Artyku przeglàdowy. Biopsja w z a wartowniczego u chorych na raka piersi kontrowersje wobec metody

Transkrypt

1 NOWOTWORY 2000/ tom 50 Zeszyt 4 / Artyku przeglàdowy Biopsja w z a wartowniczego u chorych na raka piersi kontrowersje wobec metody Janusz Piekarski, Andrzej Berner, Arkadiusz Jeziorski, Dariusz Nejc, Jan Berner Limfadenektomia pachowa u chorych na raka piersi tradycyjnie stanowi integralnà cz Êç leczenia chirurgicznego. Uwa a si, e usuni cie w z ów ch onnych pachowych ma znaczenie lecznicze, diagnostyczne i rokownicze. Jednak e, limfadenektomia pachowa jest cz sto przyczynà dokuczliwych powik aƒ. Ponadto, przerzuty w w z ach ch onnych pachowych wykrywane sà tylko u 40 50% chorych operowanych z powodu raka piersi. Oznacza to, e u wi kszoêci kobiet limfadenektomii mo na by nie wykonywaç. Niestety nie istnieje wiarygodna metoda wskazania, u której chorej konieczne jest wykonanie limfadenektomii, a u której z zabiegu mo na zrezygnowaç. Jak wykaza y przeprowadzone badania, pierwszy w ze ch onny, przez który przep ywa ch onka z guza i jego okolic, powinien byç pierwszym miejscem powstawania przerzutów. Stan tego w z a powinien wskazywaç, czy dosz o do przerzutowania, czy te nie. Je eli w w êle "wartowniczym" nie ma przerzutów, nie powinno ich byç równie w innych w z ach. Je eli natomiast przerzuty sà obecne w w êle, mogà, ale nie muszà, wyst powaç równie w innych w z ach ch onnych. W ze wartowniczy mo- e zostaç zidentyfikowany przed- i Êródoperacyjnie przy pomocy limfoscyntygrafii oraz wybarwniania, a nast pnie chirurgicznie pobrany do badania histopatologicznego. Na podstawie uzyskanych wyników podejmuje si decyzj o usuni ciu w z ów ch onnych pachowych lub te o odstàpieniu od tego zabiegu. Wst pne badania nad zastosowaniem metody wykaza y, e nie u wszystkich chorych w ze wartowniczy zostaje wykryty. Ponadto, u niektórych chorych nie stwierdza si przerzutów w w z ach wartowniczych, natomiast zostajà one wykryte w innych w z ach ch onnych, usuni tych w trakcie limfadenektomii pachowej (wynik fa szywie ujemny). Wyniki uzyskiwane przez niedoêwiadczony zespó sà du o gorsze, ni wyniki uzyskiwane po wykonaniu kilkudziesi ciu procedur. Zespó mo- e zrezygnowaç z ca kowitej limfadenektomii pachowej u chorych, u których wyniki biopsji w z a wartowniczego sà ujemne, je eli zespó ten jest w stanie zidentyfikowaç w z y wartownicze u co najmniej 85-90% chorych, a wyniki fa szywie ujemne uzyskuje u mniej ni 5% chorych. G ównà przyczynà uzyskiwania fa szywie ujemnych wyników biopsji wydajà si byç rozleg e zmiany przerzutowe w obr bie w z a wartowniczego. Jest to najpowa niejsza wada opisywanej metody. Jedynym przeciwwskazaniem do biopsji w z a wartowniczego jest uczulenie na znaczniki. Jednak spostrze ono, e identyfikacja w z a wartowniczego jest trudniejsza u chorych z du ymi guzami, z du ymi lo ami po usuni tym guzie pierwotnym, po przebytym zabiegu operacyjnym w obr bie pachy oraz u chorych z guzami wielooêrodkowymi. Wydaje si, e najlepsze wyniki uzyskuje si przy zastosowaniu znakowanej technetem koloidalnej albuminy i barwnika Patent blue-v, wstrzykni tych dooko a guza. Sentinel node biopsy in breast cancer patients current controversies Axillary lymphadenectomy in breast cancer patients is an integral part of surgical treatment. It is generally accepted that axillary clearance is a therapeutical, diagnostic and prognostic procedure. However, axillary surgery often leads to complications. Moreover, only in 40 50% of breast cancer patients metastases are found in the axillary lymph nodes. Therefore in a majority of women lymphadenectomy may be omitted. Unfortunately there is no reliable method to distinguish which patient should undergo axillary surgery. It has been found that the first lymph node receiving lymphatic drainage from the tumour area should be the first site of the metastases. Therefore the status of this node should reflect the metastatic status of the entire nodal basin. If there are no cancer cells in the "sentinel node", no other nodal metastases should be present. If metastases are present in the sentinel node, metastases may or may not be also present in other lymph nodes. The sentinel node may be identified preoperatively or intraoperatively by lymphoscyntygraphy or by dye technique. Then may be surgically removed for pathologic examination. Results of the pathologic examination shall indicate whether any further surgical procedure is necessary. Klinika Chirurgii Onkologicznej Katedra Onkologii AM w odzi

2 402 It has also been observed that sentinel node identification may not be possible in every patient. Moreover, in some patients, no metastases were found in the sentinel nodes; however, they were present in other nodes excised during lymphadenectomy (false-negative results). Results achieved by an experienced team are significantly better than results achieved during the introductory period. Total axillary clearance may be omitted in patients with negative results of sentinel node biopsy only when the team is able to identify the sentinel node in over 85-90% of patients, and when the prevalence of false-negative results is less than 5%. It seems that the main cause for false-negative results of sentinel node biopsy is extensive metastatic involvement of the sentinel node. This is the main weakness of the method. The only contraindication for sentinel node biopsy is an existing allergy to mapping materials. However it has been observed that identification of the sentinel node is more difficult in patients with large tumours, large excisional biopsy cavities, previous axillary surgery and in patients with multicentric tumours. It seems that the best results are achieved when technetium labelled colloidal albumin is injected around tumour together with Patent blue-v dye. S owa kluczowe: biopsja w z a wartowniczego, rak piersi Key words: sentinel node biopsy, breast cancer Wprowadzenie Limfadenektomia pachowa u chorych na raka piersi tradycyjnie stanowi integralnà cz Êç leczenia chirurgicznego. Uwa a si, e usuni cie w z ów ch onnych pachowych ma znaczenie diagnostyczne, lecznicze i rokownicze. Stan w z ów ch onnych jest najwa niejszym czynnikiem rokowniczym u chorych na raka piersi [1, 2]. Najbardziej wiarygodne dane co do stanu w z ów ch onnych uzyskuje si na drodze badania histologicznego pobranych chirurgicznie tkanek pachy. JednoczeÊnie, limfadenektomia pachowa niesie ryzyko dokuczliwych powik aƒ. Najcz stsze to dolegliwoêci bólowe w obr bie barku, koƒczyny górnej oraz blizny pooperacyjnej. Najpowa niejszym jednak jest obrz k ch onny koƒczyny górnej. Cz stoêç wyst powania tych powik aƒ jest ró na i waha si od 6,7% [3] do 89% [4]. Przerzuty w w z ach ch onnych pachowych wykrywane sà u 40-50% chorych operowanych z powodu raka piersi. Oznacza to, e u wi kszoêci kobiet limfadenektomii mo na by nie wykonywaç [5]. Niestety nie istnieje wiarygodna metoda wskazania, u której chorej konieczne jest wykonanie limfadenektomii, a u której z zabiegu mo na zrezygnowaç [6 9]. W 1977 roku Cabanas [10] zasugerowa, e pierwszy w ze ch onny, przez który przep ywa ch onka z guza i jego okolic, jest pierwszym miejscem gromadzenia si komórek nowotworowych, p ynàcych naczyniami limfatycznymi z okolic guza. Je eli w tym w êle, który nazwany zosta "w z em wartowniczym", nie ma przerzutów, nie powinno ich byç równie w innych w z ach. Je eli natomiast przerzuty sà obecne w w êle, mogà, choç nie muszà, wyst powaç równie w innych w z ach ch onnych. Pierwsze próby przeprowadzone zosta y przez Cabanas u chorych na raka pràcia, z zastosowaniem limfangiografii. W 1992 roku Morton i wsp. [11] wprowadzili metod mapowania w z a wartowniczego u chorych na czerniaka z oêliwego. Zastosowali oni do tego celu niebieski barwnik wstrzykiwany oko oguzowo, który nast pnie gromadzi si w w êle wartowniczym. Dzi ki zabarwieniu w z a na kolor niebieski mo liwa by a jego atwa identyfikacja. W Polsce metod t zastosowano po raz pierwszy w 1994 roku [12]. Metod t zastosowaliêmy z powodzeniem równie u naszych chorych na czerniaka z oêliwego [13]. W 1993 roku podj to próby zastosowania metody u chorych na raka piersi [14, 15]. Choç dotychczas wykonano na Êwiecie co najmniej kilka tysi cy takich zabiegów, wiele problemów pozostaje wcià nie rozwiàzanych. Faza nauki Prawie wszyscy autorzy zaobserwowali, e wyniki uzyskiwane pod koniec pierwszej pilotowej serii biopsji by y lepsze ni na jej poczàtku. Nie wiadomo ile zabiegów SNB (sentinel node biopsy biopsja w z a wartowniczego) powinien wykonaç uczàcy si zespó. W niektórych oêrodkach, zanim zdecydowano si na odstàpienie od limfadenektomii pachowej u chorych, u których biopsja w z a wartowniczego przynios a ujemne wyniki, zespo y wykona y jednoczasowo ponad 100 limfadenektomii pachowych, aby oceniç wiarygodnoêç wyników [14, 16, 17]. Niektórzy sugerujà, i zespó powinien wykonaç co najmniej biopsji w fazie nauki. Wag problemu podkreêla fakt, i w niektórych krajach utworzono centralne rejestry, w których zbierane sà dane na temat wszystkich zabiegów SNB. Ma to na celu ocen przydatnoêci SNB w praktyce klinicznej oraz analiz modyfikacji technicznych nowej metody. W takich krajach d ugoêç fazy nauki okreêlona jest arbitralnie. Przyk adowo, w Holandii zaleca si, aby ka dy zespó, w celu oszacowania wypracowanej czu oêci i swoistoêci metody, wykona co najmniej 50 biopsji w z a wartowniczego wraz z limfadenektomià pachowà [18]. Szacuje si, i dotychczas wykonano na Êwiecie kilka tysi cy zabiegów SNB. Nie wiadomo jednak, jakie b dà wyniki odleg e wykonywania biopsji w z a wartowniczego w fazie nauki. Aby to oceniç, pos u ono si modelem matematycznym [19]. Badacze przeprowadzili symulacj statystycznà du ych randomizowanych badaƒ klinicznych z udzia em 20 tysi cy kobiet. Za o ono, e w ramach jednego ramienia badania, u 10 tysi cy kobiet operowanych z powodu raka piersi wykonano limfadenektomi pachowà. W drugim ramieniu badania, u pozosta ych 10 tysi cy kobiet hipotetycznie wykonano biopsj w z a wartowni-

3 403 czego. U chorych w tym ramieniu badania, u których stwierdzono przerzuty w w êle wartowniczym oraz u chorych, u których nie znaleziono w z a wartowniczego, wykonano pe nà limfadenektomi pachowà. Za o ono równie, e wszystkim kobietom z obu ramion badania, u których stwierdzono przerzuty w w z ach ch onnych pachowych, podano chemioterapi. W konsekwencji, chemioterapii uzupe niajàcej nie w àczono u chorych, u których biopsja w z a wartowniczego przynios a fa szywie ujemne wyniki. Zopracowaƒ Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group zaczerpni to dane na temat 10-letnich prze yç wêród kobiet, u których stopieƒ zaawansowania nowotworu oraz sposób leczenia by taki, jak wêród kobiet hipotetycznie bioràcych udzia w badaniu. Uzyskane informacje pos u y y do oszacowania oczekiwanego czasu prze ycia chorych. Analiza stworzonego modelu wykaza a, e w fazie nauki u 38% kobiet nie uda- oby si zidentyfikowaç w z a wartowniczego. U 12% chorych stwierdzony stopieƒ zaawansowania choroby by by ni szy ni by w rzeczywistoêci. Wraz z nabieraniem do- Êwiadczenia i przejêciem zespo ów w faz rutynowego wykonywania SNB, odsetek przypadków, w których nie uda- oby si znaleêç w z a wartowniczego, zmala by do 10%. Ocena stopnia zaawansowania choroby nie odbiega aby od stanu rzeczywistego (ró nica 0%). Autorzy stwierdzili równie, e b àd oceny stopnia zaawansowania choroby w fazie nauki i w konsekwencji brak wdro enia leczenia adjuwantowego, spowodowa by zmniejszenie odsetka prze yç o 1-2%. Ponadto nastàpi by wzrost ryzyka wznowy w dole pachowym. Podsumowujàc, autorzy zasugerowali, e chirurdzy w fazie nauki powinni wykonywaç jednoczasowo z SNB, pe nà limfadenektomi pachowà. Odstàpienie od wykonywania rutynowej limfadenektomii pachowej jest uzasadnione, je eli zespó jest w stanie znaleêç w ze wartowniczy u co najmniej 85 90% chorych, oraz gdy odsetek wyników fa szywie ujemnych jest ni szy ni 5%. Dopiero wówczas ocena stopnia zaawansowania choroby na podstawie wyników SNB staje si porównywalna do oceny na podstawie pe nej limfadenektomii pachowej [20]. Który w ze ch onny jest w z em wartowniczym? Za w ze wartowniczy uwa a si pierwszy w ze, przez który przep ywa ch onka z okolic guza. U prawie 25% kobiet z rakiem piersi, w czasie limfoscyntygrafii, jednoczeênie, uwidaczniajà si co najmniej dwa w z y ch onne [21]. Wszystkie one powinny zostaç uznane za w z y wartownicze i jako takie usuni te oraz poddane badaniu histologicznemu. Nie ma tak e zgodnoêci co do tego, jakimi kryteriami nale y si kierowaç przy poszukiwaniu w z a wartowniczego w czasie operacji. Przy pierwszych próbach zastosowania SNB w raku piersi, Giuliano i wsp. [15, 22] za w ze wartowniczy uznawali niebiesko wybarwiony w ze ch onny, po o ony najbli ej ogona Spence'a; je eli sam w ze nie by zabarwiony, za w ze wartowniczy uznawano ten w ze, który po o ony by najbli ej koƒca wybarwionych na niebiesko naczyƒ limfatycznych. Ró ne kryteria stosowane sà w trakcie poszukiwania w z a wartowniczego przy u yciu r cznej gamma-kamery. Niektórzy definiujà w ze wartowniczy jako ten, którego radioaktywnoêç jest co najmniej 10-krotnie wy sza ni innych okolicznych w z ów [23]. Inni usuwajà wszystkie w z y ch onne o najwy szej radioaktywnoêci [17, 19], uznajàc je za pierwszorz dowe w z y wartownicze; w z y o radioaktywnoêci ni szej od po owy wartoêci maksymalnej, uznawane sà za drugorz dowe w z y wartownicze, a radioaktywnoêç mniejsza od 10% radioaktywnoêci maksymalnej, uznawana jest za promieniowanie t a [19]. Niektórzy usuwajà wszystkie tkanki z pola o skupionej radioaktywnoêci, które nie pokrywa si z miejscem wstrzykni cia znacznika [14]; sà to te tkanki, których radioaktywnoêç jest wi ksza ni 10% aktywnoêci maksymalnej. Inni pobierajà do badania wszystkie tkanki o aktywnoêci wi kszej ni 25% aktywnoêci maksymalnej [24]. Liczba w z ów ch onnych wartowniczych, pobierana do badania przez ró nych autorów, wynosi od 1 do 8 [25 28]. Pobranie du ej liczby w z ów wartowniczych mo e byç porównywane do zabiegu "niskiej" limfadenektomii pachowej (Low Axillary Dissection) [29, 30]. Jednak e, biopsja w z ów wartowniczych w mniejszym stopniu opiera si na przypadku ni "niska" limfadenektomia pachowa i dlatego nale y oczekiwaç, i wartoêç predykcyjna biopsji w z ów wartowniczych b dzie wi ksza. ObecnoÊç komórek raka w w êle wartowniczym wskazuje, e przerzuty mogà równie byç w pozosta ych w z ach ch onnych. Wtedy zachodzi koniecznoêç usuni cia wszystkich okolicznych w z ów ch onnych, co w raku piersi oznacza wykonanie limfadenektomii pachowej. Gdyby Êródoperacyjna ocena w z a wartowniczego by a badaniem w pe ni wiarygodnym, post powanie by oby jednoczasowe. Jednak e, ju w czasie wst pnych prób nad zastosowaniem SNB spostrze ono, e Êródoperacyjna ocena w z a wartowniczego jest metodà o niskiej czu oêci. W niektórych pracach, na drodze badania Êródoperacyjnego, wykryto istniejàce przerzuty w w z ach wartowniczych tylko u 50% chorych. Przerzuty u pozosta ych osób wykryto na drodze rutynowego badania histologicznego z zastosowaniem barwieƒ hematoksylinà i eozynà (20%) oraz na drodze badaƒ immunohistochemicznych (30%) [31]. W badaniach przeprowadzonych na wi kszej liczbie przypadków zaobserowowano, e badanie Êródoperacyjne, pozwala na wykrycie przerzutów w 68% zmienionych przerzutowo w z ów wartowniczych [32]. Niektórzy, fa szywie ujemne wyniki badania Êródoperacyjnego, stwierdzili tylko u 25% [17], inni u 10% chorych [33]. Nale y dodaç, e w trakcie typowego badania skrawków mro onych cz Êç pobranego materia u, nawet 25-50%, mo e zostaç zniszczona [34]. Wobec tego przerzuty mogà zostaç niezauwa one lub zniszczone. Na drodze badania Êródoperacyjnego nie jesteêmy w stanie wykrywaç wszystkich mikroprzerzutów w w z ach ch onnych w sposób nie budzàcy wàtpliwoêci, dlatego badanie Êródoperacyjne w z a ch onnego wartowniczego w chwili obecnej nie znajduje uzasadnienia [31 33]. Patolog badajàcy pojedyncze w z y ch onne mo e zrobiç to o wiele dok adniej ni badajàc ich kilkanaêcie. Mo liwe jest wtedy wykonanie badania wielu skrawków

4 404 ka dego w z a oraz zastosowanie bardzo kosztownych badaƒ immunohistochemicznych. Rutynowe badanie jednego skrawka z ka dego usuni tego w z a ch onnego, prowadzi do zani enia rzeczywistej cz stoêci wyst powania przerzutów. Badanie wielu skrawków z ka dego w z a pozwala na wykrycie mikroprzerzutów, co jest powodem zmiany oceny stopnia zaawansowania choroby [35]. Badania immunohistochemiczne pozwalajà na wykrycie przerzutów w w z ach ch onnych, w których na drodze rutynowego badania histopatologicznego, przerzutów nie stwierdzono [36, 37]. Dok adne badanie pojedynczego w z a wartowniczego mo e pozwoliç na wykrycie mikroprzerzutów w wi kszym odsetku przypadków (42%), ni stwierdzono to na drodze badania ca ego materia u, pobranego w czasie limfadenektomii pachowej (29%) [38]. Je eli po zastosowaniu barwieƒ hematoksylinà/eozynà oraz badaƒ immunohistochemicznych, w w êle wartowniczym nie stwierdza si obecnoêci mikroprzerzutów, prawdopodobieƒstwo wyst powania przerzutów poza w z em wartowniczym ocenia si na 0,1% [27]. Najpowa niejszym nast pstwem fa szywie ujemnego wyniku biopsji w z a wartowniczego jest niezakwalifikowanie do leczenia systemowego chorej z przerzutami do regionalnych w z ów ch onnych. Ma to szczególne znaczenie u chorych z guzami niepalpacyjnymi. U tych chorych, ma e rozmiary guza sà dobrym czynnikiem rokowniczym, a uzupe niajàce leczenie systemowe stosuje si wtedy, gdy w usuni tych w z ach ch onnych pachowych rozpoznane zostanà przerzuty [39]. Fa szywie ujemny wynik SNB niesie równie ryzyko dalszego rozwoju choroby w dole pachowym, jako e tkanka nowotoworowa znajdujàca si w dole pachowym nie jest usuni ta. Nie jest to sytuacja hipotetyczna. Wznowy choroby w obr bie regionalnych w z ów ch onnych stwierdzano u 4% chorych na czerniaka z oêliwego, u których wynik SNB by ujemny [40]. Powodzenie SNB uzale nione jest przede wszystkim od w aêciwego stanu czynnoêciowego w z a wartowniczego [40]. Naruszenie spójnoêci anatomiczno-fizjologicznej w z a wp ywa bezpoêrednio na jego zdolnoêç wychwytu. Odpowiedê immunologiczna na obecnoêç antygenów guza, poczàtkowo zwi ksza aktywnoêç fagocytarnà, co prowadzi do wzrostu zdolnoêci wychwytu. Gdy jednak komórki raka sukcesywnie zast pujà tkank czynnoêciowà w z a, wychwyt ulega zmniejszeniu. Dzi ki SNB mo liwe jest zidentyfikowanie tylko tych w z ów ch onnych, których zdolnoêç wychwytu nie jest zbyt ma a [41]. ObecnoÊç komórek raka w naczyniach limfatycznych mo e doprowadziç równie do ich ca kowitej niedro noêci. Wówczas wstrzykni ty w okolic guza znacznik b dzie musia przep ynàç innymi naczyniami ch onnymi ni pierwotnie przedostawa y si komórki raka. W konsekwencji, inne w z y ch onne zostanà uznane za w z y wartownicze, podczas gdy w aêciwy w ze wartowniczy, i to zmieniony przerzutowo, pozostanie niezidentyfikowany. W takiej sytuacji uzyskany wyniki SNB b dzie wynikiem fa szywie ujemnym. Przypadki, w których taka sytuacja mia a miejsce, sà opisane w literaturze [42]. Nasilone zmiany przerzutowe w w êle wartowniczym sà prawdopodobnie podstawowà przyczynà uzyskiwania fa szywie ujemnych wyników SNB, które stwierdzane sà praktycznie we wszystkich badaniach. Wydaje si, e rozwiàzanie tego problemu jest najpowa niejszym zadaniem w najbli szej przysz oêci. Przerzuty wykrywane na drodze badaƒ immunohistochemicznych w z a wartowniczego sà cz sto bardzo ma e (<2mm) i wcià do koƒca nie ustalono ich zwiàzku z rokowaniem [43]. Ostatnie publikacje wskazujà, i wyniki leczenia chorych, u których w w z ach ch onnych wykryto mikroprzerzuty, sà gorsze ni chorych, u których mikroprzerzuty nie wyst powa y [37, 44 46]. Niektórzy jednak uwa ajà, e dok adne ustalenie roli mikroprzerzutów raka piersi oraz precyzyjne okreêlenie ich wp ywu na rokowanie stanowiç b dzie kolejne wyzwanie dla badaczy na nast pne lata [43]. Problemy Jedynym bezwzl dnym przeciwskazaniem do biopsji w z a wartowniczego jest uczulenie na Êrodki kontrastowe, stosowane do obrazowania naczyƒ i w z ów ch onnych. Nie powinno si wykonywaç SNB u chorych z palpacyjnie wyczuwalnymi, powi kszonymi w z ami ch onnymi. Jednak- e niektórzy autorzy wykonujà SNB u chorych zakwalifikowanych na podstawie badania klinicznego do grupy N1a [47, 48]. Inni, jakiekolwiek wàtpliwoêci co do obecno- Êci przerzutów w wyczuwalnych pachowych w z ach ch onnych wyjaêniajà, wykonujàc biopsj aspiracyjnà cienkoig owà. W niektórych przypadkach wykonujà oni BAC pod kontrolà USG. U chorych, u których nie stwierdza si w badaniu cytologicznym obecnoêci komórek raka w w z ach ch onnych, autorzy ci wykonujà z powodzeniem SNB [20]. Bioràc pod uwag, i hiperplazja mo e spowalniaç oraz zmniejszaç zdolnoêç wychwytu przez w ze ch onny, wydaje si nam, e wykonywanie biopsji w z a wartowniczego u takich chorych stoi pod znakiem zapytania. Spostrze ono, e ch onka z du ych guzów (T3 i T4) mo e sp ywaç do wielu ró nych w z ów ch onnych. Niektórzy autorzy, chorych z guzami T3 i T4 wy àczali z przeprowadzenia SNB [49]. Wydaje si, i wysoki odsetek niepowodzeƒ mapowania wartowniczych w z ów ch onnych w du ych guzach wskazuje na s usznoêç takiego post powania [50]. Zauwa ono równie, e skutecznoêç mapowania w z ów wartowniczych u chorych z guzami T1 jest wi ksza (98%) ni u chorych z guzami T2 i T3 (82%) [24]. Problemy mogà równie wystàpiç u kobiet, które wczeêniej przeby y zabiegi operacyjne w obr bie piersi lub do u pachowego. Blizna pooperacyjna w pasze lub w piersi mo e zaburzaç drena ch onny z miejsca, w którym znajduje si guz pierwotny. Mo liwe równie, e przebycie zabiegu operacyjnego wià e si z wyst powaniem nasilonego stanu zapalnego, który równie mo e zaburzaç sp yw ch onki. Gdy w takim wypadku biopsj w z a wartowniczego wykona si zbyt wczeênie po zabiegu, uzyskane wyniki mogà byç ma o wiarygodne [51]. Znaczenie ma tak e wielkoêç lo y po usuni tym guzie. Stwierdzono, e kierunki drena u limfatycznego z tkanek otaczajà-

5 405 cych du à lo po usuni ciu guza (>6cm) mogà si ró niç od kierunków drena u limfatycznego samego guza [49]. W takich przypadkach SNB równie mo e przynieêç niew aêciwe wyniki. Niektórzy autorzy uwa ajà, e powinno si unikaç zabiegów usuni cia guza pierwotnego przed planowanym mapowaniem w z a wartowniczego. Swoje spostrze enia opierajà na w asnym materiale chorych poddanych SNB. Wszystkie przypadki fa szywie ujemnych wyników SNB autorzy ci uzyskali u kobiet, u których przed mapowaniem w z a wartowniczego usuni to guz pierwotny [51]. Inni spostrzegli, e u kobiet, u których guz pierwotny nie zosta wczeêniej usuni ty, znaczàco rzadziej mapowanie w z a wartowniczego koƒczy o si niepowodzeniem (4%) ni u kobiet, u których wczeêniej guz usuni to (36%) [41]. Jednak e, choç trudniej by o znaleêç w ze wartowniczy u chorych po usuni ciu guza pierwotnego, zabieg ten nie wp ywa na cz stoêç uzyskiwania wyników fa szywie ujemnych [41]. Autorzy ci stwierdzili zatem, e wczeêniejszy zabieg usuni cia guza pierwotnego z piersi nie jest przeciwwskazaniem do biopsji w z a wartowniczego. Inni podzielajà takà opini [52]. W niektórych doniesieniach odsetek chorych po wczeêniejszym usuni ciu guza pierwotnego, a poddawanych SNB, przekracza 50% [52]. Uwa a si, e nasilone zmiany o charakterze wielooêrodkowym, stwierdzane w badaniu USG i mammografii, stanowià przeciwwskazanie do SNB [43]. Spostrze ono, e znalezienie w aêciwego w z a wartowniczego jest w takich przypadkach wyjàtkowo trudne. atwo mo na przeoczyç te w z y, które sà ju zmienione przerzutowo, podczas gdy inne, wolne od przerzutów, mogà zostaç omy kowo uznane za w z y wartownicze [43]. Sp yw ch onki z guzów wieloogniskowych i wielooêrodkowych mo e zachodziç poprzez wiele pni naczyniowych. Wed ug starych kryteriów, prowadziç to mo e do powstawania tzw. "przerzutów skaczàcych". Sugeruje si, e nie powinno si wykonywaç SNB u kobiet, u których odleg oêç mi dzy ogniskami raka przekracza 3 cm [17]. Niepowodzenia w okreêlaniu po o enia w z a wartowniczego mogà byç zwiàzane z brakiem wprawy osoby wykonujàcej badanie, po o eniem guza pierwotnego w obr bie kwadrantów przyêrodkowych, nasilonymi zmianami przerzutowymi w w z ach ch onnych oraz naciekaniem tkanek pozaw z owych [53]. Spostrze ono, e poszukiwania w z a wartowniczego sà cz Êciej uwieƒczone sukcesem u tych chorych, u których guz pierwotny jest po o ony w kwadrantach bocznych, ni u chorych, u których guz le y przyêrodkowo [54]. JednoczeÊnie, u kobiet, u których guz le y w obr bie kwadrantów bocznych, cz - Êciej uzyskuje si wyniki fa szywie ujemne. W jednym z badaƒ wielooêrodkowych u wszystkich kobiet, u których uzyskano wyniki fa szywie ujemne, guzy pierwotne by y po o one w aênie w kwadrantach bocznych [54]. Boczne po o enie guza pierwotnego mo e byç przyczynà trudnoêci w radiolokalizacji w z a wartowniczego. Sygna z guza pierwotnego, po wstrzykni ciu znacznika, mo e przys aniaç sygna z w z a wartowniczego. Pewnym u atwieniem jest pociàgni cie badanej piersi w przeciwleg à stron [55]. Dzi ki temu, sygna y z guza pierwotnego i z w z a wartowniczego mogà uleç przestrzennemu rozdzieleniu i mogà daç si atwiej rozró niç. Wydaje si równie, e wykrywalnoêç w z a wartowniczego zale y równie od typu, obj toêci oraz miejsca podania radioaktywnego znacznika, wyboru r cznej gamma-kamery, oraz czasu wstrzykni cia niebieskiego znacznika [55]. Autorzy doniesienia, obejmujàcego jednà z najwi kszych grup chorych poddanych SNB, liczàcà oko o 500 przypadków, twierdzà, e skutecznoêç wykrywania w z a wartowniczego nie zale y od wielkoêci guza, typu raka, jego po o enia, wielooêrodkowoêci, naciekania naczyƒ ch onnych przez nowotwór, oraz stopnia z oêliwoêci histologicznej [28]. Autorzy ci nie zaobserwowali znaczàcego wp ywu wczeêniejszej biopsji chirurgicznej na uzyskiwane wyniki. JednoczeÊnie autorzy tego doniesienia zwrócili uwag, e niewiele opublikowanych dotychczas prac na temat SNB obejmuje wystarczajàcà liczb przypadków, by w sposób wiarygodny, mo liwe by o wy onienie czynników wp ywajàcych na skutecznoêç metody [28]. Biopsj w z a wartowniczego wykonywano równie z powodzeniem u chorych po przedoperacyjnej chemioterapii. Poniewa nie wiadomo, jaka jest przydatnoêç tej metody u takich chorych, we wszystkich przypadkach biopsj w z a wartowniczego uzupe niono pe nà limfadenektomià pachowà. U wszystkich chorych, u których zidentyfikowano w ze wartowniczy, mo liwe by o trafne okreêlenie stanu w z ów ch onnych pachowych [48]. Jednak e wydaje si, e liczba opisanych przypadków jest zbyt ma a, by mo na by o wypowiadaç si jednoznacznie na temat wiarygodnoêci SNB u chorych po chemioterapii. Spostrze ono, e u oko o 1/3 chorych sp yw ch onki zachodzi w nieoczekiwanych kierunkach [57]. Na przyk ad u niektórych chorych, z okreêlonych miejsc w piersi, ch onka sp ywa tylko i wy àcznie do w z ów ch onnych nadobojczykowych i podobojczykowych, nie przep ywajàc wczeêniej przez w z y ch onne pachowe. W zwiàzku z tym, coraz cz Êciej mówi si, e poj cie "skaczàcych" przerzutów jest poj ciem sztucznym [55]. Wywodzi si ono z arbitralnego podzia u pachowych w z ów ch onnych na trzy pi tra, oraz za o enia, e ch onka najpierw przep ywa przez w z y pierwszego pi tra, a dopiero póêniej kolejno przez w z y drugiego i trzeciego pi tra. W trakcie mapowania w z a wartowniczego zaobserwowano, e u oko o 25% przypadków, pierwszy w ze drenujàcy okolic guza pierwotnego po o ony jest w drugim pi trze w z ów ch onnych [15, 23]. Uwa a si zatem, e poj cie "skaczàcych" przerzutów nie znajduje podstaw anatomicznych [55]. U oko o 20% chorych na raka piersi, przerzuty umiejscawiajà si w w z ach przymostkowych, le àcych wewnàtrz klatki piersiowej wzd u t tnicy piersiowej wewn trznej [58, 59]. RzeczywiÊcie w badaniach nad mapowaniem po o enia w z a wartowniczego zaobserwowano, e znacznik zbiera si w w z ach ch onnych przymostkowych u 1,6% do 23% chorych na raka piersi [43, 55, 57, 60]. Najwy szy przedstawiony odsetek wynosi 34% chorych [52]. Trzeba jednak podkreêliç, e w badanej grupie, u ponad 50% kobiet przed wykonaniem SNB usuni to guz pierwotny. Jak si wydaje, drogi sp ywu ch onki u tych

6 406 chorych mog y si zmieniç po usuni ciu guza. W prospektywnych randomizowanych badaniach wielooêrodkowych wykazano, e rutynowe usuwanie przymostkowych w z ów ch onnych w trakcie amputacji piersi nie poprawia wyników leczenia [61]. Choç post powanie to nie przynosi bezpoêrednich korzyêci leczniczych, to biopsj tych w z ów mo na wykonaç przez drugà i trzecià przestrzeƒ mi dzy ebrowà. Dzi ki temu uzyskuje si dok adniejsze dane dotyczàce stopnia zaawansowania choroby [59]. Niemniej jednak, w czasie opisanych w piêmiennictwie badaƒ nad SNB, biopsji w z ów przymostkowych nie wykonywano [55, 57, 60]. Prawdopodobnie by o to zwiàzane z licznymi trudnoêciami technicznymi. Chocia dzi ki przedoperacyjnej limfoscyntygrafii mo liwe jest uwidocznienie w z a wartowniczego po o onego wêród w z ów przymostkowych, to Êródoperacyjne znalezienie go po podaniu niebieskiego barwnika jest trudne do wykonania. TrudnoÊci wyst pujà równie podczas prób zidentyfikowania w z a wartowniczego przy u yciu sondy r cznej. Bardzo cz sto sygna pochodzàcy z guza pierwotnego nak ada si na sygna w z a wartowniczego le àcego wewnàtrz klatki piersiowej. Jednak e, próby biopsji w z ów wartowniczych, znajdujàcych si wêród w z ów przymostkowych, zosta y podj te [52]. W z y ch onne przymostkowe uwidoczniono na drodze mapowania u 34% chorych (24/70). U wszystkich 24 kobiet podj to prób biopsji w z a wartowniczego. Uda o si to tylko u 15 spoêród nich (15/24; 62,5%). U pi ciu kobiet w pobranych w z ach wartowniczych, le àcych przymostkowo, stwierdzono obecnoêç przerzutów. Miejsce podania znacznika, jego obj toêç oraz typ Technika wykonywania biopsji w z a wartowniczego u chorych na raka piersi ró ni si w niektórych szczegó ach od techniki stosowanej u chorych na czerniaka z oêliwego. Rak piersi jest guzem znajdujàcym si w mià szu gruczo owym lub tkance t uszczowej, podczas gdy czerniak jest guzem skórnym. Co za tym idzie, kinetyka przep ywu ch onki oraz po o enie naczyƒ ch onnych w obu tych przypadkach sà ró ne [62]. W mià szu piersi nie produkujàcym mleka, oraz u osób w wieku podesz ym, przep yw ch onki jest wzgl dnie wolny w porównianiu z przep ywem ch onki w skórze [60, 63]. Raki piersi sà umiejscowione g biej ni czerniaki. Stàd du o trudniejsze jest precyzyjne podanie znaczników [20]. U kobiet z wyczuwalnymi guzami piersi opisywane sà cztery sposoby wstrzykiwania znaczników: (1) dooko a guza [16, 23, 60, 64, 65]; (2) do wn trza guza [66]; (3) podskórnie [17, 65] oraz (4) Êródskórnie nad guzem [64, 67]. W guzach po o onych g boko, najbardziej przydatnà technikà jest wstrzykiwanie znacznika dooko a guza [17]. Prawdopodobnie dlatego wi kszoêç autorów wykorzystuje taki sposób. ZpewnoÊcià podanie znacznika do guza umo liwia najbardziej wiarygodne zobrazowanie rzeczywistego sp ywu ch onki. Nie wiadomo jednak, jakie nast pstwa mo e takie wstrzykni cie przynieêç. Czy przypadkiem nie powoduje si w taki sposób dodatkowego jatrogennego rozsiewu komórek nowotworowych? Metoda ta wydaje si nam wàtpliwa. DoÊwiadczenia, nabyte w trakcie wykonywania SNB u chorych na czerniaka z oêliwego, sk oni y wielu autorów do przeprowadzenia prób zastosowania wstrzykni ç Êródskórnych i podskórnych u chorych na raka piersi. Zpunktu widzenia embriologii, gruczo piersiowy jest przydatkiem skóry. Fakt ten przynajmniej hipotetycznie uzasadnia podawanie znakowanych roztworów Êród- i podskórnie. Udowodniono poza tym, e istniejà po àczenia naczyƒ limfatycznych mià szu piersi z podskórnym splotem naczyƒ ch onnych [68]. Obserwacje te potwierdzi y wyniki przeprowadzonych badaƒ nad obrazowaniem SNB po wstrzykni ciach Êród- i podskórnych [17]. Zaobserwowano, e w guzach po o onych powierzchownie takie podanie znacznika umo liwia atwà identyfikacj w z a wartowniczego. Przeprowadzono równie badania porównawcze, w czasie których radioizotopy wstrzykiwano dooko a guza, a niebieski barwnik Êródskórnie w rzucie guza. Spostrze ono, e przy zastosowaniu obu tych metod wybarwiajà si te same w z y wartownicze [33]. Inni badacze zwrócili jednak uwag, e po podaniu radioizotopu Êródskórnie, nie uwidaczniane sà w z y ch onne przymostkowe. By y one jednak widoczne, gdy znacznik podawano oko oguzowo. Wydaje si zatem, e wartoêç wstrzykni ç Êródskórnych jest wàtpliwa [20]. Autorzy sà zgodni w jednym punkcie. Ze wzgl du na ró nice szybkoêci przep ywu ch onki mi dzy mià szem piersi a skórà, w z y ch onne wartownicze uwidaczniajà si du o szybciej po podaniu znacznika Êród- i podskórnie ni po wstrzykni ciu oko oguzowym. Rozwój diagnostyki obrazowej zwi kszy wykrywalnoêç raków wczesnych, bardzo cz sto niewyczuwalnych palpacyjnie. Takie raki obarczone sà niskim ryzykiem wyst powania przerzutów w w z ach ch onnych pachowych. Dlatego te, zastosowanie SNB u takich chorych mo e przynieêç najwi ksze korzyêci. Radioizotopy oraz barwniki podaje si wówczas pod kontrolà USG i mammografii. Zabieg rozpoczyna si typowo od wprowadzenia w okolic guza metalowej kotwiczki (tzw. pointera), u atwiajàcej Êródoperacyjnà lokalizacj guza. Znaczniki wstrzykuje si typowo dooko a kotwiczki. Mo na je równie podawaç w okolic guza, wykorzystujàc do tego celu prowadnic kotwiczki. Stosuje si tak e wstrzykni cia podskórne w rzucie guza [69]. Autorzy nie sà zgodni co do optymalnej obj toêci wstrzykiwanych znaczników. Ma e obj toêci (nie przekraczajàce 1ml) sà raczej podawane doguzowo [20] lub Êródskórnie [64, 67]. Wi ksze obj toêci wstrzykuje si oko oguzowo [16]. Zauwa ono, e podanie du ych obj toêci zwi ksza ciênienie Êródmià szowe i przyspiesza przep yw znacznika. Odbywa si to jednak e kosztem zmniejszenia kontrastu mi dzy w z em wartowniczym a t em. Ponadto, podanie du ych obj toêci znacznika zwi ksza ryzyko równoczesnego zobrazowania niew aêciwych dróg ch onnych [55]. Wi kszoêç autorów jest zgodna, e po àczenie limfoscyntygrafii z mapowaniem przy pomocy niebieskiego barwnika pozwala na skuteczniejsze obrazowanie w z a wartowniczego, ni SNB, przy u yciu ka dej z tych metod osobno [20, 21, 24, 28, 52, 70, 71]. Jednak e sà badacze,

7 407 którzy twierdzà, e badanie limfoscyntygraficzne w z a wartowniczego daje tak dobre wyniki (98% skutecznoêç identyfikacji), i mo na zrezygnowaç z podawania barwnika [17]. Inni zaobserwowali z kolei, e przedoperacyjne wykonanie limfoscyntygrafii nie zwi ksza w sposób znaczàcy skutecznoêci wykrywania w z a wartowniczego. Wyniki uzyskane w grupie chorych, u których wykonywano przedoperacyjnà limfoscyntygrafi, by y porównywalne z wynikami w grupie chorych, u których badania takiego nie przeprowadzono (odpowiednio 91,7% vs 88,5%). Ponadto w obu grupach nie obserwowano wyników fa szywie ujemnych [72]. W zwiàzku z tym badacze ci zasugerowali, e limfoscyntygrafia przedoperacyjna dostarcza zbyt ma- o nowych informacji, by uzasadnione by o jej rutynowe stosowanie. Jednak e, wyniki licznych badaƒ, które zamieszczono w literaturze, wskazujà, e bardzo cz sto zastosowanie jednej metody nie pozwala na uwidocznienie w z ów wartowniczych zobrazowanych przy zastosowaniu innej. Dlatego te uwa a si, e obie metody powinny byç wykorzystywane jednoczeênie, szczególnie w fazie nauki [21, 24, 28, 52, 70, 71]. Nie ma równie zgodnoêci co do tego, jakie znaczniki powinno si stosowaç. Wiadomo, e podstawowe znaczenie majà rozmiary czàstek znakowanego noênika. No- Ênik powinien cechowaç si odpowiednimi parametrami wychwytu oraz migracji w naczyniach ch onnych. Aby no- Ênik zosta wychwycony przez makrofagi w z a ch onnego, powinien mieç ma e rozmiary czàstek ( nm). Czàstki natomiast powinny byç op aszczone opsoninami lub posiadaç specjalnà powierzchni [73]. Biokinetyka zale y przede wszystkim od rozmiarów czàstek u ytych jako no- Ênik znacznika. Du e czàstki cechujà si powolnym wch anianiem [14, 74]. Wychwyt takich czàstek przez w z y mo- e byç s aby. Dlatego te, obrazowanie w z a wartowniczego mo e zakoƒczyç si niepowodzeniem [63]. Przyk adem takiego noênika jest znakowany technetem roztwór koloidowej siarki. Âredni wymiar czàstki wynosi 200 nm (zakres nm) [63]. Przeciwne w aêciwoêci wykazujà noêniki o ma ych czàstkach. Ich szybkoêç migracji jest du a, lecz przedostajà si one równie szybko poza w ze wartowniczy do innych w z ów ch onnych wy szych pi ter. Po zastosowaniu takiego znacznika istnieje ryzyko, e do badania pobierze si nie te w z y, które sà rzeczywistymi w z ami wartowniczymi [57, 75]. Mo e to prowadziç do uzyskania wyników fa szywie ujemnych. Ma e czàstki posiada na przyk ad znakowany technetem koloidowy siarczan antymonu; rozmiar czàstek waha si od 3 do 12 nm. Wydaje si, e najbardziej odpowiednie rozmiary ma znakowana technetem koloidalna albumina. Oko o 95% wszystkich czàstek koloidu ma Êrednic mniejszà od 80 nm. Koloidalna albumina jest szybko wch aniana i przemieszczana wzd u naczyƒ ch onnych. Nast pnie jest zatrzymywana przez d u szy czas w w êle ch onnym wartowniczym. Przedostawanie si czàstek z w z a wartowniczego do dalszych w z ów ch onnych jest minimalne. Wszystkie te cechy koloidalnej albuminy pozwalajà na dok adnà lokalizacj w z a wartowniczego, nawet w 24 godziny po podaniu znacznika [17, 41, 55, 60]. Prowadzone sà badania nad innym znacznikiem, znakowanym dextranem [76]. Sugeruje si, e mo e on pozwoliç na dok adniejsze obrazowanie w z a wartowniczego ni takie znaczniki, jak koloidalna siarka czy te albumina [77]. Barwnikami stosowanymi do obrazowania w z a wartowniczego sà: b kit izosulfanowy, b kit metylenowy, cyalume i preparat Patent blue-v. Wszystkie te barwniki wypróbowano u chorych na czerniaka z oêliwego. B kit izosulfanowy by pierwszym barwnikiem zastosowanym przez Mortona i wsp. [11] do mapowania w z a wartowniczego. Jak si póêniej okaza o, spe nia on bardzo dobrze nale ne mu funkcje. U chorych na czerniaka z oêliwego wydaje si, e najlepsze wyniki uzyskuje si przy zastosowaniu barwnika Patent blue-v [11]. B kit metylenowy oraz barwnik fluorescencyjny cyalume, okaza y si nie spe niaç wszystkich koniecznych warunków. Barwniki te by y s abo wychwytywane przez uk ad ch onny i powodowa y rozleg e wybarwianie tkanek otaczajàcych [78]. U chorych na raka piersi stosuje si obecenie b kit izosulfanowy oraz Patent blue-v [79]. Podsumowanie Wiele pytaƒ wcià pozostaje bez odpowiedzi. Przede wszystkim nie wiadomo, jakie b dà rzeczywiste odleg e wyniki leczenia chorych na raka piersi, u których decyzje terapeutyczne podejmowano na podstawie wyników biopsji w z a wartowniczego. Wcià nie wiadomo, jakie znaczniki sà najlepsze, gdzie najlepiej znacznik wstrzykiwaç oraz w jakiej obj toêci. W chwili obecnej wydaje si, e najlepsze wyniki uzyskuje si, stosujàc oko oguzowe wstrzykni cia znakowanej technetem koloidalnej albuminy oraz barwnika Patent blue. Jak wyniki z analizy dost pnego piêmiennictwa, najlepsze wyniki uzyskuje si przy jednoczesnym stosowaniu limfoscyntygrafii oraz mapowania niebieskim barwnikiem. Ma to szczególne znaczenie, gdy zespó dopiero zaczyna wykonywaç biopsj w z a wartowniczego i nabywa wpraw oraz doêwiadczenie. Ka dy oêrodek, który chce wykonywaç ocen w z ów wartowniczych w raku piersi, powinien skorzystaç z propozycji metod stosowanych przez najwi ksze oêrodki lub mi dzynarodowe grupy badawcze. Dr n. med. Janusz Piekarski Klinika Chirurgii Onkologicznej AM w odzi ul. Paderewskiego ódê PiÊmiennictwo 1. Jeziorski A, Jakubik J. Liczba zaj tych przerzutowo w z ów ch onnych pachy jako czynnik prognostyczny w raku sutka. Nowotwory 1995; 45: Stotter A, Chandler T. Breast cancer: outcome audit of axillary management in Eur J Surg Oncol 1999; 25: Schunemann H, Willich N. Lymphedema after breast carcinoma. A study of 5868 cases. Dtsch Med Wochenschr 1997; 122: Segerstrom K, Bjerle P, Graffman S i wsp. Factors that influence the incidence of brachial oedema after treatment of breast cancer. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1992; 26:

8 Henderson IC. The treatment of metastatic breast cancer with adjuvant systemic therapy. Ann Oncol 1990; 1: Danforth D, Findlay P, McDonald H i wsp. Complete axillary lymph node dissection for stage I-II carcinoma of the breast. J Clin Oncol 1986; 4: Isaacs Rj, Ford JM, Allan SG i wsp. Role of computed tomography in the staging of primary breast cancer. Br J Surg 1993; 80: Nieweg OE, Kim EE, Wong WH i wsp. Positron emission tomography with fluorine-18-deoxyglucose in the detection and staging of breast cancer. Cancer 1993; 71: Wahl RL, Cody RL, Hutchins GD i wsp. Primary and metastatic breast carcinoma: Initial clinical evaluation with PET with the radiolabelled glucose analogue 2-[F-18]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology 1991; 179; Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: Morton DL, Wen DR, Wong JHi wsp. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992; 127: Jastrz bski T, Kopacz A, Âwierblewski M i wsp. Metoda znakowania w z a "wartownika": wskazanie do selektywnego wyci cia w z ów ch onnych w I stopniu zaawansowania klinicznego czerniaka z oêliwego skóry. Pol Przegl Chir 1996; 63: Nejc D. R czny detektor promieniowania gamma "Navigator" w wykrywaniu w z a wartowniczego u chorych na czerniaka. Konferencja Naukowo- -Szkoleniowa "Post py w chirurgii onkologicznej", Kazimierz Dolny nad Wis à Krag DN, Wever DL, Alex JC i wsp. Surgical resection and radiolocalisation of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2: Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM i wsp. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220: Giuliano AE, Dale PS, Turner RR i wsp. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995; 222: Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V i wsp. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes. Lancet 1997; 349: Ruers TJ, Roumen RM. The sentinel node biopsy in patients with breast cancer: recommendations for the introduction of this procedure. Dutch Working Group Sentinel Node Biopsy in Breast Cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: Orr RK, Hoehn JL, Nananda FC. The learning curve for sentinel node biopsy in breast cancer. Practical considerations. Arch Surg 1999; 134: Rutgers EJ, Jansen L, Nieweg OE i wsp. Technique of sentinel node biopsy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 1998; 24: Valdes Olmos RA, Jansen L i wsp. Contribution of nuclear medicine to lymphastic mapping and sentinel node identification in oncology. Rev Esp Med Nucl 1999; 18: Giuliano AE. Invited commentary. Ann Surg 1997; 226: Albertini JJ, Lyman GH, Cox Ch i wsp. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer. JAMA 1996; 276: O'Hea BJ, Hill AD, Shirbiny AM i wsp. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: initial experience at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 1998; 186: Giuliano AE, Jones RC, Brennan M i wsp. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: Dunnwald LK, Mankoff DA, Byrd DR i wsp. Technical aspects of sentinel node lymphoscintigraphy for breast cancer. J Nucl Med Technol 1999; 27: Turner RR, Ollila DW, Krasne DL i wsp. Histopathologic validation of sentinel lymph node hypothesis for breast carcinoma. Ann Surg 1997; 226: Hill AD, Tran KN, Akhurst T i wsp. Lessons learned from 500 cases of lymphatic mapping for breast cancer. Ann Surg 1999; 229: Forrest APM, Roberts MM, Cant E i wsp. Simple mastectomy and pectoral node biopsy. Br J Surg 1976; 63: Baum M. Simple mastectomy for carcinoma of the breast. Br J Hosp Med 1978; 20: Morgan A, Howisey RL, Alpade HC i wsp. Initial experience in a community hospital with sentinel lymph node status in palpable invasive breast cancer. J Surg Oncol 1999; 72: Veronesi U, Paganelli G, Viale G i wsp. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Dixon JM, Mamman U, Thomas J. Intraoperative frozen secion of axillary lymph nodes: a study of its accuracy. Br J Surg 1998; 85 suppl 1; 69 (Abstract). 34. Van Diest PJ, Torrenga H, Borgstein PJ i wsp. Reliability of intraoperative frozen section and imprint cytological investigation of sentinel nodes in breast cancer. Histopathology 1999; 35: Jannink I, Fan M, Nagy S i wsp. Serial sectioning of sentinel nodes in patients with breast cancer: a pilot study. Ann Surg Oncol 1998; 5: Byrne J, Waldron R, McAvinchey D i wsp. The use of monoclonal antibodies for the histopathological detection of mammary axillary micrometastases. Eur J Surg Oncol 1987; 13: Hainsworth PJ, Tjandra JJ, Stillwell RG i wsp. Detection and significance of occult metastases in node negative breast cancer. Br J Surg 1993; 80: Giuliano AE, Dale PS, Turner RR i wsp. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995; 222: Cody HS 3rd. Management of the axilla in early stage breast cancer: will sentinel node biopsy end the debate? J Surg Oncol 1999; 71: Gershenwald JE, Colome MI, Lee JE i wsp. Patterns of recurrence following a negative sentinel lymph node biopsy in 243 patients with stage I or II melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: Borgstein PJ, Pijpers R, Comans EF i wsp. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection. J Am Coll Surg 1998; 186: Kapteijn BAE, Nieweg OE, Petersen JL i wsp. Identification and biopsy of the sentinel lymph node in breast cancer. Eur J Surg Oncol 1998; 24: Veronesi U. The sentinel node and breast cancer. Br J Surg 1999; 86: Bettelheim R, Price KN, Gelber RD i wsp. Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers. Lancet 1990; 335: Friedman S, Bertini F, Mouriesse H i wsp. Importance of tumor cells in axillary node sinus margins ('clandestine' metastases) discovered by serial sectioning in operable breast carcinoma. Acta Oncologica 1988; 27: Trojani M, de Mascarel I, Bonichon F i wsp. Micrometastases to axillary lymph nodes from carcinoma of breast: detection by immunohistochemistry and prognostic significance. Br J Cancer 1987; 55: Nos C, Bourgeois D, Freneaux P i wsp. Individualisation du ganglion sentinelle en cas de cancer du sein: experience de I'Institut Curie. Bull Cancer 1999; 86: Haid A, Fritzsche H, Peschina W i wsp. Die Sentinel Node Biopsy beim Mammakarzinom ein minimal invasives Verfahren zum exakten Staging der Axilla. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: Ollila DW, Guilano AE. Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy using isosulphan blue dye. Breast Dis 1998; 8: Reuhl T, Kaisers H, Markwardt J i wsp. Axillary node removal in clinical node-negative breast carcinoma. Can its indication be individualized by "sentinel node" detection? Dtsch Med Wochenschr 1998; 123: Feldman SM, Krag DN, McNally RK i wsp. Limitation in gamma probe localisation of the sentinel node in breast cancer patients with large excisional biopsy. J Am Coll Surg 1999; 188: Van der Ent FW, Kengen RA, van der Pol HA i wsp. Sentinel node biopsy in 70 unselected patients with breast cancer: increased feasibility by using 10 mci radiocolloid in combination with a blue dye tracer. Eur J Surg Oncol 1999; 25: Guenther JM. Axillary dissection after unsuccessful sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Am Surg 1999; 65: Krag D. Weaver D, Ashikaga T i wsp. The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study. N Engl J Med 1998; 339: Roumen RMH, Valkenburg JGM, Geuskens LM. Lymphoscintigraphy and feasibility of sentinel node biopsy in 83 patients with primary breast cancer. Eur J Surg Oncol 1997; 23: Meier S, Pijpers R, Borgstein PJ i wsp. The sentinel node procedure: standard intervention for surgical treatment of breast cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: Uren RF, Howman-Giles RB, Thompson JF i wsp. Mammary lymphoscintigraphy in breast cancer. J Nucl Med 1995; 36: Veronesi U, Valagussa P. Inefficacy of internal mammary nodes dissection in breast cancer surgery. Cancer 1981; 47: Veronesi U, Cascinelli N, Greco M i wsp. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes. Ann Surg 1985; 202: Pijpers R, Meijer S, Hoekstra OS i wsp. Impact of lymphoscintigraphy on sentinel node identification with technetium-99m-colloidal albumin in breast cancer. J Nucl Med 1997; 38: Lacour J, Bucalossi P, Cacers E i wsp. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection. Cancer 1976; 37: Hsueh EC, Turner RR, Glass EC i wsp. Sentinel node biopsy in breast cancer. J Am Coll Surg 1999; 189:

9 Gulec SA, Moffat FL, Carol RG. The expanding clinical role for intraoperative gamma probes. In: Freeman LM (ed.) Nuclear Medicine Annual. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: Roumen RM, Geuskens LM, Valkenburg JG. In search of the true sentinel node by different injection techniques in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 1999; 25: De Cicco C, Cremonesi M, Luini A i wsp. Lymphoscintigraphy and radioguided biopsy of the sentinel axillary node in breast cancer. J Nucl Med 1998; 39: Kapteijn BAE, Nieveg OE, Peterse JL i wsp. Sequential lymphatic dissemination of breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22: Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers R. Intradermal blue dye to identify sentinel lymph node in breast cancer. Lancet 1997; 349: Grant RN, Tabah EJ, Adair FE. The surgical significance of subareolar plexus in cancer of the breast. Surgery 1959; 33: Liberman L, Cody HS 3rd, Hill ADK i wsp. Sentinel lymph node biopsy after percutaneous diagnosis of nonpalpable breast cancer. Radiology 1999; 211: Liberman L; Cody HS 3rd, Hill AD i wsp. Sentinel lymph node biopsy after percutaneous diagnosis of nonpalpable breast cancer. Radiology 1999; 211: Cox CE, Pendas S, Cox JM i wsp. Guidelines for sentinel node biopsy and lymphatic mapping of patients with breast cancer. Ann Surg 1998; 227: Burak WE Jr, Walker MJ, Yee LD i wsp. Routine preoperative lymphoscintigraphy is not necessary prior to sentinel node biopsy for breast cancer. Am J Surg 1999; 177: Stewart KC, Lyster DM. Interstitial lymphoscintigraphy for lymphatic mapping in surgical practice and research. J Invest Surg 1997; 10: Bergqvist L, Strand SE, Persson BRR. Particle sizing and biokinetics of interstitial lymphoscintigraphic agents. Semin Nucl Med 1983; 13: McCarthy WH, Thompson JF, Uren RG. Invited commentary. Arch Surg 1995; 130: Offodile R, Hoh C, Barsky SH i wsp. Minimally invasive breast carcinoma staging using lymphatic mapping with radiolabelled dextran. Cancer 1998; 82: Henze E, Schelber HR, Collins JD i wsp. Lymphoscintigraphy with Tc- -99m-labelled dextran. J Nucl Med 1982; 23: Wong JH, Cagle LA, Morton DL. Lymphatic drainage of skin to a sentinel node in feline model. Ann Surg 1991; 214: McIntosh SA, Purushotham AD. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in breast cancer. Br J Surg 1998; 85: Otrzymano: 17 kwietnia 2000 r. Przyj to do druku: 13 czerwca 2000 r.