(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/49 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A23L 1/29 (06.01) A23L 1/ (06.01) A61K 38/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Preparat odżywczy o wysokiej wartości energetycznej () Pierwszeństwo: WO PCT/NL07/0002 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /22 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/04 (73) Uprawniony z patentu: N.V. Nutricia, Zoetermeer, NL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MAARTEN ANNE HOIJER, Arnhem, NL JOHANNES WILHELMUS CHRISTINA SIJBEN, Wageningen, NL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-0/VAL EP B1 Opis 1 2 Dziedzina wynalazku [0001] Cierpiące na chorobę niemowlęta zwykle wykazują wzorce braku prawidłowego wzrostu, które moŝna korygować przy uŝyciu dodatkowego Ŝywienia wysokoenergetycznego. Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji, które wspomagają wyrównanie niedoboru wzrostu u takich niemowląt bez negatywnych działań ubocznych na funkcję bariery jelitowej, zwykle związanych z wysokoenergetycznymi kompozycjami. Tło wynalazku [0002] W pierwszym roku Ŝycia, dzieci (niemowlęta) są szczególnie wraŝliwe na ograniczenia ilości energii i składników odŝywczych ze względu na wysokie podstawowe zapotrzebowanie anaboliczne. Zapotrzebowanie energetyczne i na składniki odŝywcze na jednostkę masy ciała jest największe w czasie pierwszych 4 do 6 miesięcy Ŝycia, ze stopniowym zmniejszaniem zapotrzebowania do czasu przyspieszenia wzrostu w okresie dojrzewania. [0003] Obecnie istnieją liczne dowody wskazujące, iŝ podstawowym motorem wzrostu w okresie niemowlęcym jest odpowiednie odŝywianie. W późniejszym dzieciństwie i w okresie dojrzewania czynniki humoralne, takie jak hormon wzrostu, tyroksyna i kortyzol, przejmują bardziej istotną rolę, ale odpowiednie odŝywanie jest nadal wymagane. [0004] Wyjątkowe wymagania istnieją w przypadku niemowląt, które potrzebują leczenia Ŝywieniowego, nie tylko ze względu na ich wysokie zapotrzebowanie na składniki odŝywcze do wzrostu, rozwoju i dojrzewania narządów, ale równieŝ ze względu na ich niewielkie zapasy w organizmie. Niemowlęta mają w organizmie mniejsze zapasy wszystkich składników odŝywczych niŝ dorośli, w szczególności zapasy energii, i źródła te mogą się szybko wyczerpać podczas ostrej i przewlekłej choroby. U niemowląt wyniszczenie tkanek w celu zaspokojenia zapotrzebowania energetycznego postępuje duŝo szybciej niŝ u starszych dzieci i dorosłych, co sprawia, iŝ są one szczególnie wraŝliwe na skutki głodu. Szacuje się, iŝ osoba dorosła ma wystarczające zapasy w organizmie na około 70 dni, w porównaniu z 4 dniami u wcześniaka i 31 dniami u noworodka donoszonego. [000] W czasie ostrej i przewlekłej choroby niemowlęta mają szczególne zapotrzebowanie na składniki odŝywcze i często cierpią na brak prawidłowego wzrostu. Zatem niemowlęta te będą potrzebować dodatkowego Ŝywienia w celu kompensacji niedoboru wzrostu, który mógł mieć miejsce podczas choroby. Zwykle realizuje się to przez dostarczenie do-

3 datkowej energii. Ze względu na to, iŝ niemowlęta nie przyjmują płynów w duŝych ilościach energię dostarcza się przy uŝyciu skoncentrowanych preparatów do picia, zwykle zawierających co najmniej 0,9 kcal/ml. [0006] W WO 07/03996 ujawniono taką kompozycję, która zawierają jako składniki czynne bakterie probiotyczne, prebiotyczne włókna i LC-PUFA w celu wspomagania wyrównania niedoboru wzrostu u młodych ssaków poddanych presji fizycznej lub psychicznej. [0007] W WO 06/0913 ujawniono kompozycje zawierające jako składniki czynne probiotyczne bakterie i prebiotyczne włókna do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom Ŝołądkowo-jelitowym, zaburzeniom immunologicznym i/lub zaburzeniom endokrynnym. [0008] W WO 07/ ujawniono kompozycje do podawania niemowlętom zawierające jako składniki czynne mieszankę lipidów i urydyny do zapobiegania otyłości w późniejszym etapie Ŝycia. [0009] W WO 07/ ujawniono kompozycje zawierające LC-PUFA i/lub nukleotydy dla rozwoju flory jelitowej u niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie. [00] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu odpowiedniego do wspomagania optymalnego wyrównania niedoboru wzrostu u niemowląt, korzystnie w grupie wiekowej 0-18 miesięcy, które cierpią na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby, jednocześnie minimalizując objawy ze strony układu Ŝołądkowo-jelitowego, zwykle związane z wysokoenergetycznymi kompozycjami. Streszczenie wynalazku [0011] Wynalazcy stwierdzili potrzebę ulepszenia obecnej praktyki Ŝywienia niemowląt w celu leczenia lub zapobiegania brakowi prawidłowego wzrostu podczas lub po okresie choroby. W szczególności stwierdzono, iŝ wysokoenergetyczne preparaty prowadzą do słabych czynności jelit, zwłaszcza na skutek zmniejszonego wychwytu składników odŝywczych; zmniejszonej funkcji barierowej i/lub zwiększonego wzrostu niepoŝądanych bakterii. [0012] Zwykle Ŝywność dla noworodków ma gęstość energetyczną wynoszącą około 0,7 kcal/ml. Niniejsza grupa pacjentów wymaga zwiększonej gęstości energetycznej. Niniejsi wynalazcy stwierdzili, iŝ zwiększona gęstość energetyczna moŝe prowadzić do zwiększonego wzrostu niepoŝądanych bakterii w przewodzie jelitowym ze względu na to, Ŝe nie wszystkie składniki odŝywcze (np. białka) są łatwo wchłaniane. Niniejsi wynalazcy stwierdzili, iŝ działania uboczne moŝna zminimalizować poprzez zastosowanie mającej działanie synergiczne mieszaniny nukleotydów, LC-PUFA i niestrawnych oligosacharydów, w tym przypadku niestrawnych węglowodanów w niniejszej wysokoenergetycznej

4 kompozycji. Niniejsi wynalazcy stwierdzili równieŝ, iŝ podawanie chorym niemowlętom Ŝywych bakterii nie jest korzystne. [0013] Stosowanie do tego, niniejszy wynalazek dostarcza preparat odŝywczy do wspomagania wyrównania niedoboru wzrostu u niemowląt cierpiących na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby, obejmujący źródło lipidów zawierające długołańcuchowy wielonienasycony kwas tłuszczowy (LC-PUFA) w ilości co najmniej 0,1 % wag. kwasów tłuszczowych w kompozycji, niestrawne węglowodany (prebiotyczne włókna) w ilości wynoszącej co najmniej 0,1 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji i nukleotydy w ilości wynoszącej co najmniej 1-4 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji. [0014] Szczególną zaletą niniejszego wynalazku jest to, Ŝe dostarcza on kompozycję zdolną do wspomagania wyrównania niedoboru wzrostu u chorych niemowląt cierpiących na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby przez poprawę wychwytu białka i jednocześnie poprawę wychwytu składników odŝywczych przez poprawę wchłaniania w jelicie. To ostatecznie prowadzi do minimalizacji objawów ze strony układu Ŝołądkowojelitowego, równieŝ poprzez działanie synergiczne wspomagające układ odpornościowy (układowy) niemowlęcia dzięki obecności nukleotydów, wspomaganie odpowiednich pod względem rozwojowym zachowań Ŝywieniowych i zwiększanie jakości Ŝycia. Szczegółowy opis wynalazku [001] W jednej postaci niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej białko, tłuszcz, strawne i niestrawne węglowodany i nukleotydy do stosowania do wspomagania wyrównania niedoboru wzrostu u niemowlęcia cierpiącego na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby, która to kompozycja ma a. gęstość energetyczną wynoszącą co najmniej 0,9 kcal/ml i korzystnie poniŝej 2,0 kcal/ml; i zawiera b. składnik białkowy dostarczający co najmniej 9, % całkowitej liczby kalorii; i c. co najmniej 0,1 % wag. długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na całkowitą zawartość kwasów tłuszczowych; i d. co najmniej 0,1 % wag. niestrawnego węglowodanu w przeliczeniu na suchą masę kompozycji; i e. co najmniej 1-4 % wag. nukleotydów w przeliczeniu na suchą masę kompozycji. [0016] W jednej postaci kompozycja ma gęstość energetyczną wynoszącą co najmniej 0,9 kcal/ml i poniŝej 1,8 kcal/ml, korzystnie co najmniej 0,9 kcal/ml i poniŝej 1, kcal/ml. W jednej postaci kompozycja ma gęstość energetyczną wynoszącą co najmniej 0,9 kcal/ml i poniŝej 1,2 kcal/ml.

5 Niestrawny węglowodan [0017] Niestrawny węglowodan jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej fruktooligosacharydy, galaktooligosacharydy, sialooligosacharydy, ksylooligosacharydy, inulinę, gumę arabską, gumę guar, skrobię oporną, oligosacharydy pochodzące z mleka i ich mieszaniny. Korzystnie niestrawny węglowodan jest wybrany z grupy obejmującej fruktooligosacharydy, inulinę, gumę arabską i galaktooligosacharydy. Korzystnie niniejsza kompozycja obejmuje galaktooligosacharydy. Te węglowodany są szczególnie skuteczne w stymulowaniu wzrostu bakterii Bifidobacterium i Lactobacillus. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera (i) galaktooligosacharyd i (ii) fruktooligosacharyd i/lub inulinę. Korzystnie stosunek wagowy galaktooligosacharydy : (fruktooligosacharydy i/lub inulina) wynosi pomiędzy: 2:1 i 1:2. Odpowiedni galaktooligosacharyd jest dostępny w handlu z Borculo Domo Ingredients pod znakiem towarowym Vivinal GOS. Odpowiedni fruktooligosacharyd jest dostępny w handlu z Orafti S. Korzystnie niestrawny(-e) węglowodan(-y) jest/są obecne w całkowitej ilości wynoszącej co najmniej 0,1 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji. [0018] Niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje podawanie porcji zawierającej pomiędzy 0,0 i 2 gramów niestrawnego węglowodanu, korzystnie pomiędzy 0,1 i gramów. Niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje podawanie porcji zawierającej pomiędzy 0,0 i 2 gramów galaktooligosacharydów, korzystnie pomiędzy 0,1 i gramów galaktooligosacharydów. Niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje podawanie 0,0 do 2 gramów niestrawnego węglowodanu na dzień, korzystnie pomiędzy 0,1 i gramów na dzień. Niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje podawanie pomiędzy 0,0 i 2 gramów galaktooligosacharydów na dzień, korzystnie pomiędzy 0,1 i gramów galaktooligosacharydów na dzień. [0019] Korzystnie niniejsze niestrawne węglowodany cechują się stopniem polimeryzacji (DP) wynoszącym co najmniej 2 jednostki monozy i nie są lub są jedynie częściowo trawione w jelicie wskutek działania kwasów lub enzymów trawiennych obecnych w górnej części przewodu pokarmowego człowieka (jelito cienkie i Ŝołądek), ale które ulegają fermentacji przez florę jelitową człowieka. Określenie jednostki monozy odnosi się do jednostek o budowie zamkniętego pierścienia, korzystnie heksozy, np. piranozy lub furanozy. Średni stopień polimeryzacji oligosacharydu zwykle wynosi poniŝej 60 jednostek monozy, korzystnie poniŝej 40, jeszcze korzystniej poniŝej. [00] Zgodnie z kolejną postacią co najmniej jeden niestrawny węglowodan z niniejszej kompozycji jest wybrany z grupy obejmującej fruktany, fruktooligosacharydy, niestrawne dekstryny, galaktooligosacharydy (w tym transgalaktooligosacharydy), ksylooligosacharydy, arabinooligosacharydy, glukooligosacharydy, mannooligosacharydy, fukooligosacha-

6 1 2 3 rydy, oligosacharydy kwasowe (np. oligosacharydy kwasu uronowego, takie jak hydrolizat pektyny) i ich mieszaniny. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera co najmniej jeden, korzystnie co najmniej dwa, niestrawne węglowodany wybrane z grupy obejmującej fruktooligosacharydy lub inulinę, galaktooligosacharydy i pektynę i/lub hydrolizat pektyny. [0021] Zgodnie z kolejną korzystną postacią niniejsza kompozycja zawiera co najmniej jeden niestrawny węglowodan wybrany z grupy obejmującej fruktooligosacharydy, inulinę, gumę arabską i galaktooligosacharydy i hydrolizat pektyny. Korzystnie co najmniej 70 % hydrolizatu pektyny cechuje się stopniem polimeryzacji pomiędzy 2 i 0. Średnia masa cząsteczkowa hydrolizatu pektyny wynosi korzystnie pomiędzy 1 kd i kd, korzystnie pomiędzy 4 i kd. Średnią masę cząsteczkową moŝna określić sposobem opisanym w US [0022] W ciekłej postaci gotowej do spoŝycia niniejsza kompozycja korzystnie zawiera 0,1 do 0 gramów niestrawnego węglowodanu na litr, korzystniej pomiędzy 0, i 0 gramów na litr, jeszcze korzystniej pomiędzy 1 i 2 gramów na litr. Zbyt wysoka zawartość niestrawnego węglowodanu moŝe powodować dyskomfort ze względu na nadmierną fermentację, podczas gdy bardzo niska zawartość moŝe powodować wytworzenie niewystarczającej warstwy śluzu. [0023] W przypadku obecności co najmniej dwóch róŝnych niestrawnych węglowodanów, stosunek wagowy korzystnie wynosi pomiędzy 1 i, korzystniej pomiędzy 1 i. Te stosunki wagowe optymalnie stymulują wytwarzanie róŝnych rodzajów mucyny w róŝnych obszarach jelita. [0024] Niestrawny węglowodan korzystnie stosuje się w niniejszej kompozycji w ilości powyŝej 0,1 % wag., korzystnie powyŝej 0,2 % wag., korzystniej powyŝej 0, % wag., a jeszcze korzystniej powyŝej 1 % wag. w przeliczeniu na całkowitą suchą masę kompozycji. Niniejsza kompozycja korzystnie cechuje się zawartością niestrawnego węglowodanu wynoszącą poniŝej % wag., korzystniej poniŝej % wag. jeszcze korzystniej poniŝej % wag. Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe [002] Niniejsza kompozycja korzystnie zawiera długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe (LC-PUFA). LC-PUFA są kwasami tłuszczowymi, w których łańcuch acylowy ma długość do 24 atomów węgla (korzystnie lub 22 atomów węgla) i w których łańcuch acylowy zawiera co najmniej dwa nienasycone wiązania pomiędzy tymi atomami węgla w łańcuchu acylowym. Korzystniej niniejsza kompozycja obejmuje co najmniej jeden LC-PUFA wybrany z grupy obejmującej kwas eikozapentaenowy (EPA, : n3), kwas dokozaheksaenowy (DHA, 22:6 n3), kwas arachidonowy (ARA, :4 n6) i

7 kwas dokozapentaenowy (DPA, 22: n3). Stwierdzono, iŝ EPA, DHA i ARA skutecznie zmniejszają przepuszczalność jelitowych obwódek zamykających. Zmniejszona przepuszczalność obwódek zamykających zmniejsza częstość występowania zakaŝeń i/lub zmniejsza pasaŝ (endo- lub egzo)toksyn bakteryjnych. Zatem zastosowanie LC-PUFA, korzystnie EPA, DHA, DPA i/lub ARA, w niniejszej kompozycji zwiększa integralność bariery jelitowej, co ma największe znaczenie u chorych niemowląt, gdyŝ dzieci te mają mniej rozwiniętą florę jelitową, a co za tym idzie wolniej dojrzewającą barierę jelitową. LC-PUFA dodatkowo ma działanie przeciwzapalne i sprzyja przyleganiu bakterii wytwarzających kwas mlekowy do powierzchni błon śluzowych, dzięki czemu stymuluje rozwój zdrowej flory. [0026] Ze względu na to, iŝ niskie stęŝenie ARA, DHA, DPA i/lub EPA samo skutecznie zmniejsza przepuszczalność obwódek zamykających, zawartość LC-PUFA w niniejszej kompozycji, która korzystnie jest kompozycją odŝywczą, korzystnie nie przekracza % wag. całkowitej zawartości tłuszczu, korzystnie nie przekracza 2, % wag., jeszcze korzystniej nie przekracza 1 % wag. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera co najmniej 0,1 % wag., korzystnie co najmniej 0,2 % wag., korzystniej co najmniej 0, % wag., jeszcze korzystniej co najmniej 0,7 % wag. LC-PUFA w przeliczeniu na całkowitą zawartość tłuszczu. Z tego samego względu, zawartość EPA korzystnie nie przekracza 1 % wag. całkowitej zawartości tłuszczu, korzystniej nie przekracza 0, % wag., ale korzystnie wynosi co najmniej 0,02 % wag., korzystniej co najmniej 0,0 % wag. całkowitej zawartości tłuszczu. Zawartość DHA korzystnie nie przekracza 1 % wag., korzystniej nie przekracza 0, % wag., ale wynosi co najmniej 0,1 % wag. całkowitej zawartości tłuszczu. PoniewaŜ stwierdzono, iŝ ARA jest szczególnie skuteczny w zmniejszaniu przepuszczalności obwódek zamykających, niniejsza kompozycja zawiera względnie wysokie ilości, korzystnie co najmniej 0,1 % wag., jeszcze korzystniej co najmniej 0,2 % wag., najkorzystniej co najmniej 0,3 % wag. ARA w przeliczeniu na całkowitą zawartość tłuszczu. Zawartość ARA korzystnie nie przekracza 1 % wag. całkowitej zawartości tłuszczu. W przypadku, gdy niniejsza kompozycja dojelitowa zawiera ARA, korzystnie dodaje się EPA i DHA w celu zbalansowania działania ARA, np. zmniejszania potencjalnego prozapalnego działania metabolitów ARA. Nadmiar metabolitów ARA moŝe powodować stan zapalny. Stąd niniejsza kompozycja korzystnie zawiera ARA, EPA i DHA, przy czym stosunek wagowy ARA/DHA korzystnie wynosi powyŝej 0,, korzystnie powyŝej 0,7, jeszcze korzystniej powyŝej 1. Stosunek ARA/DHA korzystnie wynosi poniŝej, stosunek wagowy ARA/EPA korzystnie wynosi pomiędzy 1 i 0, korzystniej pomiędzy i. [0027] Stosunek n6:n3 korzystnie wynosi pomiędzy 1:2 do 8:1, korzystniej pomiędzy 4:1 do 8:1. Źródłem LC-PUFA przykładowo mogą być lipidy jaja, olej grzybowy, olej rybi o

8 niskiej zawartości EPA lub olej z glonów. [0028] WaŜne, aby stosunek kwasu linolowego (C18:2 n6) do kwasu alfa-linolenowego (C18:3 n3) korzystnie wynosił pomiędzy 4 i 6, korzystniej pomiędzy 4, i,. Ten stosunek zapewni uzyskanie optymalnej mieszaniny tłuszczów do oddziaływania na funkcję bariery jelitowej, a zatem do wywoływania zdrowego wyrównania niedoboru wzrostu. Nukleotydy [0029] Dodanie nukleotydów i/lub nukleozydów do niniejszej kompozycji dodatkowo zwiększa funkcję barierową błony śluzowej jelit, szczególnie w związku z hamowaniem przez nie i/lub zmniejszaniem częstości występowania translokacji bakteryjnych i zmniejszaniem uszkodzeń jelit. Zatem, niniejsza kompozycja zawiera równieŝ co najmniej 1-4 % wag., korzystnie pomiędzy 1 i 00 mg nukleozydów i/lub nukleotydów w przeliczeniu na sucha masę suchego preparatu, jeszcze korzystniej pomiędzy i 0 mg. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera nukleotydy i/lub nukleozydy, gdyŝ w połączeniu z LC-PUFA i niestrawnymi węglowodanami składniki te nieoczekiwanie poprawiają funkcję bariery jelitowej, układ odpornościowy i/lub florę jelitową, co uwaŝa się za działanie synergiczne. [00] Korzystniej kompozycja zawiera nukleotyd. Nukleotyd korzystnie ma postać monofosforanu, difosforanu lub trifosforanu, korzystniej monofosforanu nukleotydu. Nukleotyd korzystnie stanowi rybonukleotyd lub deoksyrybonukleotyd, korzystniej rybonukleotyd. Nukleotydy mogą być monomeryczne, dimeryczne lub polimeryczne (w tym RNA i DNA). Nukleotydy korzystnie są obecne w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli, korzystniej soli monosodowej. Stosowanie nukleotydu w niniejszej kompozycji zwiększa integralność bariery jelitowej i/lub jej dojrzewanie, co ma największe znaczenie dla chorych niemowląt, gdyŝ niemowlęta te mają mniej rozwiniętą florę jelitową, a wskutek tego wolniej dojrzewającą barierę jelitową. Korzystnie kompozycja zawiera jeden lub większą liczbę związków wybranych z grupy obejmującej -monofosforan cytydyny (CMP), -monofosforan urydyny (UMP), -monofosforan adenozyny (AMP), -monofosforan guanozyny (GMP) i -monofosforan inozyny (IMP), korzystniej co najmniej 3 związki wybrane z grupy obejmującej CMP, UMP, AMP, GMP i IMP. Zwiększona róŝnorodność nukleotydów moŝe dodatkowo zwiększać integralność bariery. [0031] Korzystnie kompozycja zawiera do 0 mg, korzystniej do 0 mg, najkorzystniej do 2 mg nukleotydów na 0 gramów suchej masy niniejszej kompozycji. Nukleotydy dodatkowo stymulują układ odpornościowy dzięki czemu zwiększają ochronę przed duŝym obciąŝeniem patogenami jelitowymi, takimi jak E. coli. [0032] Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera 1 do mg, korzystniej 3 do 12, mg CMP na 0 g suchej masy kompozycji. Korzystnie kompozycja zawiera 1 do mg, ko-

9 rzystniej 2 do 9 mg UMP na 0 g suchej masy kompozycji. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera 0, do 1 mg, korzystniej 1, do 8 mg AMP na 0 g suchej masy niniejszej kompozycji. Korzystnie kompozycja zawiera 0,2 do mg, korzystniej 0,6 do 3 mg GMP na 0 g suchej masy kompozycji. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera 0, do mg, korzystniej 1,3 do mg IMP na 0 g suchej masy kompozycji. [0033] Odpowiednio korzystna kompozycja według wynalazku zawiera nukleotydy, białko, kwasy tłuszczowe, strawne i niestrawne węglowodany i ma a. gęstość energetyczną wynoszącą 0,9-1,1 kcal/ml; i zawiera b. składnik białkowy dostarczający co najmniej 9, % całkowitej liczby kalorii, korzystnie pomiędzy i 12 % en.; c. pomiędzy 0,1-0, % wag. długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na całkowitą zawartość kwasów tłuszczowych w kompozycji; d. pomiędzy 0,2-0,4 % wag. niestrawnego węglowodanu w przeliczeniu na suchą masę kompozycji; i e. co najmniej 3 nukleotydy wybrane z grupy obejmującej -monofosforan cytydyny (CMP), -monofosforan urydyny (UMP), -monofosforan adenozyny (AMP), -monofosforan guanozyny (GMP) i -monofosforan inozyny (IMP) obecne w ilości wynoszącej co najmniej 1-4 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji, korzystnie w ilości 2-4 i 4-4 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji. Makroskładniki odŝywcze [0034] Niniejsza kompozycja korzystnie zapewnia odŝywianie noworodkowi i zawiera składnik lipidowy, składnik białkowy i składnik węglowodanowy. Składnik lipidowy korzystnie dostarcza do 0 % całkowitej liczby kalorii, składnik białkowy korzystnie dostarcza 9, do 0 % całkowitej liczby kalorii, a składnik węglowodanowy korzystnie dostarcza 1 do 90 % całkowitej liczby kalorii. Niniejszą kompozycję korzystnie stosuje się jako preparat dla niemowląt, w którym składnik lipidowy dostarcza 3 do 0 % całkowitej liczby kalorii, składnik białkowy dostarcza do 12, % całkowitej liczby kalorii, a składnik węglowodanowy dostarcza 40 do % całkowitej liczby kalorii. W celu obliczenia % całkowitej liczby kalorii dla składnika białkowego, naleŝy uwzględnić całkowitą energię dostarczaną przez białka, peptydy i aminokwasy. [003] Składnik białkowy stosowany w niniejszej kompozycji korzystnie obejmuje co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej białka zwierzęce i nie pochodzące od człowieka (takie jak białka mleka, białka mięsa i białka jaja), białka roślinne (takie jak białko soi, białko pszenicy, białko ryŝu, białko ziemniaków i białko grochu), wolne aminokwasy i ich mieszaniny. Szczególnie korzystne są źródło azotu pochodzące z mleka

10 krowiego, szczególnie białka mleka krowiego, takie jak kazeina i białka serwatki. Korzystnie składnik białkowy obejmuje nienaruszone białka, korzystniej nienaruszone białka serwatki bydlęcej i/lub nienaruszone białka w postaci bydlęcej kazeiny. [0036] Korzystnie niniejszej kompozycji nie stanowi mleko ssaka, korzystnie nie stanowi mleko ludzkie. Korzystnie niniejsza kompozycja nie zawiera białka mleka ludzkiego. [0037] Osmolarność jest waŝnym czynnikiem determinującym tolerancję Ŝołądkowojelitową. W celu poprawy tolerancji Ŝołądkowo-jelitowej osmolarność kompozycji korzystnie nie przekracza mosmoli/litr, korzystniej wynosi poniŝej 0 mosmoli/litr. Jeśli kompozycję stosuje się podczas karmienia przez zgłębnik, osmolarność korzystnie jest niŝsza niŝ 0 mosmoli/litr, jeszcze korzystniej niŝsza niŝ mosmoli/litr, gdyŝ niemowlęta karmione przez zgłębnik są bardziej wraŝliwe na Ŝywność o wyŝszej osmolarności. [0038] Chore niemowlęta często cierpią na skutek obniŝonej funkcji bariery jelitowej. Aby zapobiec niepoŝądanym zakaŝeniom w układzie Ŝołądkowo-jelitowym kompozycja według wynalazku korzystnie nie zawiera Ŝywych bakterii probiotycznych. Zastosowanie [0039] Celem niniejszej kompozycji jest zapewnienie odŝywiania choremu niemowlęciu cierpiącemu na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby i/lub leczenia i/lub zapobiegania brakowi prawidłowego wzrostu u niemowląt. Niniejsza kompozycja jest szczególnie odpowiednia do podawania niemowlęciu cierpiącemu na mukowiscydozę, zaburzenia serca, uraz, raka i/lub poraŝenie lub poddanemu lub który będzie poddany zabiegowi chirurgicznemu. Korzystnie niniejszą kompozycję podaje się przez zgłębnik Ŝołądkowo-jelitowy. Niniejszą kompozycję korzystnie podaje się w dawce dobowej wynoszącej pomiędzy 0 ml i 00 ml. Korzystnie kompozycję podaje się niemowlęciu w wieku pomiędzy 0 i 18 miesięcy. W jednej postaci niniejsza kompozycja nie zawiera Ŝywych bakterii. [0040] W wyniku podawania niniejszej kompozycji zawierającej LC-PUFA, niestrawne oligosacharydy i nukleotyd uzyskuje się zmniejszoną translokację (szpitalnych) drobnoustrojów patogennych, takich jak Eschericia coli, inne gatunki Gram-ujemne naleŝące do rodzajów Aeromonas, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Proteus i Acinetobacter i gatunki Gram-dodatnie, takie jak Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus i Clostridium, wirusy i/lub grzyby, korzystnie Escherichia coli (E. coli). Zatem niniejszą kompozycję korzystnie stosuje się w sposobie leczenia i/lub zapobiegania zakaŝeniu i/lub biegunce u chorych niemowląt lub niemowląt cierpiących na brak prawidłowego wzrostu, przy czym sposób ten obejmuje podawanie niniejszej kompozycji niemowlęciu urodzonemu przez cesarskie cięcie. W korzystnej postaci niniejszą kompozycję stosuje się do lecze-

11 nia i/lub zapobiegania zakaŝeniu wywołanemu przez Eschericia coli, Aeromonas, Klebsiella, Enterobacter i/lub Pseudomonas, korzystniej E. coli. [0041] Dzięki stosowaniu kompozycji według wynalazku poprawie ulega tolerancja Ŝołądkowo-jelitowa. Zatem kompozycję według wynalazku korzystnie stosuje się do poprawy tolerancji Ŝołądkowo-jelitowej preparatów do karmienia dojelitowego u chorych niemowląt. Przykłady [0042] Następujące nieograniczające przykłady dodatkowo obrazują wynalazek. Przykład 1: Kompozycje odŝywcze - Infatrini [0043] Kompozycja o gęstości energetycznej wynoszącej 1 kcal/ml odpowiednia do wywoływania wyrównania niedoboru wzrostu u pacjentów pomiędzy 0 i 18 miesiącem Ŝycia g/0 ml Białko,4 % en. 2,6 Węglowodan 41,1 % en.,3 Tłuszcz 48,6 % en.,4 Włókno 0,8 Nukleotydy 2,8-3 (CMP, UMP, AMP, GMP, IMP) [0044] Zawartość witamin/minerałów według dyrektywy UE FSMP 1999/21 JEDNOSTKA SKŁADNIKA Na 0 ml Na 0 kcal Białko (równowaŝnik), razem g 2,60 2,61 - Azot (Białko) g 0,41 0,41 - Białko zwierzęce g 2,60 2,61 Białko serwatki g 1,6 1,7 Kazeina g 1,04 1,04 Węglowodan g,3,3 - Cukry g,69,71 Glukoza g 0,28 0,28 Laktoza g,16,18 Maltoza g 0,24 0,24 - Polisacharydy g 4,42 4,43 Tłuszcz g,36,38 - Roślinny g,24,26 - Zwierzęcy g 0,12 0,12 w tym mleczny g 0,08 0,08

12 - Nasycone g 2,0 2,0 w tym MCT g - Jednonienasycone g 2,33 2,34 - Wielonienasycone g 0,99 0,99 Włókno, pokarmowe g 0,800 0,803 - Rozpuszczalne g 0,80 0,80 Wilgotność/ woda g 84,9 8,2 Nukleotydy ** mg 2,80 2,81 - -monofosforan cytydyny 0,93 0,94 - -monofosforan urydyny 0,47 0,47 - -monofosforan adenozyny 0,78 0,78 - -monofosforan guanozyny 0,23 0,23 - -monofosforan inozyny 0,39 0, Osmolarność: 290 mosmoli/litr Przykład 2. Zmniejszona przepuszczalność jelitowych obwódek zamykających dzięki zastosowaniu mieszaniny kwasów tłuszczowych obejmujących EPA, DHA i ARA. [004] Monowarstwy (MC) linii komórek nabłonka jelitowego T84 (ATCC, USA) hodowano na filtrach transwell (Corning, Costar BV, Holandia) umoŝliwiając zarówno pobieranie próbek błon śluzowych i błon surowiczych oraz stymulację ludzkich komórek nabłonka jelitowego. Dwa tygodnie po osiągnięciu stanu konfluencji monowarstwy inkubowano w obecności IL-4 (2 ng/ml, komory surowicze, Sigma, USA) bez wielonienasyconych kwasów tłuszczowych lub z ARA, DHA, GLA, EPA lub z kwasem palmitynowym jako próbą kontrolną ( µm lub 0 µm, komory śluzówkowe, Sigma, St. Louis, USA). Komórki wstępnie inkubowano z ARA, DHA, EPA lub kwasem palmitynowym w czasie 48 h przed inkubacją z IL-4. Wspólną inkubację wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) i kwasu palmitynowego z IL-4 kontynuowano przez kolejne 48 h; przy czym po- Ŝywkę hodowlaną i dodatki zmieniano co 24 h. Funkcję barierową nabłonka określono poprzez pomiar oporności transnabłonkowej (TER) i przepuszczalności. [0046] Wyniki wpływu ARA, DHA, EPA i kwasu palmitynowego (0 µm) na zniszczenie bariery za pośrednictwem IL-4 podano w Tabeli 1. Tabela 1 pokazuje, iŝ LC-PUFA ARA, DHA i EPA hamują zwiększony przepływ spowodowany IL-4. W przeciwieństwie do tego kwas palmitynowy miał działanie szkodliwe i zmniejszał niszczenie bariery w porównaniu z próbą kontrolną. Te wyniki pokazują korzystne zastosowanie ARA, DHA i EPA w preparatach do Ŝywienia klinicznego i karmienia niemowląt w celu zapobiegania lub zmniejszenia niszczenia bariery za pośrednictwem IL-4. Wyniki te dodatkowo po-

13 12 twierdzają działanie synergiczne niniejszej kombinacji kwasów tłuszczowych i niestrawnych oligosacharydów. Tabela 1 Składnik (LC-PUFA) Przepływ w obecności IL-4 TER w obecności IL-4 Próba kontrolna Kwas palmitynowy DHA ARA EPA [0047] Figura 1 pokazuje zaleŝne od czasu i dawki ( µm i 0 µm) działanie ochronne róŝnych kwasów tłuszczowych (kwas palmitynowy, DHA, GLA i AA) przed zniszczeniem bariery za pośrednictwem IL-4 (przepływ). Figura 1 pokazuje, iŝ ARA, DHA i GLA chronią przed zniszczeniem bariery za pośrednictwem IL-4, co odzwierciedla zmniejszony przepływ dekstranu 4kD. Wyniki te wskazują na korzystne stosowanie ARA, DHA i GLA w preparatach do Ŝywienia klinicznego i karmienia niemowląt w celu zapobiegania lub zmniejszenia zniszczenia bariery za pośrednictwem IL-4, np. jak to zachodzi w przypadku alergii pokarmowej lub uczulenia na mleko krowie. Wyniki te dodatkowo potwierdzają działanie synergiczne niniejszego połączenia kwasów tłuszczowych i niestrawnych węglowodanów. ZastrzeŜenia patentowe Kompozycja zawierająca białko, tłuszcz, strawne i niestrawne węglowodany i nukleotydy, która to kompozycja ma a. gęstość energetyczną wynoszącą co najmniej 0,9 kcal/ml i korzystnie poniŝej 2,0 kcal/ml; i zawiera b. składnik białkowy dostarczający co najmniej 9, % całkowitej liczby kalorii; i c. co najmniej 0,1 % wag. długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na całkowitą zawartość kwasów tłuszczowych; i d. co najmniej 0,1 % wag. niestrawnego węglowodanu w przeliczeniu na suchą masę kompozycji; i e. co najmniej 1-4 % wag. nukleotydów w przeliczeniu na suchą masę kompozycji do stosowania dla wspomagania wyrównania niedoboru wzrostu u niemowlęcia cierpiącego na brak prawidłowego wzrostu wskutek choroby.

14 Kompozycja według zastrzeŝenia 1, która to kompozycja jest przeznaczona do podawania jako Ŝywienie przez zgłębnik. 3. Kompozycja według zastrzeŝenia 1 albo 2, gdzie niemowlę cierpi na nietolerancję Ŝołądkowo-jelitową, mukowiscydozę, zaburzenie serca, uraz, raka i/lub poraŝenie lub zostało poddane lub będzie poddane zabiegowi chirurgicznemu. 4. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, w której niestrawny węglowodan jest wybrany z grupy obejmującej fruktooligosacharydy, galaktooligosacharydy, sialooligosacharydy, ksylooligosacharydy, inulinę, gumę arabską, gumę guar, skrobię oporną, oligosacharydy pochodzące z mleka, pektynę i ich mieszaniny.. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, która to kompozycja zawiera co najmniej 3 nukleotydy wybrane z grupy obejmującej -monofosforan cytydyny (CMP), -monofosforan urydyny (UMP), -monofosforan adenozyny (AMP), -monofosforan guanozyny (GMP) i -monofosforan inozyny (IMP). 6. Kompozycja odŝywcza zawierająca białko, tłuszcz, strawne i niestrawne węglowodany i nukleotydy, która to kompozycja ma a. gęstość energetyczną wynoszącą 0,9-1,1 kcal/ml; i zawiera b. składnik białkowy dostarczający co najmniej 9, % całkowitej liczby kalorii; c. pomiędzy 0,1- % wag. długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na całkowitą zawartość kwasów tłuszczowych w kompozycji; d. pomiędzy 0,1- % wag. niestrawnego węglowodanu w przeliczeniu na suchą masę kompozycji; i e. co najmniej 3 nukleotydy wybrane z grupy obejmującej -monofosforan cytydyny (CMP), -monofosforan urydyny (UMP), -monofosforan adenozyny (AMP), -monofosforan guanozyny (GMP) i -monofosforan inozyny (IMP), obecne w ilości wynoszącej co najmniej 1-4 % wag. w przeliczeniu na suchą masę kompozycji. Uprawniony: N.V. Nutricia Pełnomocnik: mgr inŝ. Agnieszka Marszałek Rzecznik patentowy

15 Przepływ dekstranu 4 kda (pmol/em2/h) Przepływ dekstranu 4 kda (pmol/em2/h) 14

16 1 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią składową europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z duŝą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak Ŝadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0006] WO A [0007] WO A [0008] WO A [0009] US A [0021]