Wyzwania w leczeniu HIV/AIDS w oparciu o aktualne wytyczne

Transkrypt

1 Wyzwania w leczeniu HIV/AIDS w oparciu o aktualne wytyczne prof. dr hab. Miłosz Parczewski, Prezes Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS Kierownik Kliniki Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i NNI PUM w Szczecinie

2 Polska: fala wzrostu nowych zakażeń > zdiagnozowanych zakażeń HIV, ~0,1 % populacji Narkomania: spadek o 90%, Heteroseksulane: wzrost o 114 % Kontakty męsko-męskie: wzrost o 345% (tendencja 10 letnia)

3 Epidemiologia Wysoka częstość, duże wzrosty, Droga heterosekualna Cases/105 population Mała częstość, stabilny wzrost, droga hetero i homoseksualna

4 HIV-1 importowany przez podróżników a nie imigrantów W przeciwieństwie do Europy zachodniej HIV jest rzadko importowany przez osoby spoza kraju (<5% dla Chorwacji, Litwy, Łotwy czy Polski)

5 Nie widać kto jest zakażony: Po zawodzie ich nie poznacie Mechanik okrętowy 37 lat Właściciel restauracji 35 lat Student fizjoterapii 22 lata Nauczyciel (język angielski) 35 Lat Rolnik (hodowla ziemniaków) 30 lat Projektant ogrodów Lat 22 Właścicielka pensjonatu 52 lata Emerytka 61 lat Żołnierz zawodowy 20 lat Przedszkolanka 55 lat Nauczycielka 60 lat Pracownik hipermarketu 30 lat

6 Późne rozpoznania HIV ~50% nowych rozpoznań HIV jest późna z CD4 <350 kom/ul co zwiększa zakaźność i śmiertelność Bazowe CD4, Europa Środkowa Bazowe CD4, Europa Wschodnia

7 Leczenie

8 Wirus

9 Terapia anty-hiv

10 Cele: Skuteczność leczenia antyretrowirusowego wirusowa immunologiczna kliniczna Niewykrywalna wiremia HIV (w surowicy) epidemiologiczna 10

11 Skuteczność leczenia antyretrowirusowego Wzrost liczby CD4 immunologiczna kliniczna Ilościowy wzrost CD4 (k/ul) wirusowa * * Rekonstrukcja układu immunologicznego BPI NNRTI NRTI PI Klasa leku epidemiologiczna *P =.003: PI/r vs inne. P <.05: NNRTI lub PI vs NRTI. 11

12 Skuteczność leczenia antyretrowirusowego wirusowa immunologiczna Ograniczenie progresji klinicznej kliniczna epidemiologiczna 12

13 Skuteczność leczenia antyretrowirusowego wirusowa immunologiczna kliniczna Koncept: leczenie jako zapobieganie U=U undtectable=untransmissable epidemiologiczna 13

14 Dzisiejsze rekomendacje leczenia HIV są proste: Lecz wszystkich zakażonych (EACS 9.1, PTN AIDS 2018)

15 11.3. Rozpoczynanie cart właściwy czas włączenia cart Decyzja o rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego (cart) powinna być podjęta wspólnie przez pacjenta i lekarza doświadczonego w prowadzeniu takiego leczenia [7]. Podstawowym celem leczenia przeciwwirusowego jest przedłużenie życia pacjenta uwzględniające poprawę jakości życia. Wraz z obniżaniem się liczby limfocytów CD4 i wzrostem wiremii HIV zwiększa się ryzyko wystąpienia chorób definiujących AIDS jak i nie związanych z AIDS np. niektóre nowotwory. Dlatego konieczne jest odpowiednio wczesne rozpoczynanie cart. PTN AIDS zaleca rozpoczynanie leczenia antyretrowirusowego w optymalnie krótkim czasie u wszystkich osób zakażonych HIV.

16 Dlaczego leczymy wszystkich?

17 START: Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment Trial Schemat badania i charakterystyka początkowa pacjentów START to randomizowane badanie prowadzone w 35 krajach, porównujące natychmiast wdrożoną ART (CD4+ >500 komórek/mm3) z opóźnioną ART (CD4 <350 komórek/mm3) Parametr N=4685 Wiek (lata)* 36 (29, 44) Płeć żeńska, n (%) 1257 (27) Rasa, n (%) Biała 2086 (45) Czarna 1410 (30) Czas od rozpoznania HIV (lata)* 1,0 (0,4, 3,1) Liczba komórek CD4 (kom./mm3)* 651 ( ) Początkowa ilość HIV-RNA (kopii/ ml)* ( ) Użycie TDF 89% w obu grupach * Mediana (IQR) 15 maja 2015 roku, w dniu zaplanowanej wizyty kontrolnej, Międzynarodowa Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa zaleciła, by uczestnikom badania z ramienia leczenia odroczonego, którzy nie zaczęli jeszcze przyjmować ART, natychmiast zaproponować ART, a następnie kontynuować obserwację wszystkich pacjentów poddawanych terapii Lundgren D, et al. IAS Vancouver, CAN. Oral # MOSY03 Lundgren D, et al. NEJM 2015 Published Epub ahead of print July 20, 2015 DOI: /NEJMoa

18 START: Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment Trial Zdarzenia pierwszorzędowe, % Wyniki pierwszorzędowe Lundgren D, et al. IAS Vancouver, CAN. Oral # MOSY03 Lundgren D, et al. NEJM 2015 Published Epub ahead of print July 20, 2015 DOI: /NEJMoa N=42 (0,60/100PL) 18

19 START: Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment Trial Typy poważnych zdarzeń związanych i niezwiązanych z AIDS AIDS Nie-AIDS Natychmiastowa ART Opóźniona ART Gruźlica, płuc lub pozapł Chłoniak, HL lub NHL 3 10 Mięsak Kaposiego 1 11 PCP 1 5 Rozsiana opryszczka 0 3 Inne 3 1 Dowolne poważne AE Rak, nie-aids Choroba serc.-naczyniowa Choroba wątr. lub nerek 1 2 Zgon, inne 7 13 Dowolne poważne AE Uczestnicy z Afryki: 16/26 (62%) przypadków gruźlicy Rak szyjki, kryptokokoza pozapłucna, CMV, nawracające bakteryjne zapalenie płuc 3 Uczestnicy z Australii, Europy, Izraela i USA; 22/27 (81%) przypadków raka (w tym odbytu, płuc, prostaty); 19/26 (73%) przypadków CVD (w tym AMI, rewaskularyzacja, udar) Poważne zdarzenia związane z AIDS Łączny % zdarzeń Zdarzenia poważne P<0,001 Miesiąc eopóźnione rozpoczęcie Natychmiastowe rozpoczęcie Poważne zdarzenia nie związane z AID Łączny % zdarzeń Związek zdarzenia P=0, Lundgren D, et al. IAS Vancouver, CAN. Oral # MOSY03 Lundgren D, et al. NEJM 2015 Published Epub ahead of print July 20, 2015 DOI: /NEJMoa Miesiąc e 1 9

20 Leczenie jako profilaktyka: HPTN 052: HIV-infected, sexually active serodiscordant couples; CD4+ cell count of the infected partner: cells/mm3 (N = 1763 couples) Immediate HAART Initiate HAART at CD4+ cell count cells/mm3 (n = 886 couples) Delayed HAART Initiate HAART at CD4+ cell count 250 cells/mm3* (n = 877 couples) *Based on 2 consecutive values 250 cells/mm 3. Primary efficacy endpoint: virologically linked HIV transmission Primary clinical endpoints: WHO stage 4 events, pulmonary TB, severe bacterial infection and/or death Couples received intensive counseling on risk reduction and use of condoms Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

21 HPTN 052: zmniejszenie ryzyka zakażenia pary niezakażonej o 96% Total HIV-1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P <.0001) Linked Transmissions: 28 Delayed Arm: 27 Immediate Arm: 1 P <.001 Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365: Unlinked or TBD Transmissions: 11 Single transmission in patient in immediate HAART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to suppression of genital tract HIV

22 Dążymy do terapii 1x1 tabl. Nieskuteczne leczenie/jego brak lub brak diagnozy HIV są najważniejszymi czynnikami napędzającymi epidemię HIV/AIDS

23 Klasyczne instrumentarium leczenia Inhibitor odwrotnej Inhibitor fuzji transkrypatazy nie-nukleozydowy Inhibitor InhibitorInhibitor CCR5 2 analogi zasad azotowych proteazy integrazy (nukleoz(t)ydowe)

24 Wytyczne PTN AIDS leki Tabela 2. Zalecane schematy leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych. Leki z kolumny A powinny być połączone z lekami wyszczególnionymi w kolumnie B (* TAF/FTC w połączeniu z lekami zawierającymi RTV lub kobicystat stosować w dawce 1 dz 10mg/200mg A NNRTI RPV 1 dz. B NRTI TAF/FTC 1 dz PI DRV(800 mg)+rtv (100 mg) 1 dz. * DRV/COBI* NRTI ABC/3TC 1 dz lub TAF/FTC 1 dz InI NRTI DTG 1 dz. ABC/3TC 1 dz EVG 1 dz. * lub TAF/FTC 1 dz * RAL 2 dz. 2 tabl a 400 mg RAL 1 x dz. 2 tabl a 600 mg UWAGI TAF/FTC 1 dz 25 mg/200 mg TAF/FTC/RPV 1 dz TAF/ FTC/DRV/COBI *(preparat złożony) TAF/FTC 1 dz 25mg/200mg TAF/FTC/ /EVG/COBI (preparat złożony) ABC/3TC/DTG (preparat złożony)

25 2018 EACS Guidelines Update 9.1 Preferowane schematy ARV u dorosłych pacjentów rozpoczynających leczenie * ABC contraindicated if HLA B*5701 positive. Even if HLA B*5701 negative, counselling on HSR risk still mandatory. ABC should be used with caution in persons with a high CVD risk (>20%) Use this combination only if HBsAg negative ** Avoid TDF if osteoporosis, renal monitoring required If TDF/FTC is not available, one alternative could be TDF+3TC as separate entities. Ω EVG/COBI/FTC/TDF use only if egfr 70 ml/min. It is recommended that EVG/COBI/FTC/TDF is not initiated in persons with egfr < 90 ml/min unless this is the preferred treatment. Zmniejszono liczbę schematów preferowanych z 13 do 6 opcji Przeniesione do schematów alternatywnych: ABC/3TC plus (RAL or EFV or ATV+RTV or DRV+RTV) and FTC/TDF plus (EFV or ATV+RTV) Nie rekomendowane: ABC/3TC plus RPV EACS Guidelines (9.0). October 2018.

26 Alternatywa PTN AIDS POŁĄCZENIA LEKÓW UWAGI PI/r Stosować w połączeniu z dwoma lekami z grupy NRTI ATV/COBI 1 dz LPV/RTV 1 dz lub 2 dz 400/100 mg 2 dz lub 800/200 mg 1 dz ATV/RTV 1 dz ATV/RTV: 300/100 mg 1 dz NNRTI Stosować w połączeniu z dwoma lekami z grupy NRTI NVP 1 dz (NVP XR) lub NVP 2 dz dla postaci niebędących preparatem o przedłużonym działaniu EFV 1 dz NRTI TDF/FTC 1 dz TDF 1 dz + 3TC 2 dz 150 mg lub 1x dz. 300 mg. ZDV 2 dz + 3TC 2 dz 150 mg ZDV/3TC (w jednej tabletce) 2 dz. INNE Połączenia RAL 2 dz 400 mg + DRV(800 mg)+rtv (100 Leczenie czterolekowe w przypadku konieczności szybkiego mg) 1 dzrpv 1 dz lub DRV(800 mg)+rtv obniżenia poziomu wiremii HIV (100 mg) 1 dz lub DRV/COBI lub DTG 1 dz Preparaty złożone: TDF/FTC/RPV, TDF/FTC/EVG/COBI lub EVG/COBI 1 dz lub RAL 2 dz 400 mg + TDF/FTC 1 dz LPV/RTV +3TC 1 dz 300 mg. DRV(800 mg)+rtv (100 mg) 1 dz +TDF/FTC + RAL 2 dz 400 mg.

27 Oczekiwany czas terapii ARV u pacjenta rozpoczynającego leczenie lat leczenia Długotrwała skuteczność terapii mierzona jako lata z niewykrywalną wiremią Optymalizacja leczenia pod kątem toksyczności/chorób współistniejących i interakcji lekowych Manifest U=U może przełożyć się na presję na klinicystów dotyczącą stabilnego utrzymania niewykrywalnej wiremii HIV pomimo coraz rzadszych kontroli HIV-RNA W aspekcie zarchiwowanej oporności konieczna jest ochrona przed selekcją wariantów opornych.

28 Ale u niektórych osób (~5%) stosowane są Kluczowe kombinacje terapeutyczne terapieuniestandardowe są używane 95% pacjentów Sumarycznie >20% pacjentów w Polsce w 2016/2017 roku otrzymywało leczenie oparte na inhibitorach integrazy HIV Parczewski JIAS, 2017

29 Cel terapeutyczny pełna skuteczność wirusowa (<50 c/ml)p< p=0.016 p=0.5 % virologically suppressed p< p< p= p=0.16 p< Ogólna skuteczność wirusowa (3-cia 90% wg WHO) (<50 c/ml): 90.68% (kohorta real-life) Parczewski JIAS, 2017 Cases with Vl <50 copies/ml Cases with Vl > 50 copies/ml Total ARV efficacy, % (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

30 p< Cel redukcji zakaźności - skuteczność leczenia p< p=0.21 definiowana jako (<200 c/ml) p< p=0.91 p=0.1 % virologically suppressed p= p< p=0.63 p=0.019 p=0.098 Skuteczność wirusowa dla redukcji zakaźności (<200 c/ml): 95.77% Cases with Vl <200 copies/ml Cases with Vl >200 copies/ml Total ARV efficacy, % (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

31 W kontekście zmiany rekomendacji w ostatnich latach wkroczyliśmy w erę inhibitorów integrazy. Polska, dane wieloośrodkowe zagregowane dla roku rozpoczęcia terapii, % głównych schematów terapeutycznych, n=3160 Podobne trendy obserwowane w innych krajach np. Szwajcarii INSTIs Patients on INSTI D) Patients on unboosted PI boosted PIs (P G) Patients on PI/r E) No. of Patients 4000 No. of Patients No. of Patients A) unboosted PIs Treatment Failures on unboosted PI 2000 H) Treatment Failures on P Scherer, JID, 2016, DOI: /infdis/jiw165 Calculated by M Parczewski, unpublished

32 Ale u niektórych osób (~5%) stosowane są Kluczowe kombinacje terapeutyczne terapieuniestandardowe są używane 95% pacjentów Sumarycznie >20% pacjentów w Polsce w 2016/2017 roku otrzymywało leczenie oparte na inhibitorach integrazy HIV Parczewski JIAS, 2017

33 Cel terapeutyczny pełna skuteczność wirusowa (<50 c/ml)p< p=0.016 p=0.5 % virologically suppressed p< p< p= p=0.16 p< Ogólna skuteczność wirusowa (3-cia 90% wg WHO) (<50 c/ml): 90.68% (kohorta real-life) Parczewski JIAS, 2017 Cases with Vl <50 copies/ml Cases with Vl > 50 copies/ml Total ARV efficacy, % (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

34 p< Cel redukcji zakaźności - skuteczność leczenia p< p=0.21 definiowana jako (<200 c/ml) p< p=0.91 p=0.1 % virologically suppressed p= p< p=0.63 p=0.019 p=0.098 Skuteczność wirusowa dla redukcji zakaźności (<200 c/ml): 95.77% Cases with Vl <200 copies/ml Cases with Vl >200 copies/ml Total ARV efficacy, % (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

35 Medycyna personalizowana Dobór terapii indywidualny dla pacjenta Gruźlica WZW-B i C osteoporoza Adherencja Liczba CD4 Ryzyko sercowe Liczba tabletek

36 Długotrwałe przeżycie osób żyjących z AIDS AIDS, 2012, DOI: /QAD.0b013e32834dcec9 Kontrola wirusologiczna zakażenia Oczekiwana długość życia to 75 lat (95%CI 68-77) Zaburzenia neuropoznawcze Ryzyko sercowonaczyniowe Zaburzenia metaboliczne Cukrzyca Nowotwory Koinfekcje Etc. Torriani, 2007, IAS, Sydney, Abstract WEAB302 36

37 Leczenie ARV sprawia, że osoba żyjąca z HIV nie zachoruje na AIDS, z normalną oczekiwaną długością życia i redukcją zakaźności

38 3 kluczowe fakty o leczeniu HIV Zakażenie HIV może być w PEŁNI KONTROLOWANE Ludzie leczeni będą ŻYĆ NORMALNIE Długość życia osoby leczonej jest NORMALNA 38