JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 5 NUMER 6 GRUDZIEŃ 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Randomizowane badanie III fazy porównujące gemcytabinę z pegylowaną doksorubicyną liposomalną w leczeniu chorych na platynoopornego raka jajnika David G. Mutch, Mauro Orlando, Tiana Goss, Michael G. Teneriello, Alan N. Gordon, Scott D. McMeekin, Yanping Wang, Dennis R. Scribner Jr, Martin Marciniak, R. Wendel Naumann i Angeles Alvarez Secord Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; Eli Lilly & Co, Indianapolis, IN; Texas Oncology Cancer Center, Austin; Sammons Cancer Center, Baylor University Medical Center, Dallas, TX; University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK; Carilion GYN Oncology Associates, Roanoke, VA; Carolinas Medical Center, Charlotte; and the Duke University Medical Center, Durham, NC. Otrzymano 25 października 2006; zaakceptowano 4 kwietnia Badanie wspierane przez Eli Lilly & Co. Badanie częściowo zaprezentowane na 29. Europejskim Kongresie Onkologii Klinicznej, 30 października 3 listopada 2005 roku, Paryż, Francja; oraz na 37. Dorocznym Spotkaniu Towarzystwa Onkologii Ginekologicznej, marca 2006 roku, Palm Springs, CA. Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkład poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: David G. Mutch, MD, Washington University School of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecologic Oncology, 4911 Barnes Jewish Hospital Plaza, St Louis, MO 63110; mutchd@msnotes.wustl.edu by American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 S T R E S Z C Z E N I E Cel Chore na raka jajnika, u których dochodzi do progresji choroby (progressive disease, PD) w ciągu 6 miesięcy od zakończenia pierwotnego leczenia opartego na związkach platyny, są uznawane za platynooporne. Obecnie standardem leczenia nawrotowego platynoopornego raka jajnika jest pegylowana doksorubicyna liposomalna (pegylated liposomal doxorubicin, PLD). Korzystając z obiecujących wyników badania II fazy, dokonaliśmy porównania gemcytabiny z PLD w celu oceny jej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u leczonych wcześniej taksoidami chorych na platynoopornego raka jajnika. Chore i metody Chore (n = 195) na platynoopornego raka jajnika zostały losowo przydzielone do otrzymywania albo gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2 (1. i 8. dzień, rytm 21 dni) albo PLD w dawce 50 mg/m 2 (dzień 1.; rytm 28 dni) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nasilonej toksyczności. Zmiana leczenia na stosowane w drugim ramieniu badania była dopuszczalna w przypadku PD lub wycofania z leczenia z powodu jego toksyczności. Głównym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (progression-free survival, PFS). Dodatkowe punkty końcowe obejmowały odpowiedź ze strony guza, czas do niepowodzenia leczenia, przeżycie oraz jakość życia. Wyniki Mediana PFS w grupach z gemcytabiną i PLD wyniosła odpowiednio 3,6 i 3,1 miesiąca; mediana przeżycia całkowitego wyniosła 12,7 i 13,5 miesiąca; całkowity odsetek odpowiedzi (overall response rate, ORR) wyniósł 6,1% i 8,3%; a w podgrupie chorych z mierzalną chorobą ORR to odpowiednio 9,2% i 11,7%. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy badanymi grupami w żadnym z punktów końcowych w zakresie skuteczności leczenia. U chorych leczonych PLD istotnie statystycznie częściej występowały zespół ręka-stopa i zapalenie błon śluzowych; chore z grupy leczonej gemcytabiną istotnie częściej doświadczały zaparć, nudności/wymiotów, zmęczenia oraz neutropenii bez gorączki neutropenicznej. Wnioski Chociaż prezentowane badanie nie zostało zaprojektowane jako badanie równoważności leków, w badanej populacji chorych na platynoopornego raka jajnika, które wcześniej leczone były taksoidami, gemcytabina i PLD wydają się mieć porównywalny indeks terapeutyczny. Gemcytabina w monoterapii może stanowić możliwą do zaakceptowania alternatywę dla PLD w leczeniu chorych na platynoopornego raka jajnika. J Clin Oncol 25: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej DOI: /JCO WSTĘP Rak jajnika stanowi główną przyczynę zgonów z powodu nowotworów układu płciowego kobiet w Stanach Zjednoczonych. 1-3 W2006rokuoszacowanookoło20180nowo zdiagnozowanych przypadków raka jajnika, które były przyczyną około zgonów. 1 Długoterminowe przeżycie w zaawansowanej chorobie wynosi jedynie 30%, nawet w przypadku kobiet, które zostały poddane zabiegowi optymalnej cytoredukcji i wielolekowej chemioterapii pierwszej linii. 4,5 Chore na raka jajnika, u których występuje późny nawrót choroby ( 6 miesięcy) po zakończeniu leczenia pierwszej linii opartego na związkach platyny, uznawane są za platynowrażliwe. Zwykle uzyskują odpowiedź na chemioterapię kolejnej linii z przeprowadzeniem lub bez przeprowadzenia wtórnego zabiegu cytoredukcji. 6 Chore platynowrażliwe otrzymujące schematy wielolekowe oparte na związkach platyny mają także dłuższe całkowite przeżycie i dłuższe okresy przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, 414

2 Gemcytabina + PLD w platynoopornym raku jajnika PFS) w porównaniu z chorymi otrzymującymi chemioterapię monolekową. 7-9 W przypadku chorych na raka jajnika, u których progresja choroby (progressive disease, PD) występuje po okresie wolnym od leczenia wynoszącym mniej niż 6 miesięcy, strategie leczenia są mniej jasne. Zwyczajowo te osoby uznawane są za platynooporne (platinum resistant, Pt-R). Możliwości leczenia chorych z rozpoznaniem nawrotu platynoopornego raka jajnika są ograniczone i zwykle otrzymują one chemioterapię bez udziału związków platyny i taksoidów, która obejmuje topotekan, gemcytabinę oraz pegylowaną doksorubicynę liposomalną (pegylated liposomal doxorubicin, PLD). 10 Rozważania dotyczące wyboru chemioterapii drugiej linii obejmują ocenę skuteczności, kumulacyjnych działań niepożądanych oraz optymalnej kolejności stosowania dostępnych leków. PLD została zatwierdzona przez Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (US Food and Drug Administration, FDA) do stosowania u chorych na raka jajnika z progresją lub nawrotem choroby po chemioterapii opartej na związkach platyny. W dużym badaniu III fazy wykazano, że PLD w monoterapii ma profil skuteczności i bezpieczeństwa równoważny z topotekanem 11 innym lekiem, który nie należy do związków platyny i taksoidów, zatwierdzonym do leczenia nawrotowego raka jajnika. PLD stała się powszechnie stosowaną opcją leczenia chorych na nawrotowego platynoopornego raka jajnika. Gemcytabina została dokładnie oceniona w badaniach II fazy dotyczących choroby nawrotowej zarówno w monoterapii, jak i w schematach wielolekowych W każdym z tych badań gemcytabina okazała się lekiem aktywnym i ogólnie dobrze tolerowanym. Biorąc pod uwagę obiecujące wyniki leczenia raka jajnika gemcytabiną oraz potrzebę lepszego zdefiniowania jej roli w leczeniu tej choroby w odniesieniu do innych dostępnych leków, uzasadnione było jej porównanie z PLD. Prezentowane randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy zostało zaprojektowane w celu porównania gemcytabiny z PLD w odniesieniu do skuteczności leczenia chorych na nawrotowego, platynoopornego raka jajnika. CHORE I METODY Omawiane wieloośrodkowe, otwarte, porównawcze badanie III fazy z centralną randomizacją, obejmowało 44 niezależne ośrodki badawcze w Stanach Zjednoczonych. Do ramion z gemcytabiną lub PLD losowo przydzielono łącznie 195 chorych. Badanie zostało przeprowadzone w zgodzie z zasadami dobrej praktyki klinicznej, odpowiednimi przepisami i regulacjami prawnymi oraz zapisami Deklaracji Helsińskiej. Wszystkie chore włączone do badania dostarczyły świadomą zgodę na udział w badaniu. Przed rozpoczęciem badania każdy z ośrodków uzyskał akceptację protokołu badania przez lokalną komisję ds. etyki. Kryteria włączenia Wszystkie chore miały " 18 lat i udokumentowane rozpoznanie histopatologiczne nabłonkowego raka jajnika, jajowodu Ryc. 1. Schemat badania. PLD pegylowana doksorubicyna liposomalna; IV dożylnie; PD progresja choroby. lub pierwotnego raka otrzewnej. Wymagana była wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny. Dopuszczalne były nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy leczenia. Chorobę platynooporną stwierdzano na podstawie ostatniej ekspozycji na schematy chemioterapii oparte na związkach platyny i definiowano jako progresję choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia wcześniejszego leczenia. Pozostałe kryteria włączenia obejmowały obecność choroby mierzalnej 24 lub CA-125 " 100 U/ml, stan sprawności wg Zubrod wynoszący 0 do 2 oraz odpowiednią rezerwę szpikową, czynność wątroby i stan neurologiczny. Chore wyłączano z badania, jeżeli były poddane wcześniejszej radioterapii na obszar piersi, skóry, głowy lub szyi w ciągu ostatnich 3 lat lub jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii na obszar jamy brzusznej lub miednicy. Inne kluczowe kryteria wyłączenia obejmowały nowotwory o niskim potencjale złośliwości oraz wcześniejsze leczenie z zastosowaniem PLD lub gemcytabiny. Dopuszczalne było równoczesne stosowanie niskich dawek kortykosteroidów lub hormonalnej terapii zastępczej, ale wyłączano chore otrzymujące tamoksyfen. Plan leczenia Schemat badania przedstawiono na Ryc. 1. Chore miały jednakowe prawdopodobieństwo losowego przydziału do grupy otrzymującej gemcytabinę lub PLD. Pegylowana doksorubicyna liposomalna była podawana w zaaprobowanej przez FDA dawce 50 mg/m 2 w 60-minutowym wlewie dożylnym w 1. dniu, w rytmie co 28 dni. Gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m 2 w 30- lub 60-minutowym wlewie dożylnym w dniach 1. i 8., w rytmie co 21 dni. Leczenie kontynuowano do wystąpienia PD lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Chore miały możliwość zamiany leczenia na leczenie alternatywne w przypadku PD lub toksyczności wymagającej wycofania z leczenia 415

3 Mutch i wsp. (po powrocie do stopnia # 1) oraz w przypadku osiągnięcia kumulacyjnej dawki PLD wynoszącej 500 mg/m 2. Zamiana leczenia dla obu leków wiązała się z ich podawaniem zgodnie z tym samym schematem, który obowiązywał podczas początkowej fazy leczenia. Modyfikacja dawek Modyfikacji dawek dokonywano poprzez opóźnienia podania dawki/cyklu lub ich redukcję. Stosowanie cytokin dopuszczano u chorych z neutropenią (trwającą dłużej niż 7 dni) lub gorączką neutropeniczną. Dostosowywanie dawek było oparte na całkowitej liczbie neutrofili, liczbie płytek oraz występowaniu toksyczności niehematologicznych. Chore, u których wstrzymano podawanie leku, mogły kontynuować leczenie, gdy stopień nasilenia toksyczności wynosił # 2. Ocena chorych Chore włączano do badania, jeśli zmiany chorobowe były możliwe do zmierzenia i/lub oceny. Zmiany mierzalne badano w ciągu 28 dni od włączenia do badania i oceniano według kryteriów klasyfikacji RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). 24 Po otrzymaniu przez chore pierwszej dawki badanego leku guzy mierzalne w badaniu fizykalnym były oceniane co 4 tygodnie zarówno w ramieniu z gemcytabiną, jak i w ramieniu z PLD. W ramieniu z gemcytabiną guzy oceniano w badaniu tomografii komputerowej przed każdym czwartym 21-dniowym cyklem. W ramieniu z PLD guzy oceniano w badaniu tomografii komputerowej przed każdym trzecim 28-dniowym cyklem. U chorych z możliwą do oceny chorobą (na podstawie osoczowego stężenia CA-125) progresję definiowano według kryteriów Rustina. 25 Do oceny jakości życia (quality of life, QoL) stosowano kwestionariusz Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian (FACT-O). 26 Zdarzenia związane z bezpieczeństwem klasyfikowano przy użyciu wersji 2.0 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Analiza statystyczna Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności było PFS, które definiowano jako czas od losowego przydziału do leczenia do PD lub zgonu. Wielkość próby obliczono na podstawie metody Freedmana. 27 Przy zastosowaniu testu dwustronnego z prawdopodobieństwem błędu I rodzaju wynoszącym 0,05 i przyjęciu stałego ilorazu hazardu wynoszącego 0,625, aby uzyskać 80% moc statystyczną do wykrycia istotnej różnicy pomiędzy ramionami leczenia potrzebnych było 148 zdarzeń (progresji lub zgonów). Pierwszorzędową analizę skuteczności stanowiło porównanie obu ramion badania pod względem PFS, przy użyciu testu log-rank. W głównej analizie użyto populacji według zamiaru leczenia, która obejmowała wszystkie losowo przydzielone do leczenia chore. Krzywą PFS dla każdego z ramion obliczono przy użyciu metody Kaplana-Meiera. 28 Do zbadania wpływu poszczególnych czynników prognostycznych na przeżycie wolne od objawów choroby użyto modelu wielokrotnej regresji Coxa. Przeżycie całkowite (overall survival, OS), które zdefiniowano jako czas od losowego przydziału do leczenia do zgonu, analizowano w ten sam sposób. Analizy PFS oraz czasu do niepowodzenia leczenia (definiowanego jako czas od losowego przydziału do leczenia do najwcześniejszej progresji choroby, zgonu, przerwania leczenia z powodu toksyczności lub rozpoczęcia leczenia raka jajnika po zakończeniu badania) przeprowadzono po osiągnięciu w lutym 2005 roku ustalonej wcześniej liczby zdarzeń (n = 148), które obejmowały progresje i zgony. Badanie pozostało otwarte do celów obserwacji dotyczących przeżycia i innych informacji do lutego 2006 roku. Do analizy przeżyć całkowitych włączone zostały dane zgromadzone do lutego 2006 roku. 95% CI dla odsetka odpowiedzi został obliczony przy użyciu dokładnych metod opartych na dwumianowym rozkładzie, a porównania pomiędzy ramionami badania dokonano przy użyciu dokładnego testu Fishera. Odsetek kontroli choroby, który stanowił procent wszystkich chorych z potwierdzoną całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby (stable disease, SD) analizowano podobnie. Analiza odsetka kontroli choroby nie była planowana w oryginalnym protokole badania i została przeprowadzona ad hoc. Dla kwestii dotyczących jakości życia dostarczono opisowych danych statystycznych. W celu zbadania różnic w częstości występowania wybranych toksyczności użyto dwustronnego dokładnego testu Fischera. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie testy zostały przeprowadzone przy poziomie istotności wynoszącym P = 0,05. Tabela 1. Charakterystyka chorych Cecha WYNIKI Charakterystyka chorych Od 9 lipca 2002 roku do 21 maja 2004 roku do badania włączono ogółem 195 chorych, z których 96 zakwalifikowano do ramienia z PLD, a 99 do ramienia z gemcytabiną. Grupa otrzymująca gemcytabinę (n = 99) Grupa otrzymująca PLD (n = 96) Wiek, lata Mediana Zakres Rozpoznanie, % chorych Choroba mierzalna 65,7 62,5 Tylko CA ,3 37,5 Mediana CA-125 dla chorych z możliwą 525,2 291,3 do oceny chorobą, U/ml Stan sprawności wg Zubrod, % chorych 0 62,6 62,1 1 34,3 34,7 2 3,0 3,2 Wcześniejsze chemioterapie, % chorych 1 60,6 67,7 2 39,4 32,3 Wcześniejsze otrzymywanie taksoidów, 99,0 99,0 % chorych Czas wolny od leczenia od ostatniego 3,5 4,3 wcześniejszego leczenia, miesiące Najlepsza odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię ze związkami platyny, % chorych Odpowiedź: CR + PR 46,5 45,8 Brak odpowiedzi: SD + PD 53,5 54,2 Wyjściowa punktacja FACT-O Liczba chorych Średnia 110,8 112,9 Mediana 115,8 119,3 Odchylenie standardowe 21,7 22,2 Skróty: PLD pegylowana doksorubicyna liposomalna; CR całkowita odpowiedź; PR częściowa odpowiedź; SD stabilizacja choroby; PD progresja choroby; FACT-O Functional Assessment of Cancer Therapy- Ovarian. 416 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 Gemcytabina + PLD w platynoopornym raku jajnika W Tabeli 1 zamieszczono podstawowe informacje demograficzne dotyczące chorych biorących udział w badaniu. Porównując charakterystykę chorych, w obu ramionach badania stwierdzono podobny rozkład cech w odniesieniu do wieku, stanu sprawności wg Zubrod, odpowiedzi na wcześniejsze leczenie oparte na związkach platyny, otrzymywania leczenia z taksoidami oraz rozpoznania w odniesieniu do mierzalnej choroby lub CA-125. W grupie z gemcytabiną/pld 60,6% chorych otrzymało jeden wcześniejszy schemat chemioterapii oparty na związkach platyny, a 39,4% otrzymało uprzednio dwa schematy chemioterapii. Rozkład w grupie z PLD/gemcytabiną był nieco wyższy u chorych, które otrzymały wcześniej tylko jeden schemat chemioterapii oparty na związkach platyny, w porównaniu z chorymi, które otrzymały dwa wcześniejsze schematy (odpowiednio 67,7% wobec 32,3%). Mediana czasu wolnego od leczenia liczonego od ostatniej wcześniejszej chemioterapii (tj. od daty zakończenia ostatniej wcześniejszej chemioterapii do daty podania pierwszej dawki leku w badaniu) wyniosła 4,3 miesiąca dla PLD/gemcytabiny i 3,5 miesiąca dla gemcytabiny/pld. Współpraca chorych w zakresie wypełniania otrzymanego w chwili włączenia do badania kwestionariusza FACT-O była nieco niższa (90,6%) w grupie otrzymującej PLD w porównaniu z grupą otrzymującą gemcytabinę (94,9%); początkowa liczba punktów w kwestionariuszu FACT-O była jednak podobna w obu leczonych grupach. Mediana wartości CA-125 dla chorych nadających się do oceny początkowej była wyższa w grupie otrzymującej gemcytabinę (525,2 U/ml) w porównaniu z grupą otrzymującą PLD (291,3 U/ml). Mediana czasu obserwacji w badaniu wyniosła 29,2 miesiąca. Realizacja leczenia Podczas leczenia początkowego mediana liczby otrzymanych cykli leczenia w grupie z gemcytabiną wyniosła cztery (zakres od jednego do 21 cykli), a w grupie z PLD trzy cykle (zakres od jednego do 13 cykli). Mediana liczby otrzymanych dawek w ramieniu z gemcytabiną i PLD wyniosła odpowiednio osiem i trzy dawki. Średnia intensywność dawki (definiowana jako rzeczywista podana dawka dzielona przez zaplanowaną dawkę) osiągnęła 90,8% dla gemcytabiny i 92,4% dla PLD. Odsetek cykli z redukcją dawki wyniósł 14,5% dla gemcytabiny i 9,0% dla PLD. Badanie przekrzyżowane zastosowano u 130 chorych, z 66 chorymi otrzymującymi gemcytabinę i 64 chorymi otrzymującymi PLD. Podczas przejścia na drugi badany lek mediana liczby otrzymanych cykli leczenia wyniosła pięć (zakres od jednego do 21 cykli) w ramieniu z gemcytabiną i dwa cykle (zakres od jednego do 11 cykli) w ramieniu z PLD. Mediana liczby otrzymanych dawek w ramionach z gemcytabiną i PLD wyniosła odpowiednio 8,5 i dwie. Średnia intensywność dawki osiągnęła wartość 92,1% dla gemcytabiny i 92,6% dla PLD. Odsetek cykli z redukcją dawki wyniósł 13,7% dla gemcytabiny i 12,4% dla PLD. Skuteczność Wyniki badania dotyczące przeżycia przedstawiono na Ryc. 2. Mediany czasu PFS dla ramienia z gemcytabiną (3,6 miesiąca) i dla ramienia z PLD (3,1 miesiąca) nie różniły się istotnie statystycznie (P = 0,870). Mediany czasu przeżycia całkowitego dla grupy z gemcytabiną/pld (12,7 miesiąca) i grupy z PLD/gemcytabiną (13,5 miesiąca) także nie wykazywały istotnych statystycznie różnic (P = 0,997). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wyniosła 2,7 miesiąca (95% CI, od 2,1 do 3,9 miesiąca) w grupie z gemcytabiną oraz 2,5 miesiąca (95% CI, od 1,9 do 3,1 miesiąca) w grupie z PLD, z brakiem istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami (P = 0,779). W celu zbadania wpływu poszczególnych czynników prognostycznych na przeżycie, przy użyciu metody krokowej selekcji (P = 0,20 dla wejścia i P = 0,10 dla zatrzymania) zbudowano model regresji Coxa. Czynnikami branymi pod uwagę były: wiek, liczba wcześniejszych chemioterapii, liczba wcześniejszych schematów chemioterapii zawierających związki platyny, początkowa mierzalność choroby, początkowy poziom CA-125 oraz początkowy stan sprawności według klasyfikacji Zubroda. Jedynym istotnym czynnikiem predykcyjnym dla PFS był początkowy poziom CA-125. Chore, u których poziom był wyższy od mediany początkowego poziomu CA-125, miały większe ryzyko PD lub zgonu, w porównaniu z podgrupą z niższym poziomem CA-125. Po skorygowaniu względem CA-125 iloraz hazardu dla gemcytabiny w porównaniu z PLD wyniósł 0,98 (95% CI, od 0,7 do 1,4). Dla OS istotnymi czynnikami predykcyjnymi były zarówno początkowy poziom CA-125, jak i stan sprawności. Wyższy poziom CA-125 i gorszy stopień sprawności (1 lub 2) miały związek z wyższym ryzykiem zgonu. Po skorygowaniu względem CA-125 i stanu sprawności iloraz hazardu dla gemcytabiny, w porównaniu z PLD, wyniósł 0,98 (95% CI, od 0,7 do 1,4). Wyniki dotyczące klinicznej odpowiedzi na leczenie dla ramion z leczeniem początkowym oraz ramion z zamianą leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Podczas leczenia początkowego całkowite odsetki odpowiedzi (overall response rate, ORR) dla gemcytabiny i PLD nie różniły się istotnie statystycznie (P = 0,589). W podgrupach chorych z mierzalną chorobą ORR w ramieniu z gemcytabiną (n = 65) wyniósł 9,2% w porównaniu z 11,7% w ramieniu z PLD (n = 60), a ORR nie różniły się w sposób istotny statystycznie (P = 0,772). Podczas leczenia stosowanego naprzemiennie (cross-over) ORR dla wszystkich chorych oraz dla chorych z mierzalną chorobą były porównywalne z wynikami obserwowanymi w fazie początkowej chemioterapii i nie różniły się w sposób istotny statystycznie między ramionami leczenia. Niemniej, kiedy włączono chore ze stabilizacją choroby, odsetek kontroli choroby (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby) wykazywał trend na korzyść gemcytabiny (60,6%) w porównaniu z PLD (46,9%), ale różnica ta nie 417

5 Mutch i wsp. Ryc. 2. Przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite. PLD pegylowana doksorubicyna liposomalna. była istotna statystycznie (P = 0,063). Podobny trend w zakresie kontroli choroby zaobserwowano w ramionach z zamianą otrzymywanego leku. Jakość życia Pierwotny plan oceny jakości życia (quality of life, QoL) zakładał badanie zmian w zakresie liczby punktów w kwestionariuszu FACT-O przez okres od początku badania do jego zakończenia. Kolejne poprawki wnoszone do badania nie zezwoliły na odpowiednią obserwację do tego punktu końcowego. Przy użyciu wielozmiennego modelu regresji Coxa, analizy post hoc wyników dotyczących jakości życia skoncentrowały się na związku między początkową całkowitą liczbą punktów w FACT-O a wynikami leczenia w zakresie zarówno PFS, jak i OS. Jako dodatek do leczenia, początkowe liczby punktów w FACT-O (sklasyfikowane jako niższe lub wyższe od mediany) zostały zawarte w obu modelach dotyczących wyników leczenia. Liczba punktów w FACT-O nie była czynnikiem predykcyjnym dla PFS istotnym statystycznie, ale była takim czynnikiem dla przeżycia całkowitego (P = 0,0003, iloraz hazardu = 0,54; wyższa początkowa liczba punktów w FACT-O miała związek z niższym ryzykiem nawrotu). W obu modelach, po skorygowaniu względem początkowej liczby punktów w FACT-O, wyniki leczenia są porównywalne. Toksyczność Dane dotyczące bezpieczeństwa dla obu faz leczenia początkowego i leczenia po zamianie leku przedstawiono w Tabeli 3. Toksyczność w badaniu była na ogół niewielka zarówno dla leczenia gemcytabiną, jak i dla PLD. Podczas początkowego leczenia sześć chorych przerwało je z powodu toksyczności, a sześć zmarło z powodu choroby w trakcie leczenia w ramach badania. Odsetek chorych, które przerwały leczenie, był taki sam w obu ramionach. Główne niehematologiczne działania niepożądane w trakcie leczenia początkowego to: zmęczenie, zaparcia, nudności/wymioty, duszność i zapalenie błon śluzowych. Jedynie chore w ramieniu z PLD podczas leczenia początkowego (n = 19) doświadczyły zespołu ręka-stopa w stopniu 2 lub 3 (dysestezja dłoniowo-podeszwowa [palmarplantar erythrodysesthesia, PPE]). Także częstość występowania zapalenia błon śluzowych w stopniu 2 lub 3 była istotnie wyższa w ramieniu z PLD w porównaniu z gemcytabiną (P = 0,003). W ramieniu z gemcytabiną 418 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 Gemcytabina + PLD w platynoopornym raku jajnika Leczenie Tabela 2. Odpowiedź kliniczna Grupa leczona gemcytabiną Liczba chorych % Grupa leczona PLD Liczba chorych % P Początkowe leczenie Liczba ocenianych chorych CR 1 1,0 2 2,1 PR 5 5,1 6 6,3 Całkowita odpowiedź: CR + PR, % 6 6,1 8 8,3 0,589 95% CI 2,5 do 13,2 3,9 do 16,2 SD 54 54, ,5 PD 31 31, ,8 Kontrola choroby: CR + PR + SD, % 60 60, ,9 0,063 95% CI 50,3 do 70,1 36,7 do 57,3 Całkowita odpowiedź w chorobie mierzalnej* 6 9,2 7 11,7 0,772 Zmiana leczenia Liczba ocenianych chorych CR 0 0,0 1 1,6 PR 5 7,6 2 3,1 Całkowita odpowiedź: CR + PR, % 5 7,6 3 4,7 0,718 95% CI 2,8 do 17,5 1,2 do 14,0 SD 37 56, ,6 PD 16 24, ,3 Kontrola choroby: CR + PR + SD, % 42 63, ,3 0,052 95% CI 50,8 do 74,9 33,0 do 58,2 Całkowita odpowiedź w chorobie mierzalnej 5 11,1 1 2,2 0,203 Skróty: PLD pegylowana doksorubicyna liposomalna; CR całkowita odpowiedź; PR częściowa odpowiedź; SD stabilizacja choroby; PD progresja choroby. *Do tej analizy 65 chorych zostało włączonych do grupy leczonej gemcytabiną, a 60 chorych do grupy leczonej PLD. Do tej analizy 45 chorych zostało włączonych do grupy leczonej gemcytabiną, a 45 chorych do grupy leczonej PLD. więcej chorych doświadczyło zaparć w stopniu 2, 3 lub 4 (P = 0,004), nudności i wymiotów w stopniu 2, 3 lub 4 (P = 0,008) oraz zmęczenia w stopniu 2, 3 lub 4 (P = 0,043), w porównaniu z chorymi otrzymującymi PLD. Wśród toksyczności hematologicznych w stopniu 3 lub 4 neutropenia była istotnie (P = 0,003) częstsza wśród chorych otrzymujących gemcytabinę (n = 38; 38,4%), w porównaniu z chorymi otrzymującymi PLD (n = 18; 18,8%). Niemniej częstość występowania gorączki neutropenicznej była taka sama w obu ramionach. Podczas leczenia po zamianie leku toksyczności były podobne do tych obserwowanych podczas fazy leczenia początkowego. Zmęczenie (w stopniu 2, 3 lub 4) było istotnie częstsze (P = 0,009) w grupie z gemcytabiną (n = 38), w porównaniu z PLD (n = 22). Co ciekawe, PPE było podobne w obu ramionach (13 chorych w ramieniu z gemcytabiną i 11 chorych w ramieniu z PLD; P = 0,8222). Wśród toksyczności hematologicznych w stopniu 3 lub 4 neutropenia była częstsza wśród chorych otrzymujących gemcytabinę (P = 0,007). Jednakże częstość występowania gorączki neutropenicznej nie różniła się w sposób istotny statystycznie między ramionami (P = 0,325). DYSKUSJA Standard postępowania w przypadku początkowego leczenia raka jajnika obejmuje chemioterapię opartą na związkach platyny i taksoidach. Chociaż początkowy odsetek odpowiedzi na chemioterapię jest wysoki, u części chorych dochodzi do szybkiego nawrotu i nie są one dobrymi kandydatkami do ponownego leczenia tymi lekami. Ważne jest zatem zidentyfikowanie leków aktywnych w leczeniu chorych z platynooporną chorobą. Ideałem byłyby leki drugiej linii nieposiadające krzyżowej oporności na wcześniej stosowane środki. Ze względu na paliatywny charakter leczenia drugiej linii leki te powinny mieć także korzystny profil toksyczności. Obecne badanie sugeruje, że gemcytabina w monoterapii może stanowić zadowalającą alternatywę dla PLD w leczeniu chorych na nawrotowego, platynoopornego raka jajnika. W nierandomizowanych badaniach II fazy dotyczących leczenia chorych na nawrotowego i opornego na związki platyny raka jajnika oceniano kilka leków. Jednak tylko w niewielkiej liczbie randomizowanych badań dokonano porównania wyników leczenia pojedynczymi lekami w tej populacji chorych. 7,11,29-38 Ogólnie rzecz biorąc, w tych badaniach nie wykazano różnic statystycznych w indeksie terapeutycznym pomiędzy badanymi opcjami leczenia. Wyjątkami były leki nieuznawane za standardowe leczenie platynoopornego raka jajnika (np. treosulfan lub analogi hormonu uwalniającego hormon luteinizujący). 30,32 W jednym badaniu III fazy Bokkel i wsp. 37 zasugerowali, że topotekan i paklitaksel są lekami równoważnymi w leczeniu chorych na platynoopornego raka jajnika

7 Mutch i wsp. Tabela 3. Toksyczności obserwowane w trakcie leczenia początkowego oraz po zamianie leczenia Faza leczenia początkowego Faza leczenia po zamianie Gemcytabina (n = 99) PLD (n = 96) Gemcytabina (n = 66) PLD (n = 64) Stopień nasilenia wg NCI-CTC (liczba chorych) Stopień nasilenia wg NCI-CTC (liczba chorych) Stopień nasilenia wg NCI-CTC (liczba chorych) Stopień nasilenia wg NCI-CTC (liczba chorych) Toksyczność P P Niehematologiczna Biegunka , ,242 Zaparcia , ,402 Duszność , ,321 Zmęczenie , ,009 Zespół ręka-stopa ! 0, ,822 Nudności/wymioty , ,572 Neuropatia obwodowa , ,744 Zapalenie błon śluzowych , ,444 Wysypka , ,99 Hematologiczna Neutropenia , ,007 Małopłytkowość , ,764 Niedokrwistość , ,605 Gorączka neutropeniczna , ,325 Skróty: PLD pegylowana doksorubicyna liposomalna; NCI-CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Badanie to nie miało jednak aktualnego odniesienia klinicznego, ponieważ chore nie otrzymywały uprzedniego leczenia taksoidami. W odróżnieniu od tego 99% chorych przed włączeniem do naszego badania otrzymywało leczenie taksoidami. W największym dotychczas randomizowanym badaniu III fazy dotyczącym nawrotowego raka jajnika dokonano porównania topotekanu i PLD. 11 Badanie to dostarczyło analizy przeżycia podgrupy chorych platynoopornych, dla której nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia dla któregoś z leków. Jednakże tylko 74% kobiet leczonych PLD otrzymało wcześniej leczenie taksoidami. Chore otrzymujące topotekan doświadczały istotnie (P! 0,007) więcej hematologicznych zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i 4, podczas gdy najczęstszym zdarzeniem niepożądanym w grupie chorych otrzymujących PLD były: PPE i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Nasze badanie miało porównywalną skuteczność w zakresie wyników leczenia dla gemcytabiny i PLD. Odsetki odpowiedzi w całkowitych populacjach oraz w podgrupie chorych z mierzalną chorobą były w znacznej mierze zgodne z danymi pochodzącymi z wcześniejszych badań dotyczących zastosowania PLD 11,39 i gemcytabiny jako samodzielnych leków. Biorąc pod uwagę fakt, że większość chorych na platynoopornego raka jajnika doświadcza szybkiej progresji choroby i wymaga aktywnego leczenia w celu uzyskania kontroli choroby, uzyskanie stabilizacji choroby może być korzystne w tej populacji chorych. 40 Co ważne, obecne badanie sugeruje, że leczenie gemcytabiną wykazuje trend w kierunku wyższego odsetka SD (Tabela 2). Ponadto nie było żadnych istotnych różnic statystycznych pomiędzy oboma lekami w zakresie PFS (główny punkt końcowy w omawianym badaniu) oraz w zakresie OS. Dane dotyczące OS powinny być jednak interpretowane ostrożnie ze względu na dopuszczenie w badaniu zamiany leczenia; zmienione leczenie mogło mieć wpływ na OS. Ponieważ dostępne leki drugiej linii mają podobną aktywność przeciwnowotworową, aktualne opcje leczenia platynoopornej choroby często są wybierane z uwzględnieniem toksyczności. Zarówno gemcytabina, jak i PLD wykazały możliwe do opanowania profile toksyczności. Gemcytabina była przyczyną istotnie większej ilości neutropenii, podczas gdy leczenie PLD powodowało PPE (Tabela 3). Profile toksyczności dla obu leków były zgodne z wynikami wcześniejszych badań. 11,33 Jak należało się spodziewać, biorąc pod uwagę wcześniejsze badania, u chorych otrzymujących gemcytabinę jako początkowe leczenie nie obserwowano PPE w stopniu drugim lub trzecim. Ponadto 17,2% chorych leczonych gemcytabiną (11 z 64 chorych), które przeszły na leczenie PLD, doświadczyło wystąpienia PPE w stopniu drugim lub trzecim. Były to wartości podobne do częstości występowania PPE w stopniu drugim lub trzecim w grupie początkowo leczonej PLD (19 z 96 chorych; 19,8%). Częstość występowania PPE obserwowana w obu powyższych ramionach leczenia była nieznacznie niższa od tej publikowanej w innych badaniach z zastosowaniem PLD w dawce 50 mg/m 2 podawanej w rytmie co 21 lub 28 dni. 11,39,41 Należy zaznaczyć, że około 20% chorych (13 z 66 chorych), które przeszły na leczenie gemcytabiną po wstępnym leczeniu PLD, doświadczyło PPE w stopniu 420 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

8 Gemcytabina + PLD w platynoopornym raku jajnika drugim lub trzecim. Kolejne analizy wykazały, że jedynie dwie z tych chorych doświadczyły PPE w stopniu drugim lub trzecim podczas początkowej fazy leczenia z PLD. Tak więc 11 chorych, u których dokonano zamiany leczenia w schemacie PLD/gemcytabina, zgłosiło objawy PPE w stopniu nasilenia drugim lub trzecim jako nowe zdarzenie niepożądane po zamianie leczenia na gemcytabinę. Jednak dziewięć z tych 11 chorych zgłosiło objawy związane z PPE w pierwszym dniu leczenia gemcytabiną. Wyniki te sugerują, że większość przypadków zespołu ręka-stopa obserwowanych w grupie chorych, u których dokonano zamiany leczenia w schemacie PLD/gemcytabina, może być wynikiem powolnej lub opóźnionej toksyczności wtórnej do początkowego leczenia PLD. W nierandomizowanym badaniu II fazy Markman iwsp. 42 obserwowali niższą częstość występowania zespołu ręka-stopa w stopniu 2 (12%) przy zastosowaniu PLD w dawce 40 mg/m 2 w rytmie co 28 dni. W powyższym badaniu nie stwierdzono żadnych przypadków zespołu ręka-stopa w stopniu 3 lub 4. Jednakże mediana liczby otrzymanych cykli wyniosła dwa (zakres od 1 do 12 cykli), a 12% (6 z 49) chorych wymagało indywidualnego dostosowania dawki. Wyraźnie wyższa częstość występowania zespołu ręka-stopa obserwowana w naszym badaniu może mieć związek z różnymi czynnikami, w tym badaną dawką PLD (50 mg/m 2 ). Wybrano tę dawkę, ponieważ była stosowana we wszystkich wcześniejszych randomizowanych badaniach i została zatwierdzona przez FDA. Chore, u których wciąż występują dolegliwości związane z neuropatią czuciową spowodowaną przez taksoidy lub związki platyny, mogą mieć wyższe ryzyko cięższego przebiegu zespołu ręka-stopa wtórnego do PLD. Jest to z pewnością istotna kwestia w przypadku chorych na platynoopornego raka jajnika, które w chwili rozpoczęcia chemioterapii ratunkowej wciąż mogą doświadczać objawów utrzymującej się toksyczności neurologicznej. Prezentowane badanie obejmuje drugą największą populację dobrze zdefiniowanych chorych na platynoopornego raka jajnika włączonych do randomizowanego badania klinicznego. Schemat badania odzwierciedla obecnie obowiązującą praktykę kliniczną, z niemal wszystkimi chorymi uprzednio leczonymi zarówno związkami platyny, jak i taksoidami jako pierwotnym leczeniem. Chociaż omawiane badanie nie osiągnęło głównego punktu końcowego, jakim była znamienna poprawa w zakresie PFS, sugeruje ono, że w leczeniu choroby platynoopornej gemcytabina miała aktywność podobną do PLD, przy możliwej do opanowania toksyczności. Ponieważ jednak badanie to nie zostało zaprojektowane jako badanie równoważności, dane te należy interpretować ostrożnie. Nasze wyniki sugerują, że gemcytabina stanowi kolejną opcję terapeutyczną, którą można wziąć pod uwagę w terapii chorych na wcześniej leczonego taksoidami platynoopornego raka jajnika. PIŚMIENNICTWO 1. JemalA,SiegelR,WardE,etal:Cancerstatistics CA Cancer J Clin 56: , Edwards B, Brown M, Wingo P, et al: Annual report to the nation on the status of cancer, , featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst 97: , Cannistra S, Bast R Jr, Berek J, et al: Progress in the management of gynecologic cancer: Consensus summary statement. J Clin Oncol 21: , 2003 (suppl 10) 4. Greenlee R, Hill-Harmon M, Murray T, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 51:15-36, Ozols R: Systemic therapy for ovarian cancer: Current status and new treatments. Semin Oncol 33:S3-S11, 2006 (suppl) 6. Pfisterer J, Vergote I, Du Bois A, et al: Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 15:36-41, 2005 (suppl 1) 7. Bolis G, Scarfone G, Giardina G, et al: Carboplatin alone vs carboplatin plus epidoxorubicin as second-line therapy for cisplatin- or carboplatin-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 81:3-9, Parmar M, Ledermann J, Colombo N, et al: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR- 2.2 trial. Lancet 361: , Bookman M: Developmental chemotherapy in advanced ovarian cancer: Incorporation of newer cytotoxic agents in a phase III randomized trial of the Gynecologic Oncology Group (GOG-0182). Semin Oncol 29:20-31, 2002 (suppl 1) 10. Karabulut B, Sezgin C, Terek M, et al: Topotecan in platinum-resistant epithelial ovarian cancer. Chemotherapy 51: , Gordon A, Fleagle J, Guthrie D, et al: Recurrent epithelial ovarian carcinoma: A randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 19: , Friedlander M, Millward M, Bell D, et al: A phase II study of gemcitabine in platinum pretreated patients with advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 9: , D Agostino G, Amant F, Berteloot P, et al: Phase II study of gemcitabine in recurrent platinumand paclitaxel-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 88: , Lund B, Neijt J: Gemcitabine in cisplatin-resistant ovarian cancer. Semin Oncol 23:72-76, Markman M, Webster K, Zanotti K, et al: Phase 2 trial of single-agent gemcitabine in platinum-paclitaxel refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 90: , Rose P: Gemcitabine reverses platinum resistance in platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Int J Gynecol Cancer 15:18-22, 2005 (suppl 1) 17. Rose P, Mossbruger K, Fusco N, et al: Gemcitabine reverses cisplatin resistance: Demonstration of activity in platinum- and multidrug-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Gynecol Oncol 88:17-21, Ferrandina G, Paris I, Ludovisi M, et al: Gemcitabine and liposomal doxorubicin in the salvage treatment of ovarian cancer: Updated results and long-term survival. Gynecol Oncol 98: , Greggi S, Salerno M, D Agostino G, et al: Topotecan and gemcitabine in platinum/paclitaxelresistant ovarian cancer. Oncology 60:19-23, Manente P, Fosser V, Scelzi E, et al: A phase II study of gemcitabine (GEM) and 5 fluorouracil (FU) plus folinic acid (FA) in platinum resistant ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21:171b, 2002 (abstr 2497) 21. Raspagliesi F, Zanaboni F, Vecchione F, et al: Gemcitabine combined with oxaliplatin (GE- MOX) as second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer refractory or resistant to platinum and taxane. Oncology 67: , Tewari D, Monk B, Hunter M, et al: Gemcitabine and cisplatin chemotherapy is an active combination in the treatment of platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Invest New Drugs 22: , Goff B, Thompson T, Greer B, et al: Treatment of recurrent platinum resistant ovarian or peritoneal cancer with gemcitabine and doxorubicin: A phase I/II trial of the Puget Sound Oncology Consortium (PSOC 1602). Am J Obstet Gynecol 188: , Therasse P, Arbuck S, Eisenhauer E, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: , Rustin G, Marples M, Nelstrop A, et al: Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels. J Clin Oncol 19: , Basen-Engquist K, Bodurka-Bevers D, Fitzgerald M, et al: Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian. J Clin Oncol 19: , Freedman L: Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test. Stat Med 1: ,

9 Mutch i wsp. 28. Kaplan E, Meier P: Nonparametric estimation of incomplete observations. J Am Stat Assoc 53: , Buda A, Floriani I, Rossi R, et al: Randomized controlled trial comparing single agent paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovariancancerinearlyprogressionafterplatinum-based chemotherapy: An Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.N.O. (Gruppo Oncologico Nord Ovest) group and I.O.R. (Istituto Oncologico Romagnolo) group. Br J Cancer 90: , du Bois A, Meier W, Lück H, et al: Chemotherapy versus hormonal treatment in platinum- and paclitaxel-refractory ovarian cancer: A randomized trial of the German Arbeitsgemeinschaft Gyynaekologische Onkologie (AGO) Study Group Ovarian Cancer. Ann Oncol 13: , Gore M, Oza A, Rustin G, et al: A randomized trial of oral versus intravenous topotecan in patients with relapsed epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer 38:57-63, Meier W, du Bois A, Reuss A, et al: Topotecan versus treosulphan in early recurrent ovarian cancer after primary platinum/paclitaxel chemotherapy: A prospective randomized phase III trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group. Int J Gynecol Cancer 14:1, 2004 (abstr) 33. O Byrne K, Bliss P, Graham J, et al: A phase III study of Doxil/Caelyx versus paclitaxel in platinumtreated, taxane-naive relapsed ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21:203, 2002 (abstr 808) 34. Piccart M, Green J, Lacave A, et al: Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: A randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. J Clin Oncol 18: , Rosenberg P, Andersson H, Boman K, et al: Randomized trial of single agent paclitaxel given weekly versus every three weeks and with peroral versus intravenous steroid premedication to patients with ovarian cancer previously treated with platinum. Acta Oncol 41: , ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J: Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 15: , ten Bokkel Huinink W, Lane S, Ross G: Longterm survival in a phase III, randomized study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 15: , Vermorken J, Gore M, Perren T, et al: Multicenter randomized phase II study of oxaliplatin (OXA) or topotecan (TOPO) in platinum-pretreated epithelial ovarian cancer (EOC) patients (pts). Proc Am Soc Clin Oncol 20:212a, 2001 (abstr 847) 39. Gordon A, Granai C, Rose P, et al: Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 18: , Bookman M: Developmental chemotherapy and management of recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 21: , 2003 (suppl) 41. Muggia F: Salvage treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 15: , Markman M, Kennedy A, Webster K, et al: Phase 2 trial of liposomal doxorubicin (40 mg/m 2 )in platinum/paclitaxel-refractory ovarian and fallopian tube cancers and primary carcinoma of the peritoneum. Gynecol Oncol 78: , 2000 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wskazali występowanie zależności finansowej. Nie stwierdza się konfliktu dotyczącego leków lub urządzeń wykorzystanych w badaniu, jeśli nie są one oceniane w ramach badania. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. Autorzy Zatrudnienie Stanowisko kierownicze Konsultant Akcje giełdowe Mauro Orlando Eli Lilly & Co Eli Lilly & Co Tiana Goss Eli Lilly & Co Eli Lilly & Co Yanping Wang Eli Lilly & Co Martin Marciniak Eli Lilly & Co Eli Lilly & Co David G. Mutch Genentech, GlaxoSmithKline Honoraria GlaxoSmithKline, Merck & Co Alan N. Gordon Eli Lilly & Co Johnson & Johnson Michael G. Teneriello Fundusze badawcze Świadectwa Inne Eli Lilly & Co, Aventis, GlaxoSmithKline Eli Lilly & Co, Johnson & Johnson US Oncology GlaxoSmithKline, Merck & Co Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: David G. Mutch, Alan N. Gordon Wsparcie administracyjne: David G. Mutch, Mauro Orlando, Tiana Goss Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: David G. Mutch, Michael G. Teneriello, Alan N. Gordon, Scott D. McMeekin, R. Wendel Naumann, Angeles Alvarez Secord Zbieranie i gromadzenie danych: David G. Mutch, Mauro Orlando, Tiana Goss, Dennis R. Scribner Jr, R. Wendel Naumann Analiza i interpretacja danych: David G. Mutch, Mauro Orlando, Tiana Goss, Yanping Wang, Martin Marciniak Pisanie manuskryptu: David G. Mutch, Mauro Orlando, Tiana Goss, Alan N. Gordon, Yanping Wang, Martin Marciniak Ostateczna akceptacja manuskryptu: DavidG.Mutch,MauroOrlando,MichaelG.Teneriello,AlanN.Gordon,ScottD.McMeekin,YanpingWang, Dennis R. Scribner Jr, Martin Marciniak, R. Wendel Naumann, Angeles Alvarez Secord Podziękowanie Dziękujemy Matthew Monbergowi, Johnowi Gillowi i Haoyue Zeiglerowi za pomoc w redakcji tego artykułu oraz Jefferyemu Blossowi za istotny wkład w początkowy rozwój prezentowanego badania. 422 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY