MabThera. w leczeniu podtrzymującym chorych na chłoniaka grudkowego. Dr hab. med. Maciej Machaczka, Prof. UR

Transkrypt

1 MabThera w leczeniu podtrzymującym chorych na chłoniaka grudkowego Dr hab. med. Maciej Machaczka, Prof. UR Senior Consultant and Research Scientist Hematology Center Karolinska and Karolinska Institutet Sztokholm, Szwecja

2 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) najczęstszy wśród chłoniaków nieziarniczych (ChN) o małym stopniu złośliwości (indolentnych) 22 35% noworozpoznanych ChN w krajach zachodnich (w Chinach mniej) ( noworozpoznanych ChN/rok na świecie) średni okres przeżycia chorego 8-10 lat (znaczna poprawa w ostatnich latach dzięki immunochemioterapii oraz nowym lekom) >70% pacjentów może przeżyć przynajmniej 10 lat

3 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) najczęściej niewyleczalny w zaawansowanych stadiach większość pacjentów doświadcza progresji choroby w ciągu 3 6 lat od zakończenia początkowego leczenia

4

5 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) wśród chorych wrażliwych na początkowe leczenie stosowano różne strategie postępowania konsolidującego lub podtrzymującego w celu opoźnienia wznowy i przedłużenia OS badania nad zastosowaniem konsolidacji z radioimmunoterapią (RIT) oraz leczenia podtrzymującego z przerywaną (intermittent) immunoterapią

6 Konsolidacja (consolidation) vs. leczenie podtrzymujące (maintenance therapy) Odzwierciedlają różne etapy leczenia konsolidacja krótkoterminowe leczenie podawane w celu wzmocnienia odsetka odpowiedzi oraz głębokości uprzednio uzyskanej odpowiedzi leczenie podtrzymujące podaje się przez dłuższy czas, jego celem jest przedłużenie czasu trwania odpowiedzi na leczenie (i tym samym PFS i OS) Niejednokrotnie terminy te są nieprawidłowo używane zamiennie

7 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Cele lecznia podtrzymującego: - przedłużenie remisji i przeżycia chorego Idealne leczenie podtrzymujące: - maksymalna korzyść lecznicza (PFS + OS) - mała ilość objawów nieporządanych - brak do oporności na leczenie w razie progresji choroby - wygodne w użyciu - niedrogie

8 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Początkowe próby wykorzystania w leczeniu podtrzymującym interferonu lub cytostatyków nie prowadziły do przedłużenia OS, a ponadto ich stosowanie było związane ze znaczącą toksycznością

9 Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma, FL) Przeciwciało anty-cd20 (rytuksymab; MabThera ) jest dobrze tolerowane (posiada korzystny profil toksyczności) oraz przedłużony efekt działania Po tym jak zastosowanie rytuksymabu w terapii indukującej indolentnych ChN wykazało korzystny wpływ na ich przebieg, zwrócono uwagę na możliwość jego zastosowania w leczeniu podtrzymującym (MR, maintenance rituximab)

10 Leczenie podtrzymujące rytuksymabem w pierwszej linii leczenia chłoniaka grudkowego

11 Leczenie podtrzymujące FL rytuksymabem po indukcji monoterapią z rytuksymabem

12 Badanie SAKK 35/98 Badanie SAKK (Swiss Group for Clinical Cancer Research) wieloośrodkowe, randomizowane Porównanie MR vs. obserwacja u chorych z de novo lub nawrotem/opornym FL Leczenie indukujące: mono-r 1x/tydz. x IV, a następnie MR: R x 4 (co 2 mc.) Ghielmini et al. Blood 2004;103:

13 Badanie SAKK 35/98 - Rekrutacja w latach pts z FL uprzednio leczonych (bez R) oraz 64 pts uprzednio nieleczonych - EFS: MR 23,2 vs. 11,8 mc obserwacja (p=0,024) - mediana EFS w podgrupie uprzednio leczonych: MR 15 vs. 10 mc (p=0,081) Ghielmini et al. Blood 2004;103:

14 Badanie SAKK 35/98 Po 8 latach obserwacji - PFS: MR 27% vs. 5% obserwacja - PFS w podgrupie nieleczonych: MR 45% vs. 22% obserwacja Martinelli et al. JCO 2010;28:4480 4

15 Badanie SAKK 35/03 Badanie III fazy porównało krótkotrwałą vs. długotrwałą MR u chorych z nieleczonymi, nawrotowymi, stabilnymi lub opornymi na chemioterapię FL Taverna et al. ASH 2013: #508

16 Badanie SAKK 35/03 - EFS: 3,4 lata w krótkotrwałej MR (375 mg/m² co 2 mc. x IV) 5,3 lata w długotrwałej MR (375 mg/m² co 2 mc. do max. 5 lat) - PFS: 7,4 vs. 3,5 lata (długotrwała vs. krótkotrwała MR), p=0,04 - OS: brak różnicy Taverna et al. ASH 2013: #508

17 Badanie Hainsworth et al. Badanie II fazy, randomizowane, wieloośrodkowe. Ocena czasu trwania odpowiedzi po indukcji R w zależności od zastosowania MR vs. ponowne leczenie (jak w indukcji) w razie progresji choroby Hainsworth et al. JCO 2005;23:

18 Badanie Hainsworth et al. PFS: 31,7 vs. 7,4 miesiące (MR vs. ponowny R w razie progresji), p=0,007 Hainsworth et al. JCO 2005;23:

19 Badanie Ardeshna et al. Randomizowane badanie III fazy, wieloośrodkowe (w tym PL) Bezobjawowy FL o niskiej masie guza oraz stopniu 1 3a 379 chorych ( ) Randomizacja: watchful waiting vs. mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV vs. mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV + MR: R co 2 mc. przez 2 lata (12 dawek) Wczesne zamknięcie ramienia mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) (2007) Ocena wpływu użycia R na opóźnienie czasu włączenia chemio- lub radioterapii oraz wpływ tej strategii na QoL pacjentów Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35

20 Badanie Ardeshna et al. Wyniki: chorzy nie wymagający leczenia w 3 lata od włączenia do badania: 46% w grupie WW vs. 88% w grupie MR (HR 0,21; CI 0,14-0,31; p<0,0001) MR nie powodowało przedłużenia OS (w okresie do czasu przeprowadzenia analiz) Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35

21 Badanie Ardeshna et al. QoL: - pts w grupie R nie wykazywali pogorszenia QoL w porównaniu z WW - grupa MR lepsze Mental Adjustment to Cancer scale score vs. WW oraz Illness Copying Style score (wyniki 7 mc. po włączeniu do badania) Stwierdzone objawy niepożądane: - 18 sae (14 w grupie MR) - 12 sae stopnia 3-4: 5 zakażeń, 3 reakcje alergiczne, 4 neutropenia - wszystkie sae z całkowitym powrotem do zdrowia Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35

22 Badanie Ardeshna et al. Wnioski: - MR powodowało dłuższy okres PFS oraz skuteczne odroczenie czasu do włączenia nowego leczenia - nie stwierdzono wpływu MR na OS - niewielka toksyczność zastosowanego MR - lepsza QoL w ramieniu MR Użycie mono-r powinno być rozważone w tej grupie pacjentów z FL Ardeshna et al. Lancet Oncol 2014;15:424 35

23 MR w FL po indukcji chemioterapią +/- R

24 Badanie EORTC Badanie III fazy EORTC (European Organisation for Research and Treratment of Cancer) u chorych z nawrotowym lub opornym CD20+ FL (st 1 3, stadium III-IV) Ocena 1) indukcji CHOP +/- R oraz 2) roli MR (1 inf co 3 mc) vs. obserwacja van Oers et al. Blood 2006;108:

25 Badanie EORTC średni okres PFS (indukcja R+/- CHOP): MR 3,7 lata vs. 1,3 lata obserwacja (HR=0,55; p<0,0001) OS po okresie 5 lat: MR 74% vs. 65% obserwacja (p=0,07) van Oers et al. Blood 2006;108: van Oers et al. JCO 2010;28:2853 8

26 Badanie EORTC Bezpieczeństwo stosowania MR (ocena po 6 latach obserwacji): - neutropenia (stopień 3/4): MR 11,5% vs. 6% obserwacja - zakażenia (stopień 3/4): MR 9,7% vs. 2,4% obserwacja (p=0,01) głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, nie stwierdzono zakażeń oportunistycznych lub wirusowych - stężenia IgG pobodne w obu ramionach - 7/167 pts zakończyło MR z powodu: nawracających infekcji (n=4), ciężkiej neutropenii (n=1), arytmii komorowej (n=1), utrzymującego się złego ogólnego samopoczucia (n=1) - wtórne nowotwory: MR 5% vs. 8% obserwacja; brak zgonów w grupie MR van Oers et al. JCO 2010;28:2853 8

27 Badanie GLSG Badanie III fazy GLSG (German Low Grade Lymphoma Study Group) u chorych z zaawansowanym stadium (III-IV) nawrotowego lub opornego FL i MCL ( 1 wcześniejszy kurs chemioterapii i/lub nawrót po ASCT) Porównanie roli MR vs. obserwacja po indukcji FCM +/-R Forstpointner et al. Blood 2006;108:4003 8

28 Badanie GLSG pts (58% z FL) - dłuższa odpowiedź na leczenie w grupie MR (17 mc.), p<0,001 - OS po okresie 3 lat: MR 77% vs. 57% obserwacja (p=0,1) Forstpointner et al. Blood 2004;104: Forstpointner et al. Blood 2006;108:4003 8

29 PRIMA (Primary Rituximab and Maintenance) Badanie PRIMA określenie roli leczenia podtrzymującego rytuksymabem u chorych na FL w zaawansowanych stadiach, którzy w leczeniu indukującym 1:szej linii otrzymali immunochemioterapię (R-CVP, R-CHOP lub R-FCM). Chorzy, którzy odpowiedzieli na leczenie byli randomizowani do MR (375 mg/m² co 2 miesiące przez 2 lata) lub do obserwacji Salles et al. Lancet 2011;377:42 51

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39 Badanie PRIMA wnioski Wpływ leczenia podtrzymującego rytuksymabem (średnio 3 lata od włączenia do badnia): - znacząco wydłużał PFS (74,9% vs. 57,6%) - zwiększał odsetek CR 2 lata po zakończeniu leczenia indukującego (72% vs. 52%, P=0,0001) - brak wpływu na OS - najlepsze wyniki w ramieniu R-CHOP - częstsze występowanie objawów nieporządanych (w tym zakażeń 2-4 stopnia) - jedynie 4% chorych w ramieniu MR zakończyło udział w badaniu z powodu toksyczności MR

40

41

42

43

44

45 Porównanie zastosowania R w MR vs. reindukcja R (RR) w chwili progresji FL u nieleczonych chorych z niską masą guza

46 Badanie RESORT Badanie RESORT (Rituximab Extended Schedule or Retreatment) EOCG (Eastern Cooperative Oncology Group) u chorych z bezobjawowym FL o niskiej masie guza, którzy odpowiedzieli na indukcję mono-r 1x/tydz. (375 mg/m²) x IV Randomizacja: MR do progresji choroby vs. RR (retreatment rituximab) Kahl et al. JCO 2014;32:

47 Badanie RESORT pacjentów randomizowano do MR vs. RR Kahl et al. JCO 2014;32:

48 Badanie RESORT W czasie 4,5 roku (mediana follow-up) nie stwierdzono różnicy w czasie do wystąpienia niepowodzenia leczenia (treatment failure): - MR 4,3 vs. 3,9 roku RR (p=0,54) 3-letni okres bez potrzeby leczenia chemioterapią: - MR 95% vs. 84% RR (p=0,03) Kahl et al. JCO 2014;32:

49 Badanie RESORT Brak różnicy w QoL pomiędzy grupami MR i RR Mniejsza ilości zastosowanych dawek R (RR 4 vs. 18 MR) przy podobnej ogólnej skuteczności leczenia Kahl et al. JCO 2014;32:

50 Metaanaliza zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym

51 Metaanaliza zastosowania MR w FL - porównanie 9 badań z zastosowaniem MR w FL vs. brak podtrzymywania (obserwacja lub R w razie progresji) pacjentów - badanie wykazało, że chorzy stosujący MR mają nie tylko statystycznie dłuższy okres PFS, ale także OS (HR=0,76; 95% CI, 0,62-0,92) - wydłużenie OS w grupie stosującej MR było obserwowane u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem FL, a nie stwierdzano go u pacjentów uprzednio nieleczonych Vidal et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:

52 Metaanaliza zastosowania MR w FL Krytyka tej metaanalizy zastosowania MR w FL: - w różnych badaniach chorzy otrzymywali różne leczenie indukujące - wielu chorych otrzymało w indukcji mono-r lub chemioterapię zamiast immunochemioterapii - różne schematy MR (różny czas trwania MR, różne okresy pomiędzy podawaniem R) - w jednym z badań włączono do analizy chorych, którzy otrzymali HDT+ASCT przed włączeniem MR Dlatego trudno wyciągac wiążące wnioski z tej metaanalizy Ujjani C. Clin Adv Hematol Oncol 2014;12:541 6

53 Koszt leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym

54 Analiza cost-effectiveness Publikacje północnoamerykańskie, szwedzkie, francuskie i brytyjskie wykazały korzystny profil kosztów leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniakach grudkowych wg stosowanych w tych krajach modeli ekonomicznych opieki zdrowotnej

55 Podsumowanie

56 Podsumowanie Zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem było badane u pacjentów leczonych w terapii indukcyjnej zarówno monoterapią z rytuksymabem oraz rytuksymabem w połączeniu z chemioterapią Niezależnie od rodzaju leczenia indukującego, leczenie podtrzymujące rytuksymabem wykazywało imponujący efekt w odniesieniu do PFS, a nawet możliwość konwersji PR do CR

57 Podsumowanie Przedstawione wyniki badań przemawiają (poza pewnymi wyjątkami) za stosowaniem leczenia podtrzymującego rytuksymabem w leczeniu chorych z chłoniakim grudkowym Większośc chorych włączonych do badań miała histologiczne stopnie zaawansowania FL 1-2 (3a nieliczni, brak 3b) Najczęściej do badań włączani byli chorzy osiągający PR lub CR

58 Podsumowanie W chwili obecnej nie jest jasne czy takie same korzyści ze stosowania leczenia podtrzymującego rytuksymabem występują u chorych otrzymujących w indukcji R-bendamustynę lub nowe leki, których zastosowanie w chłoniaku grudkowym jest aktualnie przedmiotem badań klinicznych (lenalidomid, ibrutinib, idelalisib) Jednak wyniki badania PRIMA sugerują korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym w odniesieniu do PFS przy zastosowaniu różnych schematów indukujących

59 Podsumowanie Wydłużenie PFS przy zastosowaniu leczenia podtrzymującego rytuksymabem w chłoniaku grudkowym, jego niewielka toksyczność, wygodne dawkowanie oraz akceptowalny koszt powinny skłaniać do rozważenia zastosowania tego leczenia u odpowiednich pacjentów

60 Dziękuję za uwagę