Zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej w odpowiedzi na tytanowe implanty śródkostne

Transkrypt

1 Czas. Stomatol., 2010, 63, 8, Polish Dental Society Zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej w odpowiedzi na tytanowe implanty śródkostne Changes in the oral mucosa caused by titanium intra-osseous implants Monika Hemerling-Powidzka 1, Renata Brelińska 2, Ryszard Koczorowski 1 Z Kliniki Gerostomatologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Kierownik: prof. dr hab. R. Koczorowski Z Pracowni Mikroskopii Elektronowej Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu² Kierownik: prof. dr hab. R. Brelińska Summary Introduction: Modern intra-osseous dental implants are usually made of titanium or its alloys. The basis for implant stability is its permanent integration with the osseous tissue, however, the long-term healing success also depends on the condition of the soft tissues adjacent to the implant. Aim of the study: To review the latest reports in world literature on the processes occurring in the gingival mucosa directly adjacent to the implants with special focus on inflammatory processes, titanium hypersensitivity reaction and their detrimental effect on the general health of patients. Conclusions: The soft tissues around titanium implants may be affected by inflammatory processes (perimucositis, periimplantitis) as well as immunological processes associated with type IV hypersensitivity. Authors research confirms that even in cases of full osseointegration implants are recognized by the host s immune system as evidenced by the presence of dendritic cells and T lymphocyte infiltrations in the epithelium and lamina propria. Due to the increased number of reports on titanium hypersensitivity it is advised to pay special attention to diagnostics for possible titanium allergy and allergy to other alloy metals. Streszczenie Wstęp: współczesne śródkostne implanty stomatologiczne są najczęściej wykonywane z tytanu lub jego stopów. Podstawą stabilności wszczepu jest jego trwała integracja z tkanką kostną, jednakże sukces leczniczy zależy także od stanu tkanek miękkich otaczających implant. Cel pracy: przedstawiono najnowsze doniesienia z piśmiennictwa światowego dotyczące procesów zachodzących w błonie śluzowej otaczającej tytanowe wszczepy śródkostne z uwzględnieniem procesów zapalnych oraz reakcji nadwrażliwości na tytan i jego szkodliwy wpływ na ogólny stan zdrowia pacjentów. Podsumowanie: w tkankach miękkich wokół tytanowych implantów zachodzić mogą procesy o charakterze zapalnym (perimucositis i periimplantitis), a także procesy immunologiczne, związane z nadwrażliwością typu IV. Badania własne autorów potwierdzają, że nawet w przypadkach pełnej osteointegracji, wszczepy rozpoznawane są przez układ immunologiczny gospodarza, o czym świadczy występowanie w nabłonku, jak i w blaszce właściwej nacieków utworzonych przez komórki dendrytyczne oraz limfocyty T. Ze względu na coraz częstsze doniesienia o nadwrażliwości na tytan zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na diagnostykę w kierunku ewentualnej alergii na tytan i inne metale zawarte w jego stopach. KEYWORDS: intra-osseous implants, titanium, peri-implantitis, hypersensitivity reaction HASŁA INDEKSOWE: implanty śróskostne, tytan, periimplantitis, reakcja nadwrażliwości 508

2 2010, 63, 8 Tytanowy implant śródkostny Wstęp Współczesne śródkostne implanty stomatologiczne są najczęściej wykonywane z tytanu lub jego stopów. Za szerokim zastosowaniem tych materiałów w medycynie przemawiają wieloletnie obserwacje eksperymentalne i kliniczne dotyczące ich biotolerancji oraz odporności korozyjnej w środowisku płynów ustrojowych, a także składników substancji międzykomórkowej. Dzięki wspólnym doświadczeniom wielu dyscyplin, w tym medycyny, biofizyki oraz biochemii ustalono, że niekorozyjność stopów tytanu oparta jest na zjawisku pasywacji wynikającym z utleniania metali na ich powierzchni. Silne powinowactwo tytanu do tlenu powoduje utworzenie na powierzchni tego metalu trwałej i szczelnej warstwy dwutlenku tytanu [31]. W kości otaczającej tytanowy wszczep zachodzą komórkowe procesy gojenia, związane z przebudową tkanki kostnej, z jej dynamiczną odbudową, szybszą od procesów resorpcji. Zwrócono uwagę, że procesy gojenia są uwarunkowane nie tylko indywidualną kondycją pacjenta czy też rodzajem powierzchni śródkostnych implantów, ale są one również modulowane przez siły biomechaniczne wyzwalane przez konstrukcję protetyczną, zarówno tymczasową jak i stałą [8]. Cel pracy Celem pracy było zaznajomienie czytelnika z najnowszymi doniesieniami w piśmiennictwie jak i obserwacjami autorów niniejszego doniesienia na temat procesów zachodzących w błonie śluzowej otaczającej tytanowe wszczepy śródkostne. Obecnie podkreśla się, że choć podstawą stabilności wszczepu jest jego trwała integracja z tkanką kostną, to jednak sukces leczniczy zależy w dużym stopniu od stanu tkanek miękkich otaczających implant. W odróżnieniu od dziąsła otaczającego naturalne zęby, tkanki miękkie przylegające do tytanowych wszczepów śródkostnych charakteryzują się słabszym ukrwieniem, co przyczynia się do ich większej podatności na procesy zapalne jak i do osłabionej reakcji ze strony układu odpornościowego [3]. Zaburzenia w procesie integracji implantów z tkankami prowadzą do zmian o charakterze zapalnym, atroficznym lub rzadziej hiperplastycznym [23]. Najczęściej spotykanym procesem biologicznym (20-39%) w tkankach miękkich otaczających wszczep po jego obciążeniu jest zapalenie błony śluzowej perimucositis [19, 23]. Proces ten ogranicza się wyłącznie do tkanek miękkich wokół implantu i stanowi odpowiednik gingivitis zębów naturalnych. Nieleczone perimucositis rozszerza się na tkankę kostną, przechodząc w periimplantitis, podobnie jak gingivitis prowadzić może do periodontitis. Etiologia periimplantitis i jego zakres są złożone i wciąż nie do końca poznane. W patomechaniźmie tej choroby istotną rolę przypisuje się mikroflorze bakteryjnej, odpowiedzialnej za procesy zapalne, które w kolejnych stadiach indukują mechanizmy odpowiedzi immunologicznej [30]. W kieszonkach okołoimplantowych objętych stanem zapalnym wykazano obecność bakterii charakterystycznych dla zapaleń przyzębia, przede wszystkim Gram ujemnych pałeczek i krętków. Na uwagę zasługuje również obecność bakterii z rodzaju Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae spp. oraz grzybów z rodzaju Candida spp., które nie mają pierwotnego związku z periodontitis [15, 16, 21, 24, 28]. Badania patomorfologiczne dziąsła brzeżnego pobranego z rejonu objętego periimplantitis, wsparte analizą immunohistochemiczną, wykazują wzrost liczby limfocytów, 509

3 M. Hemerling i in. Czas. Stomatol., zwiększoną proliferację naczyń, zwiększoną sekrecję Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukiny-1(IL-1), Interleukiny-6 (IL-6) i Interleukiny-8 (IL-8) [18]. Analizując skład komórkowy w bioptatach tkanek miękkich pobranych z okolicy wszczepów z klinicznymi objawami procesu zapalnego (ropotok, przetoki, zwiększona ruchomość) wykazano, że najliczniej występowały komórki plazmatyczne (70%), a kolejną pod względem liczebności populacją komórek były granulocyty obojętnochłonne (10%). Populacje tych komórek tworzą nacieki na terenie nabłonka zmienionej patologicznie kieszonki jak również w bezpośrednim sąsiedztwie naczyń włosowatych w rejonach dziąsła odległych od wszczepu [2]. Przez lata tytan był uważany za materiał o wysokiej biokompatybilności. Badania na zwierzętach doświadczalnych, jak również obserwacje kliniczne pacjentów z tytanowymi implantami wskazywały na brak reakcji cytotoksycznych w otaczających tkankach [4, 10, 35]. W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się jednak doniesienia o reakcji nadwrażliwości na tytanowe protezy stawów biodrowych, rozruszniki serca, minipłytki używane do osteosyntezy, jak i stomatologiczne wszczepy śródkostne [7, 9, 20, 33]. Sugeruje się również szkodliwy wpływ tytanu na ogólny stan zdrowia pacjentów, jak i na zaburzenia procesów gojenia [26, 33]. Ponadto badania in vitro jak i in vivo wskazują, że mimo pasywnego działania zewnętrznej warstwy tlenków, w środowisku jamy ustnej może zachodzić elektrochemiczna, jak i galwaniczna korozja. W ten sposób może dochodzić do uwalniania jonów tytanu, które kumulując się w tkankach miękkich powodują przebarwienia dziąsła, obrzęk, gingivitis, stomatitis, wysypkę skórną, rumień, jak również opóźnione gojenie [5, 17]. Niskie ph oraz duże stężenie jonów fluoru niszczą ochronną warstwę tlenków, prowadząc do zaburzeń w procesie osteointegracji, a także do zmian w tkankach miękkich [5]. W dziąśle otaczającym wszczepy utracone w wyniku złamania lub utraty osteointegracji wykazano liczne makrofagi, których cytoplazma zawierała cząsteczki tytanu. Proces fagocytozy może stymulować makrofagi do uwalniania mediatorów zapalnych, które prowadzą do aktywacji osteoklastów a w konsekwencji do resorpcji kości [27]. Analizując prawdopodobny mechanizm reakcji nadwrażliwości na tytan zwraca się uwagę, że jony tytanu jako hapteny mają zdolność wiązania z białkami nośnikowymi. Taki kompleks jest rozpoznawany przez komórki układu odpornościowego w błonie śluzowej, a ściślej przez populacje komórek dendrytycznych, które transportują go do okolicznych węzłów chłonnych i prezentują limfocytom T. Proces ten rozpoczyna reakcję nadwrażliwości typu IV [27]. Kliniczna manifestacja nadwrażliwości na tytan to w większości przypadków zmiany o charakterze pokrzywki, rumienia, wyprysku, obrzęku, świądu skóry i/lub błony śluzowej. Zmiany mogą ograniczać się do tkanek bezpośrednio kontaktujących się z tytanowym implantem lub też zajmować bardziej odległe miejsca, aż po reakcję uogólnioną [11, 22, 33, 34]. Niekiedy w wyniku nadwrażliwości dochodzić może do atopowego zapalenie skóry, nieprawidłowego gojenia i bolesności [11, 32, 33, 34]. W piśmiennictwie istnieją nieliczne doniesienia na temat reakcji nadwrażliwości w odpowiedzi na tytanowe wszczepy śródkostne stosowane w stomatologii. Najczęściej są to objawy miejscowe o charakterze rumienia lub wyprysku na skórze twarzy [7]. Niektórzy autorzy sugerują, że w wyniku nadwrażliwości na tytan może dochodzić do samoistnego odsłaniania się części śródkostnych wszczepów (ang. spontaneous rapid exfoliation), hiperpla- 510

4 2010, 63, 8 Tytanowy implant śródkostny zji dziąseł, a także do niewyjaśnionej dotychczas utraty implantów bez reakcji zapalnej, przeciążenia czy błędów w procedurach chirurgicznych [6]. Nieliczne przypadki reakcji nadwrażliwości w jamie ustnej tłumaczy się mniejszą liczbą komórek dendrytycznych w błonie śluzowej oraz zmniejszoną przepuszczalnością błony śluzowej w porównaniu ze skórą [1, 29]. Ponadto szacuje się, że do wywołania zmian w tkankach miękkich o charakterze nadwrażliwości konieczna jest 5-12 krotnie większa ekspozycja na alergeny. Z drugiej natomiast strony glikoproteiny zawarte w ślinie tworzą na powierzchni tytanowego implantu swoistą barierę ochronną przed bezpośrednim kontaktem metalu z błoną śluzową [1, 29, 34]. Zwraca uwagę, że w żadnym z opisywanych w piśmiennictwie przypadków nadwrażliwości na tytanowe implanty nie uzyskano pozytywnego wyniku skórnych testów płatkowych. Metoda ta wydaje się być mało skuteczna, ponieważ dwutlenek tytanu nie rozpuszcza się w wodzie, zaś stosowana zawiesina soli tytanu niedostatecznie wnika w głąb skóry [33, 25]. W przypadku alergii na jony tytanu zalecaną metodą diagnostyczną przez Műller i Valentine-Thou [25] są cytoimmunologiczne testy in vitro na odporność komórkową jak np. test transformacji limfocytów w obecności swoistego antygenu. U wszystkich pacjentów z nadwrażliwością na tytan kliniczne objawy ustępowały po usunięciu tytanowych implantów, co bez względu na wyniki badań laboratoryjnych wydaje się potwierdzać bezpośredni związek uwalniania jonów tytanu ze zmianami w jamie ustnej oraz na skórze. Z badań własnych autorów wynika, że u pacjentów z pełną osteointegracją implantu obserwuje się zmiany morfologiczne w błonie śluzowej dziąsła będącej w bezpośrednim kontakcie z tytanowym wszczepem śródkostnym w okresie wgajania (ryc. 1, 2). Zwrócono Ryc. 1. Fragment błony śluzowej dziąsła pobrany nad planowanym łożem kostnym. Warstwa nabłonkowa złożona jest z kilku do kilkunastu warstw keratynocytów, od strony blaszki właściwej układa się faliście tworząc sople zagłębiające się do tkanki łącznej. Pomiędzy soplami widoczne są brodawki łącznotkankowe. Barwione H+E. Pow. 10x (ze zbiorów własnych). Ryc. 2. Fragment błony śluzowej dziąsła znad implantu pobrany podczas zabiegu odsłaniania wszczepu. Warstwa nabłonkowa w procesie gojenia wytwarza liczne, długie sople, niekiedy silnie rozgałęzione, zagłębione do blaszki właściwej. W blaszce właściwej błony śluzowej widoczne jest skupisko komórek limfoidalnych, które naciekają warstwę nabłonkową. Barwione H+E. Pow. 30x (ze zbiorów własnych). 511

5 M. Hemerling i in. Czas. Stomatol., Ryc. 3. W obrębie nacieków w okolicy podnabłonkowej komórki dendrytyczne ( ) identyfikowane na podstawie ekspresji białka S-100 występują w bezpośrednim kontakcie się z komórkami limfoidalnymi. Pow. 40x (ze zbiorów własnych). uwagę, że zarówno w nabłonku, jak i w blaszce właściwej występują nacieki utworzone przez komórki limfoidalne i komórki dendrytyczne (ryc. 3). Obserwując zmiany w keratynocytach w bezpośrednim sąsiedztwie nacieków oraz charakterystyczny skład komórkowy nacieków można sugerować, że kontakt błony śluzowej z tytanowym implantem indukuje procesy o charakterze immunologicznym [12, 14]. Powyższe badania stanowią wstęp do pracy obejmującej analizę opartą na większej grupie pacjentów poddanych leczeniu implantologicznemu. Uzyskane wyniki badań histochemicznych zostaną przedstawione w cyklu oryginalnych prac. Podsumowanie Zdrowa błona śluzowa warunkuje właściwy przebieg procesu osteointegracji implantów sródkostnych oraz ich wieloletnie funkcjonowanie w jamie ustnej. W tkankach miękkich wokół tytanowych wszczepów zachodzić mogą procesy o charakterze zapalnym (perimucositis i periimplantitis), a także procesy immunologiczne, związane z nadwrażliwością typu IV. Badania własne autorów potwierdzają, że nawet w przypadkach pełnej osteointegracji wszczepy rozpoznawane są przez układ immunologiczny gospodarza. Ze względu na coraz częstsze doniesienia o nadwrażliwości na tytan, zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na diagnostykę w kierunku ewentualnej alergii na tytan i inne metale zawarte w jego stopach. Piśmiennictwo 1. Bass J K, Fine H, Cisneros G J: Nickel hypersensitivity in the orthodontic patients. Am J Orthodont Dentofacial Orthoped 1993, 103: Berglundh T, Gislason O, Lekholm U, Sennerby L, Lindhe J: Histopathological obserwations of human periimplantitis lesions.j Clin Periodontol 2004, 31: Berglundh T, Linde L, Jonsson K, Ericsson I: The topography of the vascular systems in the periodontal and periimplant tissues in the dog. J Clin Periodontol 1994, 21: Breme J, Steinhauser E, Paulus G: Commercially pure titanium Steinhauser plate screw system for maxillofacial surgery. Biomaterials 1988, 9, 4: Chaturvedi T P: An overview of the corrosion aspect of dental implants (titanium and its alloys). Indian J Dent Res 2009, 20, 1: Deas D E, Mikotowicz J J, Mackey S A, Moritz A J: Implant failure with spontaneous rapid exfoliation : case reports. Implant Dent 2002, 11: Egusa H, Ko N, Shimazu T, Yatani H: Suspected association of an allergic reaction with titanium dental implants: a clinical report. J Prosthet Dent 2008, 100: Esposito M, Hirsch J M, Lekholm U, Thomsen P: Biological factors contributing to failures of osseointegrated oral implants. Success cri- 512

6 2010, 63, 8 Tytanowy implant śródkostny teria and epidemiology. Eur J Oral Sci 1998, 106: Flatebo R S, Johannessen A C, Grønningsaeter A G, Bøe O E, Gjerdet N R, Grung B, Leknes K N: Host response to titanium dental implant placement evaluated in a human oral model. J Periodontol 2006, 77, 7: Hansson H A, Albrektsson T, Branemark P I: Structural aspects of the interface between tissue and titanium implants. J Prosthet Dent. 1983, 50, 1: Haug H R: Retention of asymptomatic bone plates used for orthognatic surgery and facial fractures. J Oral Maxillofac Surg 1996, 54: Hemerling M, Koczorowski R, Brelińska R: Morphological evaluation of oral mucosa covering two-stage intraosseous implants in a healing period. Folia Morphologica, 2007, 66: Jańczuk Z: Periimplantitis a periodontitis. Uwarunkowania anatomiczno-czynnościowe i etiopatogenetyczne. Quintessence Periodontologia/Implanty 2001, Koczorowski R, Brelińska R, Hemerling M, Malińska A: Changes in oral mucosa covering two stage intraosseous implants in a healing period. Stomatologija, BalticDental and Maxillofacial Journal 2008, 10, Suppl. 5: Koczorowski R, Hemerling M, Szponar E, Wiśniewska-Spychała B: A study of the bacterial flora of an intrabony pocket after the loss of an implant caused by periimplantitis. Pol J Environ Stud 2007, 16, 6C: Koczorowski R, Hemerling M: Mikroflora bakteryjna łoża implantów niezintegrowanych z kością identyfikowana testem Perio- Analizy. Implantoprotetyka 2009, 10, 2, 35: Koike M, Fujii H: In vitro assessment of corrosive properties of titanium as a biomaterial. J Oral Rehabil 2001, 28: Konttinen Y T, Lappalainen R, Laine P, Kitti U, Santavirta S, Teronen O: Immunohistochemical evaluation of inflamatory mediators in failing implants. Int J Periodontics Restorative Dent 2006, 26, 2: Kotkowski G: Periimplantitis.Twój Magazyn Medyczny 2002, 4: Lalor P A, Revell P A, Gray A B, Wright S, Railton G T, Freeman M A: Sensitivity to titanium a cause of implant failure? J Bone Joint Surg 1991, 73, 1: Leonhardt A, Renvert S, Dahlen G: Microbial findings at failing implants. Clin Oral Implants Res, 1999, 10, 5: Lhotka C G, Szekeres T, Fritzer-Szekeres M, Schwarz G, Steffan I, Maschke M, Dubsky G, Kremser M, Zweymüller K: Are allergic reactions to skin clips associated with delayed wound healing? Am J Surg 1998, 176: Majewski S: Późne powikłania poimplantacyjne (biologiczne i mechaniczne) oraz propozycje postępowania profilaktyczno-terapeutycznego. Implantoprotetyka 2006, 7, 4: Mombelli A: Microbiology and antimicrobial therapy of peri-implantitis. Periodontology 2000, 2002, 28: Műller K, Valentine-Thon E: Hypersensitivity to titanium: clinical and labolatory evidence. Neuroendocrinol Lett 2006, 7 (suppl 1): Nawaz M, Wall B M: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms(dress syndrome): suspected association with titanium bioprosthesis. Am J Med Sci 2007, 334: Olmendo D, Femández M M, Gugliemotti M B, Cabrini L C: Macrophages related to dental implant failure. Implant Dent 2003, 12, 1: Rams T E, Feik D, Slots J: Staphylococci in human periodontal diseases. Oral Microbiol Immunol 1990, 5, 1: Schramm M, Pitto R P: Clinical relevance of allergological tests in total hip joint replacement. In: WillmannG.&Zweymüller K., eds.bioceramics Bioceramics in Hip Joint 513

7 M. Hemerling i in. Czas. Stomatol., Replacement 2000, Thieme, New York, USA: Silverstein L H, Kurtzman D, Garnick J J, Schuster G S, Steflik D E, Moskowitz M E: The microbiota of peri-implant region in health and disease. Implant Dent 1994, 3, 3: Sul Y T, Johansson C, Byon E, Albrektsson T: The bone response of oxidized bioactive and non-bioactive titanium implants. Biomaterials 2005, 26: Tamai K, Mitsumori M, Fujishiro S, Kokubo M, Ooya N, Nagata Y, Sasai K, Hiraoka M, Inamoto T: A case of allergic reacton to surgical metal clips inserted for postoperative boost irradiation in a patient undrgoing breast-conserving therapy. Breast Cancer 2001, 8: Thomas P, Wolf-Dieter B, Maier S, Summer B, Przybilla B: Hypersensitivity to titanium osteosynthesis with impaired fracture healing, eczema, and T-cel hyperresponsiveness in vitro: case report and review of the literature. Contact Dermatitis 2006, 55: Thomas P: Allergological aspects of implant biocompatibility. In: Willmann K. Z. G., ed.bioceramics in Hip Joint Replacement 2000, Thieme, New York,USA: Tomazic V J, Withrow T J, Hitchins V M: Adverse reactions associated with medical device implants.period Biol 1991, 93: Adres autorów: Poznań, Bukowska 70 Tel.: Fax: monhem@wp.pl Paper received 11 February 2010 Accepted 28 October