Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

Transkrypt

1 Piotr Potemski Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi VI Letnia Akademia Onkologiczna dla Dziennikarzy, Warszawa,

2 Konferencje naukowe a praktyka kliniczna Podstawowe pojęcia Dziesięć doniesień (a dlaczego nie np. pięć? ) 2

3 Podstawą do wyciągania wniosków jest publikacja w recenzowanym czasopiśmie Jedno doniesienie rzadko decyduje o zmianie postępowania, zwłaszcza gdy jest sprzeczne z wcześniejszymi publikacjami W przypadku nowych metod praktyka kliniczna oznacza możliwość ich stosowania rejestracja to nie to samo co refundacja 3

4 Istotność statystyczna - wykazana różnica najprawdopodobniej nie jest przypadkowa (p<0,05) Istotność kliniczna - wykazana nieprzypadkowa różnica jest na tyle duża, że ma znaczenie dla chorego i lekarza 4

5 Analiza przeżycia metoda oceny czasu przeżycia uwzględniająca obserwacje niekompletne (w czasie badania nie wystąpiło oceniane zdarzenie np. zgon lub progresja) przy użyciu tzw. estymatora Kaplana- Meiera Im więcej obserwacji niekompletnych (czyli im krótszy czas obserwacji) tym bardziej wykorzystywany jest estymator Kaplana-Meiera Krzywa przeżycia graficzne przedstawienie prawdopodobieństwa przeżycia w czasie wyliczonego estymatorem Kaplana-Meiera 5

6 Ryzyko względne, iloraz hazardu (HR, hazard ratio) prawdopodobieństwo wystąpienia danego zdarzenia np. zgonu w grupie eksperymentalnej w porównaniu do grupy kontrolnej, dla której umownie wynosi ono 1,0 Mediana środkowa wartość w uporządkowanym szeregu liczb, np. dla szeregu 1, 2, 4, 4, 7, 8 i 12 mediana wynosi 4, a dla szeregu 1, 2, 3, 4, 10 i 500 mediana wynosi 3,5 6

7 Mediana przeżycia (ang. median survival) czas przeżycia dla środkowego w danej grupie chorego; podając medianę dajemy informację tylko o jednym punkcie przebiegu krzywej przeżycia dla której funkcja przeżycia wynosi 0,5 Średni czas przeżycia (ang. mean survival) rzadko podawany; wyliczany z pola powierzchni pod krzywą przeżycia Powszechny błąd: gdy różnica w medianach przeżycia wynosi np. 5 miesięcy piszemy że chorzy żyją średnio 5 miesięcy dłużej a to nieprawda! 7

8 Odsetek przeżyć (ang. survival rate) ta część chorych, która według obliczeń estymatora Kaplana-Meiera przeżyje co najmniej dany okres, np. 1 rok, 5 lat Pierwszorzędowy punkt końcowy najważniejszy parametr, dla którego oceny badanie kliniczne zostało zaprojektowane 8

9 Palumbo A i wsp. ASCO 2016, LBA4 9

10 Ponad 10 lat temu wykazano, że chemioradioterapia jest skuteczniejsza niż sama radioterapia ale nie było danych z badań klinicznych z randomizacją dla chorych powyżej 70 r.ż. Mediana wieku chorych wynosi około 65 lat U osób starszych toksyczność leczenia skojarzonego może być większa Standardem jest trwająca 3 tyg. radioterapia Perry J i wsp. ASCO 2016, LBA2 10

11 Badanie kliniczne III fazy u ponad 500 chorych mających co najmniej 65 lat Temozolomid ( 3 tyg mies.) i radioterapia (3 tyg.) vs. radioterapia (3 tyg.) Pierwszorzędowy punkt końcowy czas całkowitego przeżycia Perry J i wsp. ASCO 2016, LBA2 11

12 Ogólna jakość życia podobna a toksyczność umiarkowana Perry J i wsp. ASCO 2016, LBA2 12

13 W Polsce ponad 1,1 tys. zgonów rocznie z powodu szpiczaka Przeciwciało monoklonalne anty-cd30 Bezpośredni i pośredni efekt przeciwnowotworowy przez działanie immunomodulujące Rejestracja FDA w ubiegłym roku monoterapia u chorych wcześniej leczonych przynajmniej trzema liniami chemioterapii 30% odpowiedzi, mediana przeżycia około 20 mies. Palumbo A wsp. ASCO 2016, LBA4 13

14 Badanie III fazy u chorych na nawrotowego lub opornego szpiczaka Daratumumab + aktualny standard vs. aktualny standard (bortezomib i deksametazon) Pierwszorzędowy punkt końcowy czas wolny od progresji (czyli czas do wystąpienia progresji lub zgonu) Palumbo A i wsp. ASCO 2016, LBA4 14

15 Palumbo A i wsp. ASCO 2016, LBA4 15

16 Toksyczność terapii trójlekowej nieco większa ale akceptowalna Bardzo krótki czas obserwacji (mediana 7,4 mies.) Spektakularny wynik W przyszłości nowy standard??? Ale Palumbo A i wsp. ASCO 2016, LBA4 16

17 KOSZT!!! Lek podawany jest przez pierwsze 9 tygodni co tydzień, potem co 3-4 tygodnie Według cen w USA jedno podanie kosztuje 5-6 tys. USD! 17

18 Wartość regularnych badań kontrolnych po zakończonym leczeniu jest w większości nowotworów nieustalona Zwykle proponowane są regularne wizyty u lekarza (np. co 3 mies.) połączone w wykonywaniem badań obrazowych Taki sposób kontroli jest czasochłonny i kosztowny Denis F i wsp. ASCO 2016, LBA

19 Badanie kliniczne w grupie 133 chorych na raka płuca w różnych stopniach zaawansowania Cotygodniowe wypełnianie on-line ankiety zawierającej 12 pytań oceniających występowanie objawów i wizyta gdy algorytm wskazuje na możliwość nawrotu lub progresji vs. konwencjonalna kontrola Pierwszorzędowy punkt końcowy czas całkowitego przeżycia Denis F i wsp. ASCO 2016, LBA

20 Spektakularna poprawa rokowania! Denis F i wsp. ASCO 2016, LBA

21 Nie ustalono standardowego schematu chemioterapii ale najczęściej stosowana jest cisplatyna z fluorouracylem (PF) W Chinach przeprowadzono badanie III fazy, do którego włączono 362 chorych na przerzutowego albo nawrotowego raka nosowej części gardła Cisplatyna z gemcytabiną vs. PF Pierwszorzędowy punkt końcowy czas przeżycia wolnego od progresji Huang Y i wsp. ASCO 2016, A

22 Ponadto korzyść w czasie całkowitego przeżycia (względne ryzyko zgonu 0,62, mediana 29,1 vs. 20,9 mies., p=0,002) i zwiększenie odsetka odpowiedzi (64 vs. 42%); toksyczność podobna Huang Y i wsp. ASCO 2016, A

23 Obecnym standardem w leczeniu uzupełniającym (po radykalnym zabiegu albo zabiegu R1) jest monoterapia gemcytabiną Przedstawiono wyniki badania III fazy ESPAC-4, do którego włączono 730 chorych Kapecytabina z gemcytabiną vs. gemcytabina Pierwszorzędowy punkt końcowy czas całkowitego przeżycia; zakładano przynajmniej 10 p.p. różnicy w odsetkach przeżyć 2-letnich Neoptolemos J i wsp. ASCO 2016, A

24 Przeżycia 5-letnie: 29 vs. 16% Większa toksyczność! Neoptolemos J i wsp. ASCO 2016, A

25 Retrospektywna analiza badania III fazy CALGB/SWOG 80405, 1. linia: cetuksymab + chemioterapia vs. bewacyzumab + chemioterapia Wyniki przedstawione 2 lata temu bez różnicy w czasie przeżycia Czy lokalizacja pierwotnego guza (wstępnica vs. zstępnica) może mieć znaczenie predykcyjne? Venook A i wsp. ASCO 2016, A

26 Lewa strona Mediana OS [mies.] Prawa strona Mediana OS [mies.] Wszyscy chorzy ,65 p<0,001 Cetuksymab ,53 p<0,001 Bewacyzumab ,76 p=0,01 HR p Cetuksymab vs. bewacyzumab HR 0,82 HR 1,26 p=0,01 p=0,08 Venook A i wsp. ASCO 2016, A

27 Prospektywne badanie z randomizacją u 149 chorych Hipoteza badawcza: terapia protonowa przy podobnej skuteczności pozwoli na precyzyjniejsze napromienienie i w związku z tym zmniejszy się częstość popromiennego zapalenia płuc Wynik: skuteczność i toksyczność podobne Liao Z i wsp. ASCO 2016, A

28 Wyniki badania KEYNOTE 006 dla czasu całkowitego przeżycia były przedstawione w ubiegłym roku po czasie obserwacji wynoszącym co najmniej 12 mies. (HR 0,63; 95% CI, 0,47 to 0,83; p<0,0005); badanie przerwano i wszyscy chorzy mogli otrzymać pembrolizumab Obecnie pokazano wyniki po medianie czasu obserwacji 23 mies. Schachter J i wsp. ASCO 2016, A

29 Schachter J i wsp. ASCO 2016, A

30 658 wcześniej leczonych chorych na przerzutowego raka nerki Kabozantynib vs. Ewerolimus Główny punkt końcowy: czas wolny od progresji (pierwsze wyniki opublikowano w 2015 r.) Przedstawiono ostateczne dane dotyczące czasu wolnego od progresji oraz czasu całkowitego przeżycia Choueiri T i wsp. ASCO 2016, A

31 Czas przeżycia wolnego od progresji Czas całkowitego przeżycia Choueiri T i wsp. ASCO 2016, A

32 32

33 Badanie miało wykazać, że przerywane podawanie docetakselu u chorych na przerzutowego raka gruczołu krokowego jest nie gorsze niż ciągłe (do progresji lub toksyczności) Badanie nie może odpowiedzieć na żadne pytanie bo nie zostało ukończone (analiza 156 chorych zamiast 424) Błędny pierwszorzędowy punkt końcowy odsetek przeżyć 1-rocznych (powinno nim być być ryzyko zgonu w ogóle dla którego NIE WYKAZANO równoważności sposobów leczenia) Cash H i wsp. ASCO 2016, A

34 Cash H i wsp. ASCO 2016, A

35 1. U starszych chorych na glejaka wielopostaciowego chemioradioterapia także poprawia rokowanie 2. Daratumumab dołączony do standardowej terapii wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji u chorych na nawrotowego szpiczaka 3. Wypełnianie ankiety online wpływa na wydłużenie życia chorych na raka płuca kontrolowanych po leczeniu onkologicznym 4. U chorych na raka nosowej części gardła cisplatyna z gemcytabiną jest skuteczniejsza niż cisplatyna z fluorouracylem 5. Dołączenie kapecytabiny do gemcytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych po wycięciu raka trzustki nieznacznie wydłuża przeżycie 35

36 6. Lokalizacja pierwotnego guza w jelicie u chorych na rozsianego raka jelita grubego może być czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na przeciwciała skojarzone z 7. U chorych na miejscowo zaawansowanego raka płuca terapia protonowa nie jest bezpieczniejsza od stosowanej obecnie 8. Kabozantynib w porównaniu do ewerolimusu wydłuża przeżycie chorych na raka nerki 9. Pembrolizumab w porównaniu do ipilimumabu wydłuża przeżycie chorych na czerniaka również po dłuższej obserwacji 10. Interpretacja wyników badań klinicznych w mediach jest niekiedy bardzo trudnym zadaniem 36