest występowanie w stosunkowo młodym, jak na nowotwory, wieku szczyt zapadalności to rok życia Etiopatogeneza Nowotwór rozwija się zgodnie z ogólnymi mechanizmami onkogenezy. Potwierdzone czynniki ryzyka to: dysgenezja gonad XY, rak drugiego jądra w przeszłości, wnętrostwo, zespół niewrażliwości na androgeny, zaburzenia płodności. 67

69 Objawy Pojawiają się późno, jak w przypadku innych nowotworów. Możliwe jest jednak wychwycenie nowotworu na wczesnym etapie jedno jądro jest wyraźnie większe od drugiego, twardnieje, a na jego powierzchni pojawia się guzek lub nierówność. Pacjenci opisują również wrażenie dużego ciężaru moszny. Niestety młodzi mężczyźni, wbrew pozorom, bardziej wstydzą się opowiadać o swoich problemach rodzicom i/lub lekarzom niż młode kobiety, co bywa dla nich zgubne w skutkach. Niekiedy jako pierwsze pojawiają się objawy z narządów, do których rak jądra lubi przerzutować ból brzucha lub lędźwi, krwioplucie, kaszel, duszność, limfadenopatia 93 nadobojczykowa Diagnostyka Swoją przydatność mają następujące badania: 1) Badania laboratoryjne: β-hcg, AFP, LDH w surowicy. 2) Badania hormonalne: FSH, LH, testosteronu w surowicy. 3) USG jąder guz o wzmożonej echogeniczności. 4) TK i/lub MRI pozwala wykryć obecność przerzutów do innych narządów Leczenie Podstawę stanowi chirurgiczne usunięcie jądra z dostępu przez kanał pachwinowy. Usunąć należy również okoliczne węzły chłonne. W wielu przypadkach konieczne jest zastosowanie chemioterapii, a niekiedy również radioterapii. Jądra należy regularnie badać. Można to robić samemu palcami jednej ręki należy ustabilizować jądro, a palcami drugiej sprawdzić obwód gonady, próbując wyczuć ewentualne nierówności lub stwardnienia. Warto ocenić wielkość obu jąder niepokojąca będzie duża różnica w wielkości jąder 94. Stosując tego rodzaju profilaktykę zmniejsza się ryzyko nie tylko przeoczenia raka jądra, ale również innych zaburzeń (jak na przykład żylaków powrózka nasiennego, które mogą doprowadzić do trwałej niepłodności) Rokowanie Dobre. Przeżycie pięcioletnie przekracza 88 %. Niestety w części przypadków wiąże się z trwałą utratą płodności Ginekomastia Definicja Pojęcie to oznacza rozwój jednego lub obu gruczołów mlecznych u osoby płci męskiej Epidemiologia W okresie noworodkowym dotyczy % chłopców i jest uważana za fizjologiczną. Podczas okresu dojrzewania zdarza się u około 36 % męskiej populacji i zazwyczaj w 93 Limfadenopatia powiększenie węzłów chłonnych. Może być uogólniona lub regionalna (na przykład szyjna). 94 Różnica w wielkości jąder warto pamiętać o tym, że fizjologicznie jądra nie znajdują się na tym samym poziomie. U większości mężczyzn prawe jest niżej. Gonady nie muszą być dokładnie tej samej wielkości niepokojące będzie powiększenie obwodu o więcej niż 20 % względem drugiego jądra. 68

70 ograniczonym zakresie, po czym ustępuje średnio po 18 miesiącach. Za patologiczną uważa się ją po osiągnięciu dojrzałości płciowej Etiopatogeneza Ginekomastia jest objawem zaburzenia równowagi hormonalnej, co często i przejściowo zdarza się w okresie dojrzewania. Do przyczyn ginekomastii patologicznej należą: a) Zwiększenie biosyntezy estrogenów (na przykład niektóre nowotwory jąder), b) Zmniejszona synteza androgenów (na przykład hipogonadyzm), c) Spowolnienie metabolizmu hormonów płciowych (np. marskość wątroby, przewlekła niewydolność nerek). d) Zwiększenie aktywności aromatazy (na przykład w otyłości), e) Nadmierna wrażliwość receptorów na estrogeny, f) Wpływ niektórych leków (na przykład spironolakton, ketokonazol, werapamil) Objawy Powiększenie jednego lub obu gruczołów sutkowych. Często towarzyszy mu bolesność, uczucie napięcia piersi Diagnostyka Podstawę stanowi badanie fizykalne, w którym lekarz może stwierdzić nie tylko powiększenie gruczołu, ale również ocenić, czy nadmiernemu rozwojowi uległa tkanka tłuszczowa, czy też gruczołowa. Badania pomocnicze: 1) Laboratoryjne oraz hormonalne pozwalają na zróżnicowanie przyczyn ginekomastii. 2) USG sutków oraz jąder często pozwala na wykrycie guzów nowotworowych oraz dokładniejszą ocenę tkanki budującej gruczoł. 3) TK, MRI umożliwia wykrycie przerzutów. 4) Biopsja sutka z badaniem histo-patologicznym daje możliwość różnicowania z rakiem piersi (1 % chorych z rakiem piersi to mężczyźni, 99 % pacjentów to kobiety) Leczenie Fizjologiczna ginekomastia, która trwa krócej niż rok i nie ulega nasileniu nie wymaga leczenia. Istotne jest udzielenie wsparcia psychologicznego młodemu mężczyźnie, dla którego często jest przyczyną wstydu i niskiego poczucia własnej wartości. W przypadku ginekomastii patologicznej konieczne jest wykluczenie poważnych chorób mogących ją powodować, w szczególności nowotworów. W celu odwrócenia zmian można zastosować testosteron, antyestrogeny lub inhibitory aromatazy. Długotrwała i zaniedbana ginekomastia może się utrwalić i stracić wrażliwość na farmakoterapię. Jeżeli stanowi problem estetyczny dla pacjenta, to gruczoły piersiowe można usunąć chirurgicznie. 69

71 Rokowanie Dobre. W większości przypadków ustępuje samoistnie. W pozostałych opracowano skuteczne metody leczenia. 70

72 10. TRZUSTKA Anatomia i fizjologia trzustki Jest to nieparzysty gruczoł występujący u człowieka w jamie brzusznej, zbudowany z głowy oraz ogona. W jej otoczeniu znajduje się żołądek, śledziona, wątroba oraz dwunastnica. Trzustka histologicznie zbudowana jest z tkanki pęcherzykowej (pełniącej funkcje zewnątrzwydzielnicze) oraz tkanki wyspowej (funkcje wewnątrzwydzielnicze). Trzustka jest ważną częścią układu pokarmowego. Ze względu na złożone funkcje tego narządu postanowiono skupić się tylko na aspekcie endokrynologicznym. Jeżeli któraś z przyszłych edycji turnieju będzie dotyczyć chirurgii lub gastroenterologii trzustka z pewnością powróci! Hormony trzustki Insulina Jest to hormon wytwarzany przez komórki β ulokowane w obrębie wysepek trzustkowych. Insulina stymuluje glikogenogenezę w wątrobie oraz wymusza dokomórkowy prąd glukozy. Na skutek jej działania stężenie glukozy we krwi ulega obniżeniu, a tkankowe zasoby glukozy (składowanej w postaci glikogenu) wzrastają Glukagon Hormon antagonistyczny w stosunku do insuliny, produkowany w komórkach α trzustki. Powoduje rozpad glikogenu i uwalnianie glukozy do krwi, zwiększając jej stężenie. Wydzielany w warunkach niskiej glikemii Somatostatyna Wydzielana również w trzustce, gdzie lokalnie obniża czynność wydzielniczą wysp trzustkowych Polipeptyd trzustkowy (PP) Hormon o nie do końca poznanej roli. Pobudza wydzielanie soków żołądkowych, obniża kurczliwość pęcherzyka żółciowego i wydzielanie trzustkowe. Przydatny w diagnostyce niektórych chorób nowotworowych Cukrzyca Definicja Zbiorcze określenie zaburzeń metabolicznych przebiegających z hiperglikemią wynikającą z nieprawidłowości w wydzielaniu lub działaniu insuliny na komórki. Określenie to dotyczy również powikłań hiperglikemii, takich jak uszkodzenia narządowe oczu, nerek, serca, nerwów obwodowych i naczyń krwionośnych. 71

73 Cukrzyca typu 1 Choroba autoimmunologiczna spowodowana tworzeniem przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom β trzustki. Choroba jest wrodzona, być może jest związana z tworzeniem przeciwciał krzyżowych 95. Przeciwciała stopniowo wyniszczają część wewnątrzwydzielniczą trzustki, doprowadzając do niewydolności narządu i całkowitego braku insuliny. Choroba jest typowa dla dzieci oraz młodzieży poniżej 30 r.ż Cukrzyca typu 2 Najczęstsza postać choroby, która wiąże się z narastającą insulinoopornością. W niektórych przypadkach jest uwarunkowana genetycznie, ale w przeważającej większości przypadków główną rolę odgrywają czynniki środowiskowe zwłaszcza otyłość oraz brak aktywności fizycznej. Nieprawidłowa dieta, zbyt bogata w kwasy tłuszczowe, prowadzi do zahamowania glikolizy i nasilenia glukoneogenzy, co z kolei wywołuje hiperglikemię. W całym procesie szkodliwe jest również dostarczanie dużych ilości cukrów prostych (napoje gazowane, słodycze), które prowadzą do nagłych i nieregularnych wzrostów glikemii. Komórki β wydzielają zwiększone ilości insuliny, by doprowadzić stężenie glukozy we krwi do granic normy. Długotrwałe narażenie na wysokie stężenia insuliny oraz nadmiar glukozy wewnątrz komórek prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów wrażliwych na insulinę i to właśnie zjawisko określa się mianem insulinooporności. Ponadto komórki β wyczerpują się na skutek zbyt intensywnego wydzielania, co wtórnie również przyczynia się do przewlekłej hiperglikemii Cukrzyca o znanej etiologii Tym mianem określa się typy cukrzycy, w których proces wydzielania insuliny może zostać zaburzony w innym mechanizmie. Wiele chorób endokrynologicznych może się do tego przyczyniać, między innymi: 1) Zespół Cushinga, 2) Akromegalia, 3) Guz chromochłonny (pheochromocytoma), 4) Zespoły Klinefeltera oraz Turnera Cukrzyca ciążowa Łożysko ciężarnej wytwarza hormony, które mają działanie przeciwne do działania insuliny i powodują wzrost stężenia glukozy w osoczu krwi. Ponadto zapotrzebowanie na glukozę jest zwiększone (wynika z potrzeb płodu), a wrażliwość tkanek na insulinę zmniejszona. To wszystko skutkuje hiperglikemią, która do tej pory u kobiety nie występowała. Cukrzyca ciążowa może ustąpić wraz z końcem ciąży, ale stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę w wieku późniejszym. 95 Przeciwciała krzyżowe niektóre antygeny znajdujące się na powierzchni komórek ludzkiego organizmu są na tyle podobne do antygenów obcych (na przykład bakteryjnych), że wytworzone przez układ odpornościowy przeciwciała niszczą komórki własnego organizmu mylnie rozpoznając je jako obce. 72

74 Epidemiologia Cukrzyca jest dużym i wciąż narastającym problemem społecznym, opisywanym czasami mianem choroby cywilizacyjnej. Na cukrzycę cierpi 8,8 % populacji osób dorosłych, z czego 90 % przypadków stanowi typ II Etiopatogeneza W zależności od typu cukrzycy została omówiona powyżej Objawy Typowe symptomy cukrzycy, wspólne dla wszystkich typów: 1) Poliuria (wzrost diurezy związany z hiperglikemią), 2) Polidypsja (następstwo poliurii), 3) Odwodnienie (nieelastyczna skóra, suchość błon śluzowych), 4) Senność i osłabienie, 5) Chudnięcie, 6) Kwasica metaboliczna i śpiączka ketonowa 96 (mogąca doprowadzić do zgonu), 7) Ropne zakażenia skóry oraz częste zakażenia układu moczowo-płciowego. Cechy charakterystyczne dla cukrzycy typu 1: 1) Nagły początek choroby często pierwszym objawem jest śpiączka ketonowa, 2) Chwiejny przebieg stężenie glukozy raz jest bardzo wysokie, a zaraz krytycznie niskie. Cechy charakterystyczne dla cukrzycy typu 2: 1) Mniej specyficzne i powoli narastające objawy, 2) Częste występowanie powikłań sercowo-naczyniowych, 3) Współwystępowanie z otyłością brzuszną, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami gospodarki lipidowej Diagnostyka badania przesiewowe Ze względu na powszechne występowanie cukrzycy oraz możliwości zapobiegania powikłaniom tej choroby wprowadzono badania przesiewowe oznaczanie glikemii na czczo lub test doustnego obciążenia glukozą. Badanie należy wykonywać raz w roku u każdej osoby, która jest obarczona przynajmniej jednym z poniższych czynników ryzyka: 1) BMI > 25 kg/m 2, 2) Obwód talii > 80 cm u lub > 94 cm u, 3) Cukrzyca u rodziców lub rodzeństwa, 4) Brak aktywności fizycznej, 96 Śpiączka ketonowa utrata świadomości spowodowana nadmiarem toksycznych ketonów. Ketony są produktem ubocznym metabolizmu kwasów tłuszczowych przebiegającego bez węglowodanów. Dlaczego pomimo hiperglikemii komórki spalają kwasy tłuszczowe a nie glukozę? Ponieważ bez insuliny nie ma dokomórkowego prądu glukozy, a więc mimo jej dużej dostępności we krwi komórki jej nie posiadają. Do śpiączki ketonowej może dojść również w przypadku hipoglikemii, na przykład po przedawkowaniu insuliny lub podczas głodówki. 73

75 5) Przebyte zaburzenia gospodarki węglowodanowej, 6) Przebyta cukrzyca ciążowa, 7) Urodzenie dziecka o masie > 4 kg, 8) Nadciśnienie tętnicze, 9) Zaburzenia gospodarki lipidowej, 10) Zespół policystycznych jajników, 11) Miażdżyca, 12) Mukowiscydoza. U osób bez czynników ryzyka i powyżej 45. roku życia zaleca się przeprowadzić badanie przynajmniej raz na trzy lata Diagnostyka kryteria rozpoznania Cukrzycę można rozpoznać w czterech sytuacjach: 1) Typowe objawy cukrzycy i jednokrotna glikemia > 200 mg/dl. 2) Jednokrotna glikemia > 200 mg/dl i glikemia innego dnia na czczo > 125 mg/dl. 3) Dwukrotna glikemia na czczo > 125 mg/dl, oznaczona w dwóch różnych dniach. 4) Glikemia > 200 mg/dl w 120. minucie w doustnym teście obciążenia glukozą Leczenie Podstawę leczenia stanowi edukowanie pacjentów, ponieważ nie da się leczyć tej choroby bez odpowiedniej i rygorystycznej współpracy z chorym. W pierwszej kolejności na ogół poleca się pacjentom zdrowy styl życia: urozmaiconą dietę (o przewadze pokarmów o niskim indeksie glikemicznym, rezygnacji z węglowodanów prostych na rzecz złożonych, tak zwana dieta śródziemnomorska), regularne ćwiczenia, unikanie alkoholu i tytoniu oraz prawidłową higiena snu. W większości przypadków takie poradnictwo niestety nie działa, ponieważ chorzy na cukrzycę zazwyczaj posiadają niezdrowe przyzwyczajenia, do których są bardzo przywiązani. Trzeba szczerze przyznać, że mimo to niektórzy pacjenci je porzucają i w rezultacie można u nich uniknąć przewlekłego leczenia (do końca życia) oraz powikłań choroby. W następującej kolejności proponuje się: 1) Leki hipoglikemizujące oraz antyhiperglikemiczne działające w różnorodnych mechanizmach. 2) Insulinę syntetyczną hormon otrzymywany półsyntetycznie, podawany kilka razy dziennie (w zależności od spożycia węglowodanów i potrzeb metabolicznych organizmu). Leczenie cukrzycy można określić jako udane, jeżeli udaje się wyrównać stężenie glukozy w osoczu krwi jest ono odpowiednio wysokie (co jest potrzebne dla odżywienia komórek organizmu), ale równocześnie odpowiednio niskie (dzięki czemu nie rozwijają się powikłania hiperglikemii, groźne zwłaszcza dla komórek mózgu). Jednym z najlepszych wskaźników przewlekłego wyrównania glikemii jest hemoglobina glikowana jeżeli w badaniu krwi < 7 % cząsteczek hemoglobiny posiada wbudowane cząsteczki glukozy, to można uznać, iż przez ostatnie trzy miesiące glikemia utrzymywała się na prawidłowym poziomie. 74

76 Rokowanie Cukrzyca jest chorobą przewlekłą. Typ I ze względu na swój patomechanizm zawsze wymaga podawania egzogennej insuliny. Typ II niekiedy udaje się złagodzić zmianami stylu życia i nie wymaga wtedy dalszego leczenia. Zazwyczaj jednak, ze względu na trwałe nawyki lub narastanie zaburzeń metabolicznych, wymaga wprowadzenia leków doustnych. Gdy i one już nie wystarczają, pacjentowi podaje się insulinę, podobnie jak w typie I. Pomimo leczenia z czasem pojawiają się powikłania, a średnia długość życia pacjentów jest krótsza niż w populacji ogólnej. 75

77 11. ROZPROSZONY UKŁAD WEWNĄTRZWYDZIELNICZY (DES) * Anatomia i fizjologia rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego Nie wszystkie komórki układu endokrynnego tworzą makroskopowe struktury gruczołowe. Niektóre występują w skupiskach (na przykład wysepki trzustkowe), a inne pojedynczo. W tej ostatniej grupie na wyróżnienie zasługują jelitowe komórki endokrynne (neuroendokrynne, enteroendokrynne). Niegdyś uważało się, że produkowane przez nie substancje uczestniczą wyłącznie w procesach w trawienia i regulacji pracy przewodu pokarmowego. Obecnie wiadomo, iż odgrywają niemałą rolę w odległych narządach. Co więcej same komórki mogą występować poza układem pokarmowym Hormony rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego Do tej pory opisano szczegółowo 97 około 70 hormonów, ale podejrzewa się, że mogą być ich tysiące 98. Komórki rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego wydzielają również hormony wspomniane w poprzednich działach Somatostatyna Omówiona w rozdziale o osi podwzgórze-przysadka Peptyd trzustkowy (PYY) Spowalnia skurcze jelit, opóźnia opróżnianie żołądkowe oraz zatrzymuje wydzielanie soku trzustkowego. Poza przewodem pokarmowym hamuje uwalnianie reniny, działa wazokonstrykcyjnie, pobudza apetyt Grelina (INN) Bierze udział w gospodarce energetycznej organizmu regulując produkcję ATP oraz procesy krótkotrwałej utraty ciepła. Duże stężenia greliny powodują wzrost masy ciała, ponieważ znacznie zwiększają apetyt oraz sprzyjają gromadzeniu kwasów tłuszczowych oraz glikogenu. W badaniach na zwierzętach regularne iniekcje greliny prowadziły do skupienia myszy na czynnościach związanych z pozyskiwaniem pokarmu Serotonina (5-HT) Ma skomplikowany wpływ na łaknienie (pobudza apetyt po spożyciu pokarmów wysokobiałkowych, hamuje po węglowodanach). Ponadto podwyższa ciśnienie krwi, zwiększa libido, nasila zachowania impulsywne, daje poczucie szczęścia i inspiracji. Współuczestniczy w regulacji snu. Niekiedy nazywana hormonem szczęścia Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) Powoduje rozluźnienie mięśni przewodu pokarmowego (głównie dolnego zwieracza przełyku, mięśniówki żołądka oraz pęcherzyka żółciowego), nasila produkcję enzymów 97 Szczegółowo z podaniem struktury i funkcji, jednak nie wszystkie właściwości i oddziaływania są znane. 98 Tysiące hormonów przy uwzględnieniu neuropeptydów oraz prostaglandyn z pewnością. 76

78 trzustkowych. Powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zwiększa produkcję hormonu wzrostu Gastryna (GAST) Podstawową funkcją jest zwiększanie wydzielania soku żołądkowego. Zwiększa kurczliwość dolnego zwieracza przełyku oraz przepływ w naczyniach krwionośnych trzewnych Motylina (MLN) Stymuluje wydzielanie pepsyny (enzymu trawiącego białka w żołądku). Zwiększa perystaltykę jelita cienkiego, powodując jego opróżnienie i przygotowanie na następny posiłek. Przyspiesza również opróżnianie żołądkowe Cholecystokinina (CCK) Jest gwałtownie wydzielana w odpowiedzi na spożycie posiłku. Hamuje opróżnianie żołądkowe. Zwiększa produkcję żółci w wątrobie oraz nasila jej transport do dwunastnicy. Nasila nerwowość, może sprzyjać rozwojowi zaburzeń lękowych Sekretyna (SCT) Sprzyja neutralizacji kwaśnego ph soków żołądkowych w dwunastnicy celem optymalizacji działania enzymów trawiennych (nasila reakcję ATP -> camp, co przekłada się na wydzielanie wodorowęglanów do światła jelita). Stymuluje uwalnianie somatostatyny. Zmniejsza apetyt Histamina (H) Zwiększa wchłanianie dwutlenku węgla oraz wody z przewodu pokarmowego, co przekłada się na zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Powoduje znaczne rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz spadek ciśnienia tętniczego. Odgrywa rolę w wyzwalaniu reakcji alergicznej oraz uczestniczy w regulacji rytmu sen-czuwanie Insulinoma Definicja Nowotwór wywodzący się z komórek endokrynnych produkujących insulinę. Rzadko rozwija się poza trzustką Epidemiologia Najczęstszy nowotwór neuroendokrynny. Zapadalność wynosi około 2 przypadki na milion osób w populacji rocznie Etiopatogeneza Podobna jak w przypadku innych nowotworów Objawy Podstawowym problemem jest znaczna hipoglikemia, która pojawia się głównie po okresach głodzenia i/lub intensywnym wysiłku fizycznym. Chory może się zachowywać jak osoba w stanie upojenia alkoholowego (zataczać się, mówić bełkotliwie, mieć drżenia kończyn), a nawet przejść napad drgawkowy (przypominający epizod padaczki). Za niemal patognomoniczną dla insulinomy uchodzi triada Whipple a objawy pojawiają się podczas 77

79 głodzenia, przebiegają równolegle do rozwoju hipoglikemii oraz szybko ustępują po podaniu węglowodanów Diagnostyka Po zaobserwowaniu triady Whipple a wykonuje się badania laboratoryjne. Uwagę zwraca nieadekwatnie wysokie stężenie insuliny oraz peptydu C. W następnej kolejności poszukuje się guza z użyciem scyntygrafii, USG oraz PET Leczenie Metodą z wyboru jest leczenie chirurgiczne, zwłaszcza że guzy często są operacyjne. Ze względu na bardzo niskie stężenia glukozy we krwi chorzy muszą być leczeni również objawowo. Najlepszą metodą podwyższenia glikemii jest podaż węglowodanów, która jednak bywa niewystarczająca. Można wtedy zastosować dożylne wlewy glukozy lub diazoksyd, który niestety powoduje obrzęki, uszkodzenia nerek oraz hirsutyzm Rokowanie Dobre. Tylko 25 % guzów ma charakter złośliwy, a do tego większość jest operacyjna. Około 2 % pacjentów po usunięciu guza cierpi z powodu cukrzycy VIPoma (zespół Vernera-Morrisona) Definicja Nowotwór wywodzący się z komórek produkujących VIP Epidemiologia Występuje u jednej osoby na 10 milionów na rok Etiopatogeneza Podobna jak w przypadku innych nowotworów Objawy Chorzy skarżą się na bardzo obfite i wodniste biegunki (nawet 20 litrów dziennie), które nie ustępują po zmianie diety ani głodzeniu. Wskutek tych biegunek dochodzi do odwodnienia, hipokaliemii, hiperkalcemii. Choroba zazwyczaj przebiega razem z łagodną cukrzycą. Często dochodzi do charakterystycznego zarumienienia twarzy, które jest związane z działaniem naczyniorozszerzającym peptydu Diagnostyka Podstawowym kryterium rozpoznania jest wysokie stężenie VIP w osoczu krwi oraz obecność guza w badaniach obrazowych Leczenie Terapią pierwszego rzutu jest chirurgiczne usunięcie guza. Często wymaga chemioterapii Rokowanie Dość dobre. 2/3 Pacjentów udaje się wyleczyć, pozostała jedna trzecia jest nieuleczalna w związku z obecnością przerzutów odległych. 78

80 11.5. Zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1 (MEN1) Definicja Zespół skojarzonych nowotworów układu wydzielania wewnętrznego (zazwyczaj gruczolaków przysadki i neuroendokrynnych guzów trzustki) oraz nadczynności przytarczyc Epidemiologia Występuje u jednej osoby na osób w populacji. Powinien być podejrzewany u każdej osoby z nadczynnością przytarczyc Etiopatogeneza Przyczyną schorzenia jest mutacja autosomalnego dominującego genu MEN1, kodującego wspomnianą już meninę. Choroba jest dziedziczna Objawy Obraz kliniczny zależy od wieku chorego, ale najistotniejszą cechą jest występowanie stanów chorobowych jednocześnie, wśród których mogą być (według częstości występowania): 1) Pierwotna nadczynność przytarczyc zwykle pojawia się jako pierwsza i dotyczy aż 95 % nosicieli mutacji w wieku 40 lat. 2) Nowotwory neuroendokrynne (gastrinoma > insulinoma > inne). 3) Guzy przysadki (gruczolaki > guzy nieczynne hormonalnie > guzy somatotropinowe). 4) Inne nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego Diagnostyka Podstawowe znaczenie ma wywiad rodzinny (występowanie powyższych chorób u członków rodziny), wystąpienie nadczynności przytarczyc lub nowotworu endokrynnego. W przypadku chorych bez historii choroby w rodzinie konieczne jest wystąpienie nieprawidłowości w przynajmniej dwóch z trzech kluczowych dla MEN1 narządów: przytarczycach, trzustce i przysadce. W uzasadnionym podejrzeniu zespołu wykonuje się badanie genetyczne, które pozwala wykryć mutację w genie MEN Leczenie Pierwotną nadczynność przytarczyc leczy się tylko w przypadku objawowego przebiegu choroby. Można wtedy usunąć przytarczyce z pozostawieniem ½ gruczołu. Tę połowę jednej przytarczycy wszczepia się w obręb mięśni przedramienia (co umożliwia monitorowanie wzrostu gruczołu przez chorego oraz ułatwia ewentualne usunięcie go w przyszłości). Jednocześnie usuwa się grasicę. Gastrinoma to zazwyczaj guz wieloogniskowy i nieoperacyjny. W związku z tym stosuje się leczenie objawowe z użyciem dużych dawek inhibitorów pompy protonowej oraz analogów somatostatyny. 79

81 Mnogie guzy trzustki również bywają nieoperacyjne i obranie odpowiedniej strategii leczenia jest trudne, wymaga podejścia indywidualnego. Najważniejsza w leczeniu zespołu jest świadomość, iż należy spodziewać się określonych nowotworów, których częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem. Diagnoza pozwala na wprowadzenie dodatkowych badań kontrolnych u chorych i wczesne wykrywanie kolejnych zaburzeń Rokowanie Zmienne. Zależy od wielu czynników, z których najważniejszym jest stopień złośliwości aktualnie występującego guza. Około 1/3 chorych umiera z powodu wysokozróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych Zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 2 (MEN2) Definicja Zespół skojarzonych nowotworów endokrynnych, wśród których najczęstszy jest rak rdzeniasty tarczycy Epidemiologia Rzadka choroba. Około 5 przypadków na milion osób rocznie Etiopatogeneza W tym przypadku za rozwój nowotworów odpowiedzialna jest mutacja autosomalnego dominującego genu RET Objawy W przebiegu MEN2 szczególnie często występują: 1) Rak rdzeniasty tarczycy ponad 95 % chorych. 2) Guz chromochłonny około 30 %. 3) Nadczynność przytarczyc %. 4) Nerwiaki błon śluzowych i inne 5 % Diagnostyka W każdym przypadku wystąpienia raka rdzeniastego tarczycy należy ocenić ryzyko występowania zespołu MEN2, dlatego obecnie rutynowo bada się DNA pochodzące z wyciętego guza. Dzięki uzyskaniu takiej wiedzy można nie tylko ocenić ryzyko kolejnych schorzeń u chorego, ale również poddać badaniom jego rodzinę Leczenie Leczenie prowadzi się tak jak w przypadku wystąpienia poszczególnych guzów z osobna. Jeżeli jednocześnie rozwinie się rak rdzeniasty oraz pheochromocytoma, to należy w pierwszej kolejności usunąć ten drugi guz. Wspomagająco można zastosować jod promieniotwórczy. 80

82 Ze względu na niemal pewne wystąpienie raka rdzeniastego u osoby z mutacją genu RET u chorych wykonuje się profilaktyczną tyroidektomię, a następnie suplementację hormonów tarczycy Rokowanie Lepsze niż w przypadku MEN1. Zbliżone do rokowania poszczególnych nowotworów. 81

83 12. ENDOKRYNOLOGIA DZIECIĘCA * W poniższym rozdziale zostaną opisane wybrane problemy endokrynologiczne wieku dziecięcego Zespół dziecka matki cukrzycowej Definicja Jest to zespół objawów rozwijających się u noworodka matki z niekontrolowaną lub niewłaściwie leczoną cukrzycą. Glukoza swobodnie przedostaje się przez łożysko (hiperglikemia matki przekłada się na hiperglikemię płodu). Zaburzenie nie jest spowodowane chorobą endokrynologiczną płodu, lecz powikłaniem choroby endokrynologicznej ciężarnej Epidemiologia Około 3 10 % ciąż przebiega z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Większość przypadków stanowi cukrzyca ciążowa oraz cukrzyca typu II. Nie wszystkie noworodki rodzą się z cechami fetopatii cukrzycowej znaczna większość matek jest prawidłowo kontrolowana pod względem glikemii Etiopatogeneza Chwiejna glikemia nie sprzyja wzrastaniu płodu. Jeżeli stężenia glukozy są zbyt niskie, to embrion wzrasta zbyt wolno w stosunku do wieku płodowego (określa się to mianem IUGR intrauterine growth retardation). Niska glikemia u matki grozi również rozwojem śpiączki hipoglikemicznej u matki, co może doprowadzić do niedotlenienia, szczególnie groźnego dla komórek mózgowych płodu. Zbyt wysokie stężenia glukozy u płodu prowadzą do wtórnej nadczynności komórek β trzustki (które próbują obniżyć to stężenie do normy). Insulina powoduje transportowanie glukozy do wnętrza komórek organizmu. Glukozy jest zbyt dużo dochodzi do akumulowania jej w postaci glikogenu oraz (po przetworzeniu do kwasów tłuszczowych) tkanki tłuszczowej. Narządy miąższowe (wątroba, śledziona) masywnie przerastają, a masa płodu wzrasta w odniesieniu do oczekiwanej dla danego wieku płodowego. Przerastają również wysepki trzustkowe, które muszą wydzielać duże ilości insuliny Objawy Większość noworodków matki cukrzycowej ma charakterystyczny fenotyp dużą masę ciała (przekraczająca 4 kg), nadmierną ilość tkanki tłuszczowej, zaczerwienioną skórę, czarne i gęste owłosienie na karku oraz tułowiu. Niewielki odsetek pacjentów rodzi się ze zbyt niską masą urodzeniową (wynika to z faktu, iż hiperglikemia powoduje zwyrodnienie 99 Kontrola glikemii u ciężarnych zależy to od wielu uwarunkowań. Pierwszym z nich są lokalne uwarunkowania demograficzne (cukrzyca typu II jest znacznie częstsza w krajach rozwiniętych niż rozwijających się). Kolejne to przyjęte w danym systemie zdrowotnym algorytmy diagnostycznoterapeutyczne, poziom finansowania i dostępność lekarza. Są wreszcie bardzo indywidualne aspekty, czyli współpraca pacjentki z położnikiem, sumienność kontroli. 82

84 łożyska, przez co wymiana tlenu i składników odżywczych pomiędzy krążeniem płodu a matki jest upośledzona). Hiperglikemia ma również inne efekty. Doprowadza do asymetrycznego przerostu mięśnia sercowego, co pociąga za sobą inne wady serca (na przykład płatki zastawki przestają do siebie pasować niedomykalność zastawek). Po urodzeniu mogą się pojawić zaburzenia oddychania, najczęściej przejściowe (dziecko musi samo zapewnić sobie wystarczającą ilość tlenu do metabolizmu, który jest wzmożony). Noworodki matek cukrzycowych znacznie częściej przechodzą żółtaczkę noworodkową, poliglobulię 100 oraz zakrzepicę tętnic nerkowych. Dotyczy to również wad wrodzonych (między innymi wspomnianych już wad serca, zespołu regresji kaudalnej 101, wodonercza, agenezji nerki, atrezji dwunastnicy lub odbytu, odwrócenia trzewi, zdwojenia moczowodu) Leczenie Dziecko po urodzeniu zostaje nagle odcięte od glukozy z krążenia matki. Jednocześnie ma we krwi wysokie stężenie insuliny (która w ciąży była adekwatna do hiperglikemii). Doprowadza to do znacznej hipoglikemii w przeciągu kilku godzin po urodzeniu. Ten stan stwarza bezpośrednie zagrożenie dla życia dziecka (bez glukozy nie poradzą sobie komórki, które jej nie gromadzą, jak na przykład erytrocyty). Dlatego należy monitorować glikemię u dziecka matki cukrzycowej zaraz po urodzeniu i w razie ewentualnych spadków suplementować glukozę. Z czasem organizm dziecka sam ustawi prawidłowe stężenie glukozy oraz insuliny. Pozostałe skutki hiperglikemii leczy się w sposób objawowy, właściwy dla ich znaczenia klinicznego (wady serca oraz przewodu pokarmowego niekiedy wymagają interwencji chirurgicznej) Wrodzony przerost nadnerczy Definicja Wrodzony defekt enzymów katalizujących biosyntezę kortyzolu. Defekt prowadzi do niedoboru kortyzolu, którego produkcja jest z tego powodu ciągle stymulowana (w efekcie nadnercza ulegają przerostowi). Przemiany zatrzymują się na etapie androgenów nadnerczowych. 100 Poliglobulia nadmierna ilość erytrocytów. 101 Zespół regresji kaudalnej wada wrodzona polegająca na zaniku kości krzyżowej oraz niedorozwoju kończyn dolnych, które są zbyt krótkie i zniekształcone. 83