Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej II Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny.

Transkrypt

1

2 Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej II Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Sawicki

3 Istnieje wiele dowodów potwierdzających koncepcję, że angiogeneza odgrywa decydująca rolę w rozwoju i progresji r.sz.m [TITLE] Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

4 A - sekrecja czynników angiogenetycznych (AF) B - degradacja błony podstawnej C - migracja komórek śródbłonka do macierzy zewnątrzkom. z jej proteolizą D - wytworzenie kanałów endotelialnych E - przepływ krwi

5 Neowaskularyzacja niezbędna do przejścia nowotworu z fazy przedinwazyjnej do inwazyjnej Faza przedinwazyjna Guz złośliwy Wzrost guza Inwazja naczyniowa Mikroprzerzuty Czynne przerzuty Rola angiogenezy w progresji guza nowotworowego

6 BADANIA W NAWROTOWYM RAKU SZYJKI MACICY W CIĄGU OSTATNICH 10 LAT BADANIE n SCHEMAT OS, MIESIĄCE PFS, MIESIACE RR% GOG-0169 (2004) Cisplatin Wzrost PFS Cisplatin + paclitaxel OS - brak różnic GOG-0179 (2005) GOG-0204 (2009) Cisplatin Cisplatin + topotecan Cisplatin + paclitaxel Cisplatin + topotecan Cisplatin + gemcitabine Cisplatin + vinorelbine Potwierdzenie skuteczności cisplatin+topotekan Cisplatin-paklitaksel standard JGOG (2012) Cisplatin + paclitaxel n/a Carboplatin + paclitaxel n/a Schemat z Karboplatyną nie był gorszy od schematu z Cispaltyną I Paklitaksel Dłuzsze przeżycie może byc związane z japońską populacją 1. Moore DH, et al. J Clin Oncol Long HJ 3 rd, et al. J Clin Oncol Monk BJ, et al. J Clin Oncol Kitagawa R, et al. J Clin Oncol 2015

7 Podstawy zastosowania terapii antyangiogennej w nowotworach złośliwych Angiogeneza jest istotnym celem w nowotworach złośliwych co zostało potwierdzone w randomizowanych badaniach klinicznych Badania te udowodniły, że unaczynienie guza jest istotnym celem terapeutycznym przez cały czas trwania choroby Angiogenesis as a target for the treatment of ovarian cancer. Shaw, Danielle; Clamp, Andrew; Jayson, Gordon Current Opinion in Oncology. 25(5): , September DOI: /CCO.0b013e328363e0da Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

8 Niedotlenienie guza oraz onkogeny wirusa HPV (E 6 i E 7 ) główna rola w angiogenezie Leki antyangiogenne [TITLE] Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

9 A Phase II Trial of Erlotinib In Recurrent Squamous Cell Carcinoma of The Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study 227-D A Phase II Evaluation of Cetuximab In The Treatment of Persistent Or Recurrent Squamous or Non- squamous Cell Carcinoma Of The Cervix 227-E A Limited Access Phase II Trial of Cetuximab in Combination with Cisplatin in the Treatment of Advanced, Persistent, Or Recurrent Carcinoma Of The Cervix 76-DD Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer ;19(5): Santin AD, et al. Gynecol Oncol ;122(3): Farley J, et al. Gynecol Oncol ;121(2): Pazopanib - inhibitor kinazy tyrozynowej rc.vegf Sorafenib inhibitor wielokinazowy rc. VEGF

10

11 GOG-0240

12 GOG-240: protokół 425 pts: 225 CT 227 CT + Bev Rak szyjki macicy IVB Nawrotowy/przetrwały Choroba mierzalna GOG PS 0-1 Brak wcześniej CT Randomizacja 1:1:1:1 Paklitaksel /m 2 /Cisplatin 50mg/m 2 q3w Paklitaksel /m 2 /Cisplatin 50mg/m 2 q3w + Bevacizumab 15 mg /kg q3w Paklitaksel /m 2 Topotekan 0.75mg/m 2 D1-3 q3w Paklitaksel /m 2 Topotekan 0.75mg/m 2 D1-3 q3w + Bevacizumab 15 mg /kg q3w Primary endpoints: OS and AE Secondary endpoints: PFS and ORR Stratification factors: Stage IVB vs recurrent/persistent disease Performance status Prior cisplatin as radiation sensitizer Tewari K, et al. N Eng J Med 2014

13 GOG-240: kryteria włączenia Stopień IVB raka szyjki macicy, nawrotowy lub przetrwały squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, lub adenocarcinoma przypadki u których nie można włączyć chirurgii i/lub radioterapii. Choroba mierzalna. Pacjentka musi mieć przynajmniej jedną zmianę targetową aby ocenić odpowiedź w RECIST. Odpowiednie parametry hematologiczne, nerkowe, watrobowe, krzepnięcia i UPC ( wskaźnik białko-kreatynina) <1.0mg/dL GOG (PS) 0 lub 1 Brak aktywnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii Co najmniej 6 tygodni od ostatniego kursu chemioterapii Co najmniej3 tygodnie od radioterapii Co najmniej 6 tygodni od operacji GOG = Gynecologic Oncology Group; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Tewari K, et al. N Eng J Med 2014

14 GOG-240: kryteria wyłączenia GOG PS 2, 3 lub 4 Pacjentki z obustronnym wodonerczem Uprzednia chemioterapia ( z wyłączeniem radiochemioterapii) oraz chth z paklitakselem i/lub topotekanem Przerzuty do tkanek miękich układu nerwowego Współistniejący nowotwór złośliwy również w wywiadzie za wyjątkiem raka skóry z wykluczeniem czerniaka Choroba niedokrwienna serca Znacząca klinicznie choroba sercowo-naczyniowa CNS = central nervous system; VEGF = vascular endothelial growth factor Tewari K, et al. N Eng J Med 2014

15 GOG-240: kryteria wyłączenia Poważna nie gojąca się rana, wrzód lub złamanie kości ( jeżeli chora miała przetoke to musi upłynąć 3 do 6 miesięcy do włączenia do badania). Aktywne krwawienie lub sytuacja mogaca prowadzić do krwawienia Większa procedura chirurgiczna w czasie krótszym niż 28 dni przed zastosowaniem bevacizumabu Ciąża lub karmienie Objawy kliniczne niedrożności Znacząca choroba naczyń obwodowych Uprzednio występujaca neurotoksyczność w stopniu 2 Tewari K, et al. N Eng J Med 2014

16 [TITLE] Groups were well balanced with respect to age, histologic findings, performance status, previous use or nonuse of a radiosensitizing platinum agent, and disease status. Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

17 3,7 [TITLE] The addition of bevacizumab to combination chemotherapy in patients with recurrent, persistent, or metastatic cervical cancer was associated with an improvement of 3.7 months in median overall survival. Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

18 2,3 [TITLE] Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

19 3,2 [TITLE] Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

20 3,5 [TITLE] Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

21 [TITLE] Korzyści leczenia BEV obserwowane w: wiek, stan ogólny, rasa, typ płaskonabł., po uprzednim leczeniu platyną+rt, nawrót, progresja w miednicy Presented By Krishnansu Sujata Tewari, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

22 [TITLE] Fatal adverse events were reported in four patients (1.8%) who received chemotherapy alone and in four patients (1.8%) who received chemotherapy plus BEV (P=1.0).

23 [TITLE] addition of BEV did not adversely affect health-related quality of life; scores for patients who received antiangiogenic therapy were 1.2 points lower, on average than scores for patients who did not receive such therapy, although the difference was not significant

24 Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy 0-4 [TITLE] fewer neurotoxic symptoms (overall odds ratio, 0.58; 99% CI, 0.29 to 1.17; P=0.05), and the severity of neurotoxic symptoms reported was similar in the two groups (P=0.70).

25 Wnioski W grupie otrzymującej bewacyzumab obserwowano istotnie statystycznie większy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, wydłużenie czasu do progresji choroby a przede wszystkim czasu całkowitego przeżycia chorych (mediany przeżyć 17,0 vs 13,3 miesięcy) Obserwowane działania niepożądane były podobne, jak w innych zarejestrowanych wskazaniach do stosowania bewacyzumabu Dołączenie leku do chemioterapii nie wpłynęło negatywnie na ocenianą w badaniu jakość życia chorych

26 W oparciu o przytoczone wyżej badania (GOG240,Monk) można wnosić, że możliwość kwalifikowania chorych na raka szyjki macicy na etapie nawrotu, wznowy lub przerzutów odległych do leczenia chemioterapią (cisplatyna + paklitaksel) w połączeniu z bewacyzumabem znacząco poprawi wyniki leczenia i wydłuży przeżycie chorych. Bewacyzumab jest zarejestrowany w Polsce do stosowania w następujących wskazaniach: rak okrężnicy lub odbytnicy, rak piersi, rak płuca, rak jajnika

27 Przybliżona liczba chorych z przerzutowym, przetrwałym lub nawracającym rakiem sz.m. BEV ok. 600 pacjentek/rok. W oszacowaniu uwzględniono odsetek chorych, u których stan sprawności, brak przeciwwskazań do chemioterapii i/lub bewacyzumabu oraz brak wskazań do leczenia innego niż chemioterapia, pozwala na zastosowanie CT w połączeniu z Bev