(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/34 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/10 ( ) A61K 9/48 ( ) A61K 31/282 ( ) A61K 33/24 ( ) A61P 35/00 ( ) C07F 15/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja farmaceutyczna do doustnego podawania (30) Pierwszeństwo: CZ (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/12 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/04 (73) Uprawniony z patentu: Pliva-Lachema A.S., Brno, CZ (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ALES FRANC, Brno, CZ PETR SOVA, Hradec Králové, CZ (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tadeusz Rejman KANCELARIA PATENTOWA REJMAN S.C. ul. Hubska 96/100, lok Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek ten dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej czterowartościowy kompleks platyny jako aktywnej substancji i umożliwiającej praktycznie natychmiastowe uwolnienie i lepsze wchłanianie aktywnej substancji w podawaniu doustnym. Podstawa wynalazku [0002] Ogólnie znane jest, że kompleksy platyny wykazują szeroki przeciwnowotworowy efekt, który jest wykorzystywany w leczeniu wielu chorób nowotworowych. Jak dotąd praktyka terapeutyczna wykorzystuje tylko kompleksy dwuwartościowej platyny, w szczególności cisplatyny, karboplatyny lub oksaliplatyny. Jednakże, kompleksy dwuwartościowej platyny są niestałe w układzie żołądkowo-jelitowym i/lub są bardzo słabo wchłaniane. To sprawia,że użycie kompleksów dwuwartościowej platyny w doustnej, dla pacjenta bardziej korzystnej, postaci dawkowania jest niemożliwe. Odkryto, że niektóre kompleksy czterowartościowej platyny nie mają tej wady i utrzymują ich przeciwnowotworową aktywność, nawet kiedy są podawane doustnie. Te kompleksy czterowartościowej platyny zostały ujawnione jako nowe związki chemiczne do doustnego podawania w EP , EP i PCT/CZ99/00015 (opublikowany jako WO 99/61451). [0003] Jednakże, kompleksy czterowartościowej platyny są bardzo trudno rozpuszczalne w wodzie (około 0.03 g/100ml), o niskiej gęstości masy (około 0.2 g/ml), niskiej gęstości proszkowej (około 0.4 g/ml), i wysokim ładunku elektrostatycznym. Wymienione właściwości fizyczne przedstawiają ważny problem w przygotowaniu stałej doustnej postaci leku. Ponadto, kompleksy czterowartościowej platyny są chemicznie niestałe w kontakcie z metalami lub z wieloma powszechnie używanymi zaróbkami. Problemy te rozwiązano z częściowym sukcesem w PCT/CZ99/00015, którego dokument patentowy opisuje przygotowanie postaci trwałego leku z specjalnych kompleksów czterowartościowej platyny w postaci inkluzyjnych kompleksów cyklodekstryn z wymienionymi kompleksami czterowartościowej platyny. Zgodnie z 1

3 wymienionym dokumentem patentowym, te inkluzyjne kompleksy są uzyskiwane przez reakcję cyklodekstryn z kompleksami czterowartościowej platyny w organicznym rozpuszczalniku i późniejszej liofilizacji i są używane do doustnego zastosowania. Jednakże, stosowana ilość cyklodekstryny znacząco ogranicza zawartość kompleksu czterowartościowej platyny obecnego w doustnej postaci leku, co jest niekorzystne. Otrzymana doustna postać leku ma zatem względnie dużą objętość i jest trudna do połknięcia sprawiając, że staje się niemożliwe zastosowanie pojedynczej doustnej dawki o wyższych dawkach kompleksu czterowartościowej platyny. [0004] Z tego co zostało powyżej powiedziane, jest oczywiste że nadal istnieje potrzeba doustnej postaci leku zawierającego kompleksy czterowartościowej platyny, która to postać leku mogłaby być trwała i miała wystarczająco wysoką zawartość kompleksu czterowartościowej platyny. Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie takiej postaci leku. Streszczenie wynalazku [0005] Wyżej wymieniony cel został osiągnięty za pomocą doustnej kompozycji farmaceutycznej znamiennej tym, że składa się ona z zawiesiny kompleksu platyny o wzorze II, w co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym roślinnym, zwierzęcym, mineralnym, syntetycznym lub półsyntetycznym oleju i/lub w co najmniej jednej farmaceutycznie akceptowalnej roślinnej, zwierzęcej, mineralnej, syntetycznej lub półsyntetycznej substancji olejowej, w której to zawiesinie zawartość kompleksu platyny o wzorze II jest 0.5 do 50% wagowo, w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji, i 100% cząsteczek kompleksu platyny o wzorze II ma rozmiar mniejszy niż 10μm, i która 2

4 to zawiesina opcjonalnie zawiera co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę. [0006] Korzystnie, zawartość kompleksu platyny o wzorze II w kompozycji farmaceutycznej wynosi 10 do 40% wagowo, w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji. [0007] Farmaceutycznie akceptowalny olej w kompozycji farmaceutycznej może być korzystnie olejem słonecznikowym, olejem kukurydzianym, olejem rzepakowym, olejem arachidowym, olejem z orzechów ziemnych, olejem sezamowym, olejem lnianym, oliwą, olejem rycynowym i/lub olejem mineralnym, i/lub farmaceutycznie akceptowalna olejowa substancja w kompozycji farmaceutycznej może korzystnie być syntetycznymi lub półsyntetycznymi olejowymi substancjami np. estrami glicerolu z wysoko alifatycznymi kwasami, znanymi pod znakami towarowymi Akomed, Labrafac, Miglyol i Softisan, i laurynianem glikolu propylenowego znanym pod znakiem towarowym Lauroglycol. [0008] Wyżej wymieniona zawiesina kompleksu platyny o wzorze II jest korzystnie zamknięta w twardych żelatynowych lub hydroksypropylo metylo celulozowych kapsułkach lub w miękkich żelatynowych kapsułkach lub perełkach. Korzystnie jedna kapsułka zawiera 50 do 350 mg kompleksu platyny o wzorze II. [0009] Kompozycja farmaceutyczna w postaci kapsułek jest korzystnie uzyskana w maszynie kapsułkującej, w której powierzchnie w kontakcie z zawiesiną kompleksu platyny o wzorze II są obojętne wobec tej zawiesiny. [0010] Wynalazek dotyczy również wyżej wymienionej kompozycji farmaceutycznej jako leku do leczenia chorób nowotworowych. [0011] Termin substancja olejowa jak tutaj użyty oznacza substancję, która mimo że terminologicznie nie jest wyraźnie określona jako olej, wykazuje charakterystyczne właściwości olejów. [0012] W ramach wynalazku nieoczekiwanie odkryto, że przez opracowywanie kompleksu platyny o wzorze II w postaci zawiesiny w określonych olejach i/lub substancjach olejowych i utrzymanie określonego rozmiaru cząsteczki jest nieoczekiwanie możliwe do osiągnięcia wszystkich pożądanych własności dla doustnej postaci leku wymienionego kompleksu. Tworzenie zawiesiny kompleksu platyny eliminuje jej niską gęstość a także jej nadzwyczajnie wysoki ładunek elektrostatyczny, i 3

5 umożliwia nawet opcjonalnie, korzystną z punktu widzenia biologicznej dostępności, mokrą mikronizację kompleksu platyny, która mogłaby być praktycznie niemożliwa do osiągnięcia w suchym, nie leczonym stanie. Ponadto, użycie zewnętrznej fazy ciekłej w zawiesinie kompleksu platyny umożliwia zastosowanie ciekłych emulsyfikatorów, które całkowicie lub przynajmniej częściowo emulgują zewnętrzną fazę zawiesiny do zewnętrznej wodochłonnej fazy przewodu pokarmowego i opcjonalnie zastosowanie promotorów przenikania, które ponadto zwiększają biologiczną dostępność kompleksu platyny z kompozycji farmaceutycznej zgodnie z wynalazkiem. W przypadku kompleksu platyny o wzorze II, który rozpuszcza się z wielkim trudem w środowisku przewodu pokarmowego, to także prowadzi do polepszonego rozpuszczania się i wchłaniania kompleksu platyny w wyniku zmniejszenia się napięcia powierzchniowego. Oleofilowa natura fazy olejowej, w której kompleks platyny o wzorze II jest zawieszony i w której medium tego kompleksu jest w znacznym stopniu wchłonięte, ochrania kompleks platyny przed agresywnym działaniem wodochłonnego soku żołądkowego w przewodzie pokarmowym. [0013] Z zawartością kompleksu platyny o wzorze II równą 0.5 do 50% wagowo, zawiesina kompleksu platyny o wzorze II może ulec rozkładowi a także może być wypełniona bez żadnego ryzyka. [0014] Opcjonalnie, oprócz kompleksu platyny o wzorze II i oleju i/lub substancji olejowej, kompozycja farmaceutyczna zgodnie z wynalazkiem może zawierać farmaceutycznie akceptowalne zaróbki ogólnie używane w tego rodzaju kompozycjach. Jako takie zaróbki można używać w szczególności surfaktanty np. substancje z właściwościami emulgującymi dla układów rodzaju olej/woda, takich jak estry sorbitanu z polioksyetylenem znanymi pod znakiem towarowym Tween, estry sorbitanu z wysoko alifatycznymi kwasami znanymi pod znakiem towarowym Span, estry gliceryny polioksyetylenowej wysoko alifatycznych kwasów, znane pod znakami towarowymi Targat S i Targat L, etery polioksyetylenowe wysoko alifatycznych alkoholi znane pod znakami towarowymi Cremophor i Brij, i stearyniany glicerolu znane pod znakami towarowymi Arlaton i Arlacel. [0015] Dalej można wymienić promotory przenikania takie jak monokaprylan glikolu propylenowego znany pod znakiem towarowym Capryol, półsyntetyczne glicerydy na bazie uwodornionego oleju roślinnego znanego pod znakiem towarowym Gelucire, 4

6 monostearynian glicerolu znany pod znakiem towarowym Inwitor, polioksyetylowane glicerydy kwasu oleinowego znane pod znakiem towarowym Labrafil, estry poliglicerolu kwasu oleinowego znany pod znakiem towarowym Plurol Oleique, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu znane pod znakami towarowymi Poloxamer i Synperonic, mieszanina pegylowanych mono- i diglicerydów znanych pod znakiem towarowym Softigen, kaprynian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu polietylenowego, stearynian glikolu polietylenowego znane pod znakiem towarowym PEG-32, a także mieszaniny tych surfaktantów w dowolnym stosunku. [0016] Możliwe także jest, aby wprowadzić stabilizatory takie jak powszechne przeciwutleniacze typu tokoferol, palmitynian askorbylu, galusan propylu, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, nordihydroksyguaiaretan, zastosowane w zwykłych stężeniach. [0017] W następnej części, wynalazek będzie wyjaśniony bardziej szczegółowo za pomocą określonych przykładów wykonania, które mają tylko wartość ilustracyjną i nie ograniczają w żaden sposób zakresu wynalazku, który jest jednoznacznie zdefiniowany przez dołączone zastrzeżenia patentowe. [0018] W przykładach, kompleks platyny o wzorze II jest oznaczony przez swoje oznaczenie kodowe LA-12. Przykłady Przykład 1 Sposób przygotowania twardych żelatynowych kapsułek [0019] Kompleks platyny LA-12 (1 część wagowo) jest zawieszony w oleju arachidowym (olej z orzeszków ziemnych) (4 części wagowo). Otrzymana zawiesina jest mielona w młynie kulowym do osiągnięcia zawiesiny, w której 100% cząsteczek kompleksu platyny LA-12 jest rozmiaru mniejszego niż 40μm, po czym zawiesiną wypełnia się twarde żelatynowe kapsułki tak, że zawartość kompleksu platyny LA-12 w każdej kapsułce wynosi 200 mg. Ilość zawiesiny w każdej kapsułce wynosi zatem mg. 5

7 Przykład 2 Sposób przygotowania twardych żelatynowych kapsułek [0020] Kompleks platyny LA-12 (1 część wagowo) jest mielony w młynie kulowym w obecności oleju arachidowego (4 części wagowo) i emulsyfikatora Tween 60 (0.1 części wagowo) do osiągnięcia zawiesiny, w której 100% cząsteczek kompleksu platyny LA-12 jest rozmiaru mniejszego niż 40μm, po czym otrzymaną zawiesiną wypełnia się twarde żelatynowe kapsułki tak, że zawartość kompleksu platyny LA-12 w każdej kapsułce wynosi 200 mg. Ilość zawiesiny w każdej kapsułce wynosi zatem mg. Przykład 3 Sposób przygotowania twardych żelatynowych kapsułek [0021] Kompleks platyny LA-12 (1 część wagowo) jest zawieszony w mieszaninie estru glicerolu Labrafac (4 części wagowo), półsyntetycznego glicerydu Gelucire 44/14 (0.1 części wagowo) i emulsyfikatora Tween 60 (0.1 części wagowo) i otrzymana zawiesina jest mielona w młynie kulowym do osiągnięcia zawiesiny, w której 100% cząsteczek kompleksu platyny LA-12 jest rozmiaru mniejszego niż 40μm, po czym zawiesiną wypełnia się twarde żelatynowe kapsułki tak, że zawartość kompleksu platyny LA-12 w każdej kapsułce wynosi 200 mg. Ilość zawiesiny w każdej kapsułce wynosi zatem mg. 6

8 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do ustnego podawania znamienna tym, że składa się z zawiesiny kompleksu platyny o wzorze II, w co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym roślinnym, zwierzęcym, mineralnym, syntetycznym lub półsyntetycznym oleju i/lub w co najmniej jednej farmaceutycznie akceptowalnej roślinnej, zwierzęcej, mineralnej, syntetycznej lub półsyntetycznej substancji olejowej, w której to zawiesinie zawartość kompleksu platyny o wzorze II jest 0,5 do 50% wagowo, w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji, i 100% cząsteczek kompleksu platyny o wzorze II ma rozmiar mniejszy niż 10μm, i która to zawiesina opcjonalnie zawiera co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawartość kompleksu platyny o wzorze II w zawiesinie kompleksu platyny o wzorze II jest 10 do 40% wagowo, w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie akceptowalny olej zawiera olej słonecznikowy, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej arachidowy, olej z orzechów ziemnych, olej sezamowy, olej lniany, oliwę, olej rycynowy i/lub olej mineralny, i/lub jako farmaceutycznie akceptowalną olejową substancję zawiera syntetyczne lub półsyntetyczne olejowe substancje, np. estry glicerolu z wysoko alifatycznymi kwasami i laurynian glikolu propylenowego. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że jest 7

9 zamknięta w twardych żelatynowych lub hydroksypropylo metylo celulozowych kapsułkach lub w miękkich żelatynowych kapsułkach lub perełkach. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, znamienna tym, że jedna kapsułka zawiera 50 do 350 mg kompleksu platyny o wzorze II. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, znamienna tym, że jest zamknięta w kapsułce i jest otrzymywana przy użyciu maszyny kapsułkującej której powierzchnie wchodzące w kontakt z zawiesiną kompleksu platyny o wzorze II są obojętne wobec tej zawiesiny. 7. Kompozycja farmaceutyczna według jakiegokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, jako lek do użycia w leczeniu chorób nowotworowych. 8