Chemioterapia II rzutu w raku jajnika. Anna Dańska Bidzińska Szpital Kliniczny Im. Ks. Anny Mazowieckiej WUM Warszawa

Transkrypt

1 Chemioterapia II rzutu w raku jajnika Anna Dańska Bidzińska Szpital Kliniczny Im. Ks. Anny Mazowieckiej WUM Warszawa

2 Nawrotowy rak jajnika: coraz poważniejszy problem kliniczny Stopień I/II Właściwie wszystkie chore osiągają CR po chirurgii i chemioterapii 20% do 25% nawrotów Optymalnie operowane w stopniu III > 90% osiągnie klinicznie CR 75% nawrotów Suboptymalnie operowane w stopniu III/IV 50% osiągnie CR > 90% nawrotów

3 Leczenie nawrotowego raka jajnika: Zagadnienia do dyskusji Jak rozpoznajemy nawrót? Nawrót biochemiczny - CA 125 Badanie fizykalne Badania obrazowe Kiedy rozpoczynamy leczenie Nawrót biochemiczny Zmiany w badaniach obrazowych Pojawienie się objawów Obserwacja vs leczenie

4 Leczenie nawrotowego raka jajnika: Zagadnienia do dyskusji Cel leczenia Wyleczenie? Przedłużenie OS lub PFS,zmniejszenie objawów związanych z chorobą i poprawa jakości życia? Obiektywna odpowiedź? Typ i czas odpowiedzi na poprzednie leczenie Czy chora była chemiowrażliwa czy chemiooporna? Leczenie sekwencja leczenia, czym i jak długo leczyć Toksyczność poprzedniej terapii i pozostałość objawów toksyczności w chwili stwierdzenia nawrotu choroby Czy pozostały objawy toksyczności które mogą uzasadniać podjęcie innego schematu terapii?

5 Czynniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie Liczba zmian - > 2 vs < 2 Największy wymiar zmiany nawrotowej > 5 cm vs < 5 cm Typ histopatologiczny Wiek i stan ogólny chorej Wielkość zmian resztkowych po operacji pierwotnej Wrażliwość na leczenie pierwotne Eisenhour EA Ann of Oncology, 1997;8:963-8

6 Odsetek odpowiedzi (%) Odsetek odpowiedzi (%) Efekt czasu wolnego od choroby na odsetek odpowiedzi 60 n = 14 59% 60 n = 39 57% n = 39 27% n = 20 33% n = 29 17% n = 11 27% < > 24 Miesiące Markman, et al 0 < > 24 Miesiące Gore, et al Ponowne leczenie z użyciem soli platyny

7 Dni Nawrotowy rak jajnika: wpływ czasu wolnego od platyny na OS Odsetek 0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos Mos 18+ Mos PFS, days OS, days Response, % Pujade-Lauraine E, et al. ASCO Abstract 829.

8 CA-125: zastosowanie Screening Surveillance CA-125 Wykrywanie nawrotu

9 A randomized trial in ovarian cancer of early treatment of relapse based on CA 125 level alone vs delayed treatment base on conventional clinical indicators ( MRC OC-05/EORTC ) LECZENIE WZNOWY BIOCHEMICZNEJ RUSTIN STUDY Cel badania ocena ew. korzyści ( OS ) z rozpoczęcia leczenia nawrotu raka jajnika rozpoznanego na podstawie podwyższonego poziomu CA 125 w porównaniu z grupą leczoną w momencie wystąpienia objawów klinicznych ( stwierdzenie zmian w badaniach obrazowych, i/lub dolegliwości ) Przy średnim czasie obserwacji 49 m-cy od momentu randomizacji, oraz liczbie zgonów 351 stwierdzono BRAK RÓŻNICY W CAŁKOWITYM PRZEŻYCIU POMIĘDZY OBIEMA GRUPAMI!!! HR 1.01, 95% CI, , p=0.91

10 Proportion Alive Not Started Second-Line Chemotherapy Kiedy rozpocząć leczenie? Time From Randomization to Second-Line Chemotherapy Median, Mos Early 0.8 Delayed 5.6 HR: 0.29 (95% CI: ; P <.00001) Mos Since Randomization Patients at Risk, n Early Delayed Rustin G, et al. ASCO Abstract 1.

11 Proportion Surviving Całkowite Przeżycia ( OS ) Abs diff at 2 yrs: -0.1% (95% CI diff: -6.8, 6.3%) Early Delayed Mos Since Randomization Patients at Risk, n Early Delayed Rustin G, et al. ASCO Abstract HR: 1.00 (95% CI: ; P =.98)

12 Rustin study Wniosek brak różnic w OS pomiędzy badanymi grupami - nie stwierdzono żadnej korzyści dotyczącej całkowitego przeżycia wynikającej z wczesnego leczenia nawrotu raka jajnika opartego tylko na podwyższonym poziomie CA 125 Stwierdzono brak uzasadnienia do rutynowego oznaczania CA 125 w badaniach kontrolnych chorych po leczeniu raka jajnika

13 Czułość na platynę Pierwotne leczenie O m-cy 6 m-cy 12 m-cy Niewrażliwy Oporny Częściowo wrażliwy / Wrażliwy Koniec leczenia 1 linii

14 Tradycyjny model leczenia nawrotowego raka jajnika Platyno - oporny/ niewrażliwy Platyno - wrażliwy < 6 miesięcy > 6 miesięcy Leczenie bez platyny Ponowne leczenie platyną

15 FDA-cytostatyki zaakceptowane w leczeniu raka jajnika

16 Rak jajnika leczenie nawrotu Korzyść odnoszą chore w dobrym stanie ogólnym Korzyść dla chorej Toksyczność Różne mechanizmy działania Różna oporność Działania niepożądane

17 Chemioterapia w platyno-opornym raku jajnika Doxorubicyna liposomalna 50 mg/m 2 co 4 tygodnie iv HFS, Doustny Etopozyd - 50 mg/m 2 dziennie przez 21 dni co 28 dni ORR: 27% (3 CR, 8 PR) w populacji 41 chorych Toksyczność: leukopenia i neutropenia Topotecan 1.5mg/m 2 iv codziennie przez 5 dni co 3 tygodnie Gemcytabina 900 mg/m2 dzień 1 i 8 co 3 tygodnie iv Paclitaxel - 80 mg/m 2 co tydzień ORR: 21% (2 CR, 8 PR) w populacji 48 chorych Toksyczność: 2/3 neuropatia (25%), stopień 3 zmęczenia (8%) Docetaxel mg/m 2 IV co 3 tygodnie [3] ORR: 22% (3 CR, 10 PR) w populacji 58 chorych Toksyczność: stopień 4 neutropenii (75%) 1.Rose PG, et al. J Clin Oncol. 1998;16: Markman M, et al. Gynecol Oncol. 2006;101: Rose PG, et al. Gynecol Oncol. 2003;88:

18 Chore (%) PLD vs Topotekan: Skuteczność Faza III badania Chore z nawrotowym rakiem jajnika były randomizowane do 2 ramion: PLD 50 mg/m 2 /(1 mg /min) co 28 dni przez 6 cykli (n = 239) Topotekan 1.5 mg/m 2 30 min wlew Przez 5 dni co 21 dni. 8 cykli (n = 235) Cel: PFS PLD (n = 109) Topotekan (n = 110) Tygodnie od 1-ej dawki Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:

19 Gordon AN i wsp; Gynecol Oncol 2004 Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Grupa chorych platyno-opornych: przeżycie 1 rok 2 lata 3 lata PLD 41,5% 21,1% 13,8% TPT 43,2% 17,2% 9,5% HR= %CI P= 0.618

20 PLD vs Topotekan: Toksyczność PLD Zespół ręka stopa (stopień 3 lub 4: 23%) Zapalenie śluzówek (stopień 3 lub 4: 8%) Topotekan Depresja szpiku Neutropenia (stopień 3 lub 4: 77%) Trombocytopenia (stopień 3 lub 4: 34%)

21 PLD vs Gemcytabina Chore z mierzalnym guzem po zakończeniu Chth 1 linii opartej na paklitakselu i platynie (N = 153 ) PLD 40 mg/m 2 1 godzinny wlew co 28 dni (n = 76)* Gemcytabina 1000 mg/m 2 w 30 minutowym wlewie dni 1, 8, i 15 co 28 dni (n = 77) Badanie III fazy Cel pierwszoplanowy: PFS Cele wtórne: OS, odsetek odpowiedzi, bezpieczeństwo/toksyczność Ferrandina G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

22 QoL współczynnik(%) PLD vs Gemcytabina: Wyniki * * Cykle chemioterapii PLD Gemcytabina

23 Mutch DG et al.; J Clin Oncol 2007 Randomized Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum resistant ovarian cancer GCB LPD PFS 3,6 m-cy 3,1 m-cy OS 12,7 m-cy 13,5 m-cy

24 Tamoxifen w chemio-opornym raku jajnika Ponowna analiza badania II fazy GOG (N = 102) po oddzieleniu chorych platyno-opornych od platynowrażliwych Wyniki potwierdziły skuteczność tamoxifenu 20 mg 2xdz w nawrotowym lub przetrwałym raku jajnika Platyno-wrażliwe chore (n = 20) 3 odpowiedzi (1 CR) Odsetek odpowiedzi: 15% Platyno oporne chore (n = 77) 10 odpowiedzi(5 CRs) Odsetek odpowiedzi: 13%

25 Chemioterapia vs Hormonoterapia N = 241 platinum/taxane-resistant 1.00 PFS 1.00 OS 0.75 Chemotherapy (PLD vs Pac-Wkly) 0.75 Chemotherapy (PLD vs Pac-Wkly) d vs 62 d P = d vs 278 d P = Tamoxifen months 0.00 Tamoxifen months 50 Kristensen GB, et al. IGCS Abstract 2008_1175.

26 Celowane leczenie w platyno-opornym raku Znacząca aktywność Bevacizumab Tamoxifen Niewystarczająca aktywność aby kontynuować badania GOG Trastuzumab, human interleukin 12, gefitinib, imatinib, lapatinib, vorinostat Leki celowane dalej badane lecz wyniki nie są opublikowane Sorafenib, temsirolimus, enzastaurin, mifepristone, antyangiogenne

27 PFS Bevacizumab w platyno-opornym raku jajnika Badanie II fazy w platynoopornym raku jajnika Wszystkie chore z nawrotem do 6 m-cy po leczeniu TPT lub PLD Bevacizumab 15 mg/m 2 IV podawano 1 dnia co 21 dni do momentu nietolerancji lub cech progresji Cele Pierwotny: ocena aktywności bevacizumabu Wtórne: PFS, OS, bezpieczeństwo Przeżycia PFS Miesiące Średni PFS: 4.4 m-ce Średni OS: 10.7 m-cy 16 Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:

28 AURELIA Bevacizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone in patients with platinum-resistant EOC Patients 226 / 332 Leading Participating GINECO AGO-OVAR, GEICO, MITO, NSGO, BGOG, DGOG

29 Jaka jest optymalna chemioterapia w platyno-wrażliwym raku jajnika? Karboplatyna + paclitaxel przy nawrocie > 12 m-cy Karboplatyna + pegylowana liposomalna doxorubicyna (PLD) Karboplatyna + gemcytabina PLD + trabektydyna Chemioterapia z bevacizumabem Platyna w monoterapii Inne

30 ICON4/AGO-OVAR-2.2: Paclitaxel / Karboplatyna vs Karboplatyna Międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy Badaniem objęto chore z platyno-wrażliwym rakiem jajnika u których nawrót nastąpił po przynajmniej 6 m-cach wolnych od choroby OS, PFS dla leczonych mono i kombinacją leków Średni czas obserwacji: 42 m-ce HR: 0.82 (95% CI: ; P =.02) Średnie 2 letnie przeżycie: 57% dla leczonych paclitaxelem/karboplatyną (n = 392) w porównaniu do 50% z konwencjonalną terapią opartą na platynie w monoterapii(n = 410) Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:

31 Platinum vs Platinum + Paclitaxel ICON 4 N = 802 (776 evaluable) Platinum sensitive, % Response rate, % Median PFS, mos Median OS, mos Platin um Platinu m + Paclita xel P Value Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361: PFS Paclitaxel plus platinum Conventional treatment HR: 0.76 ( ; P =.004) Yrs From Randomization Survival 1.0 Paclitaxel plus platinum 0.8 Conventional treatment HR: 0.82 ( ; 0.6 P =.023) Yrs From Randomization

32 AGO-OVAR-2.5: Gemcytabina/Karboplatyna Chore z nawrotowym mierzalnym rakiem jajnika, ECOG PS 0/2 (N = 356 ) Gemcytabina 1000 mg/m 2 Dni 1 i 8 oraz Karboplatyna AUC 4 w dniu 1 co 21 dni przez 6 cykli (n = 178) Karboplatyna (Kontrola) AUC 5 w dniu 1* co 21 dni przez 6 cykli (n = 178) Międzynarodowe badanie III fazy Wszystkie chore z nawrotem po 6 m-cach, chemioterapia opartą na platynie Stratyfikacja: czas (6-12 vs 12 m-cy), rodzaj chth pierwszej linii(platyna paclitaxel vs inne oparte na platynie), i mierzalny guz (tak vs nie)

33 PFS AGO-OVAR platyno-wrażliwy rak jajnika Gemcytabina/Karboplatyna vs karboplatyna Skuteczność Średnia: 8.6 miesiąca (zakres: ) Średnia: 5.8 miesiąca (zakres: ) HR: 0.72 (95% CI: ; P =.0031) Log-rank P =.0038 Gemcytabina/karboplatyna (n = 178) Karboplatyna (n = 178) Miesiące

34 Phase III Trial Carbo/Gem: Analiza podgrup dla PFS Median PFS Progression-free interval (6-12 mos) Progression-free interval (> 12 mos) Previous platinum and paclitaxel Previous platinum (no paclitaxel) Gemcitabine/Carb oplatin, Mos Carboplatin, Mos American Society of Clinical Oncology. ASCO Virtual Meeting 2003; Abstract and presentation 5005, slides

35 AGO-OVAR-2.5: Gemcytabina/Karboplatyna Toksyczność Toksyczność Hematologiczna, % Gemcytabina/Karbopla tyna (n = 175) Stopień 3 Stopień 4 Stopień 3 Karboplatyna (n = 174) Stopień 4 P Valu e Anemia <.001 Neutropenia <.001 Trombocytopenia <.001

36 Calypso study 2 kombinacje leków Nawrotowy platyno-wrażliwy rak jajnika, chore po 1 lub 2 liniach leczenia Stratyfikacja nawrót po 6-12 vs > 12 mcy Grupy 976 chorych Badana (CD) PLD 30 mg/m2 + Carbo AUC 5 dz1 iv Kontrolna (PP) PCL 175 mg/m2 + Carbo AUC 5 dz1 iv Ilość cykli 6 lub więcej CD 8% otrzymało > 9 cykli PP 7% otrzymało > 9 cykli Follow-up 22 miesiące Cele badania PFS cel nadrzędny OS, profil toksyczności, QLQ

37 Badanie CALYPSO platynowrażliwy rak jajnika PLD 30 mg/m 2 + karboplatyna AUC 5 co 4 tygodnie vs paclitaxel 175 mg/m 2 przez 3 godziny + karboplatyna AUC 5 co 3 tygodnie 864 chorych [1] Cel - PFS Cała populacja TFI < 12 m-ce TFI 12 m-ce TFI < 12 m-ce Średni PFS 9.4 m-ce 7.9 m-ce 11.4 m-ce (P =.001 vs TFI < 12 m-ce) TFI 12 m-ce Cała populacja Miesiące

38 Proportion not Progressing Progression-Free Survival Primary Endpoint CD CP Median PFS, mos HR (95% CI) 0.82 ( ) Log-rank P value (superiority) P value (noninferiority) CD CP.005 < Mos From Randomization Patients at Risk, n CD CP Vasey P, et al. ECCO ESMO Abstract 18LBA.

39 Calypso study - wyniki Kombinacja CD nie okazała się mniej skuteczna niż PP, a nawet wykazała skuteczność wyższą Dane dotyczące OS w opracowaniu Schemat PP - więcej cięższych toksyczności, alopecia, nadwrażliwość, długotrwające - neuropatia Umiarkowany odwracalny HFS, mucositis, nudności i wymioty częściej z PLD QoL lepsza dla kombinacji z PLD

40 Calypso study częściowa platynowrażliwość Chore częściowo platyno-wrażliwe ( 6-12 m-cy ) 35% czyli ramię CD, 183 ramię PP Ilość cykli > 6 81% w CD, 77% w PP Toksyczność mniej długotrwających jak alopecia, neuropatie, mniej ciężkich nadwrażliwości PFS dłuższy dla grupy CD, p=0.004 W grupie z nawrotem 6 12 m-cy, w zakresie PFS i toksyczności kombinacja CD przewyższa schemat PP

41 CaLYPSO - PFS 6-12 m-cy CD CP Median PFS, mo HR (95% CI) 0.73 (0.58, 0.90) Log-rank P-value (superiority) P-value (non-inferiority) <0.001

42 OVA-301: Study Design R A N D O M I Z A T I O N PLD 50 mg/m 2 90-min infusion q4w PLD 30 mg/m² 90-min infusion followed by Trabectedin* 1.1 mg/m² 3-hr infusion q3w Monk BJ, et al. ESMO Abstract LBA4. *Premedication with dexamethasone is required.

43 OVA-301 Trabektedyna i PLD vs PLD PFS - zdarzeń: 389 PLD: 5.8 m-cy Trabectedin + PLD: 7.3 m-cy Dla platyno-wrażliwych m-ca N P HR* 95% CI Radiolog Badacz Niezależny onkolog Niezależny badacz 672 Korzyść Trabectedin + PLD Korzyść PLD

44 Cumulative Probability OVA-301: PFS Partially Platinum-Sensitive (PFI 6-12) Subpopulation N = 208 Censored = 84 (40.4%) HR: 0.65 ( ; P =.0152) Trabectedin/PLD 7.4 mos PLD 5.5 mos Mos Poveda A, et al. ASCO Abstract 5012.

45 Cumulative Probability OVA-301: OS From Subsequent Platbased Therapy Partially Sensitive Pts N = 121 Censored = 40 (33.3%) HR: 0.63 ( ; P =.0357) Trabectedin/PLD 13.3 mos PLD 9.8 mos Mos Poveda A, et al. ASCO Abstract 5012.

46 Favorable Opinion for Trabectedin by EMEA September 24, 2009: The EMEA Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion to recommend the variation to the terms of the marketing authorization for the medicinal product trabectedin. The CHMP adopted a new indication as follows: [Trabectedin] in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) is indicated for the treatment of patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer EMEA. Available at:

47 INOVATYON Nawrotowy rak jajnika Z PFI pomiędzy 6-12 months Porównanie kombinacji PLD + karboplatyna vs PLD + Trabektedyna Randomizacja (strata: ECOG, choroba mierzalna, PFI) PLD 30 mg/m2 1 hour i.v. + Carboplatin AUC min i.v. on day 1 q4weeks Up to 6 cycles or progression PLD 30 mg/m2 1 hour i.v. + Trabectedin 1.1 mg/m2 3 hoour i.v. on day 1 q3weeks Up to 6 cycles or progression 3rd line chemotherapy: at investigator discretion 3rd line chemotherapy: platinum rechallenge

48 Estimated Probability of Progression-Free Survival Platyno-wrażliwość i Bevacizumab GOG-170D (Burger et al.) Paramet er GOG PS > 0 vs 0 Plat-S Y vs N Wald P Age 0.91 Prior chemo 2 vs HR (95% CI) 1.49 ( ) 0.80 ( ) 1.0 ( ) 0.62 ( ) (Garcia, et al.) 1.0 Platinum-sensitive (n=42) Platinum-resistant (n=28) All patients (n=70) Log-rank P= Time Since Start of Bevacizumab + Cyclophosphamide Treatment (months) Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

49 OCEANS: CG +/- Bevacizumab Recurrent epithelial Ovarian, Fallopian, or Primary Peritoneal Cancer Platinum-Free Interval stratified 6-12 vs >12 months Industry-sponsored multicenter phase II amended to phase III Primary Endpoint: PFS with RECIST Secondary Endpoints: OS, GI perforation event rate I Gemcitabine 1000 mg/m 2 d1,8 Carboplatin AUC=4.0 d1 Placebo IV d1 x 6 Placebo q21d (until PD) II Gemcitabine 1000 mg/m 2 d1,8 Carboplatin AUC=4.0 d1 Bevacizumab 15 mg/kg IV d1 x 6 Bevacizumab q21d (until PD) Open: Apr-07 Closed: Jan-10 Target Accrual: 483 pts Aghajanian C, et al. (under analysis)

50 Obecne standardy chemioterapii nawrotowego raka jajnika - podsumowanie W chemioterapii platyno - opornego raka należy stosować leczenie najbardziej skuteczne z najmniejszą ilością działań niepożądanych najczęściej monoterapia 1. PLD, topotekan, gemcytabina, etopozyd, cotygodniowy paklitaxel, docetaxel, bevacizumab i tamoxifen. 1. Podawać leki do progresji, wystąpienia toksyczności, lub klinicznej remisji. CA 125 mało obiektywny do oceny RR 1. Jeśli lek nie jest dłużej skuteczny, podawać należy inną monochemioterapię.

51 Obecne standardy chemioterapii nawrotowego raka jajnika - podsumowanie U chorych z platyno-wrażliwym rakiem jajnika: Leczenie solami platyny jest wskazane za każdym razem gdy nowotwór definiowany jest jako platyno-wrażliwy Kombinacje z platyną (paclitaxel / karboplatyna lub gemcytabina / karboplatyna lub PLD / karboplatyna) są bardziej skuteczne niż monoterapia platyną W nawrocie > 12 m-cy kombinacja PCL + Karboplatyna W nawrocie 6 12 m-cy kombinacja PLD + Karboplatyna/Gemcytabina W wyborze kombinacji leków należy kierować się czasem do progresji oraz toksycznością w trakcie poprzedniej chth i przetrwałą Kontynuacja leczenia do progresji, wystąpienia działań niepożądanych, lub CR

52 Potencjalne korzyści z zastosowania leków innych niż platyna w grupie z częściową wrażliwością na platynę MITO-8, OVA-301 Zmniejszona toksyczność Wydłużony okres wolny od platyny Alternatywne mechanizmy działania

53 Chemioterapia nawrotowego raka jajnika Toksyczność kumuluje się w miarę stosowania kolejnych linii leczenia Kolejne okresy remisji są coraz krótsze Zbyt agresywne postępowanie na początku może uniemożliwić podjęcie kolejnych rzutów leczenia Uzyskanie CR i długotrwałej remisji w kolejnych nawrotach jest mało prawdopodobne

54 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!!!!