Leki opioidowe w anestezji złożonej

Transkrypt

1 Leki opioidowe w anestezji złożonej wrzesień 2006 Marcin Rawicz AM Warszawa

2 Opium było już sprowadzane do Egiptu z Cypru w początkach panowania 18 Dynastii ( p.n.e.)

3 Manila, 1897 Od zawsze alkaloidów morfiny używano jako leków, ale i w celu uprzyjemniania paskudnego życia...

4 Rekord świata w amputacji bez znieczulenia John Lister (1835) 18,6 sek.

5 Marek Aureliusz ( n.e.) Polecał opium na bóle głowy, padaczkę, omdlenia, astmę, gorączkę, trąd i inne choroby skóry

6 Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim: "Paracelsus" ( ) Mam ja sekretne remedium, które nazwałem laudanum, a które przewyższa remedia wszystkie inne fantastyczne...

7 Karol Linneusz ( ) Sklasyfikował opium pod nazwą Papaver somniferum wywołujący sen w swojej książce Genera Plantarum

8 Friedrich Wilhelm Sertürner ( ) Wyodrębnił z opium czystą morfinę Nazwał te gorzkie, białe kryształki morfiną, na cześć Morfeusza, greckiego boga snów

9 Charles Baudelaire ( ) Baudelaire porównywał opium do przyjaciółki; zawsze gotowej, jak wszystkie kobiety, do czułości i zwodzenia

10 Receptory opioidowe µ (miu) analgezja centralna, euforia, depresja oddechowa, uzależnienie κ (kappa) analgezja rdzeniowa, sedacja, depresja oddychania, zwężenie źrenic δ (delta) zaburzenia psychoruchowe, halucynacje

11 Receptory opioidowe rozmieszczone są głównie w okolicach odpowiedzialnych za odczuwanie bólu Kora mózgowa Jądro migdałowate Przegroda Wzgórze Podwzgórze Śródmózgowie Rdzeń kręgowy

12 Receptory miu Analgezja na poziomie centralnym Depresja oddechowa Euforia Przyzwyczajenie Endogenne ligandy endorfiny

13 Receptory kappa Analgezja na poziomie rdzeniowym Depresja oddechowa Sedacja Zwężenie źrenic Endogenne ligandy dynorfiny

14 Receptory sigma Zaburzenia psychoruchowe Halucynacje Wzrokowe Słuchowe Pobudzenie psychomotoryczne Rozszerzenie źrenic Endogenne ligandy nieznane

15 Receptory delta Analgezja Centralna Rdzeniowa Uwalnianie hormonu wzrostu Endogenne ligandy enkefaliny

16 Działanie na receptory miu µ delta δ kappa κ sigma σ Morfina Kodeina Su(fentanyl) Butorfanol ++ + Pentazocyna - + (++) Nalorfina -- (++) (++) + Buprenorfina (+++) Nalokson Naltrekson

17 Naturalne ligandy Enkefaliny wywodzą się z proenkefaliny i proenkefaliny A Endorfiny wywodzą się z proopiomelanokortyny (POMC) Dynorfiny wywodzą się z prodynorfiny i proenkefaliny B

18 Enkefaliny 5 aminokwasów w łańcuchu Małe peptydy; wywodzą się ze znacznie większych proenkefalin Neuromodulatory

19 Endorfiny POMC jest przetwarzana na: hormon stymulujący melanocyty (g- MSH) ACTH beta-lipotropinę (β-lph) Endorfiny są neurohormonami Podobne u różnych gatunków

20 Dynorfiny Agoniści receptorów kappa Produkowane w podwzgórzu, hipokampie i rdzeniu Zróżnicowane działanie Odgrywają istotną rolę w modulacji bólu neuropatycznego

21 Opioidy Pochodne fenylo-4-piperydyny lub dwuamin Dwuaminy wykorzystywane głównie w anestezjologii Naturalne i syntetyczne Zróżnicowana farmakokinetyka

22 Klasyfikacja opioidów Naturalne Morfina Kodeina Tebaina Morfiniany Leworfanol Dekstromorfan Heroina Oksymorfon Hydromorfon 4-PP Petydyna Loperamid Difenolpropylaminy Metadon Benzomorfany Butorfanol Pentazocyna Pochodne 4-anilinopiperydyny Fentanyl Sufentanyl Alfentanyl Remifentanyl

23 Działanie opioidów na ośrodkowy układ nerwowy Analgezja Zmiany nastroju Zwężenie źrenic Mdłości i wymioty

24 Działanie na układ krążenia Bradykardia/bradyarytmia poprzez stymulację nerwu błędnego (z wyjątkiem petydyny) Umiarkowane rozszerzenie krążenia obwodowego w mechanizmie uwalniania histaminy

25 Działanie na układ Depresja oddechowa o stopniu i charakterze zależnym od leku i jego dawki Depresja neuronów oddechowych Zmniejszenie częstości oddychania Zróżnicowane działanie na mięśniówkę oskrzeli Sztywność klatki piersiowej oddechowy

26 Działanie na układ pokarmowy Zwiększenie napięcia m. gładkich, osłabienie perystaltyki Zmniejszenie wydzielania HCl Zwiększenie reabsorpcji wody z jelit Nudności i wymioty Stymulacja CTZ w okolicy dna IV komory

27 Działanie na różne mięśnie gładkie Przewód żółciowy 10-krotne zwiększenie ciśnienia w następstwie skurczu zwieracza Oddiego zwiększenie napięcia mięśniówki pęcherza i parcie na mocz zwiększenie napięcia zwieracza powoduje retencję moczu Drzewo oskrzelowe możliwy kurcz oskrzeli Macica zwiększenie i przedłużenie kurczu m. macicy może wydłużyć poród

28 Układ neuroendokrynny Hamuje uwalnianie gonadotropiny (przez GnRH) i kortykotropiny (przez CRF) Zmniejsza stężenie LH, FSH, ACTH, and beta- endorfiny Efektem zmniejszenia uwalniania tych hormonów przysadkowych jest zmniejszenie stężenia testosteronu i kortyzolu

29 Swędzenie Po podaniu systemowym opioidów pośredniczy histamina Uwalnianie histaminy z komórek tucznych Receptory skórne Swędzenie po podaniu ośrodkowym jest wynikiem podrażnienia receptorów w rogach tylnych oraz drażnienia ośrodkowych receptorów 5-HT 3

30 Pentacykliczny alkaloid (5 pierścieni) Mostek tlenowy na poz. 4, 5 Trzy główne pierścienie (a,b,c) Grupy fenolowe na poz 3 i 6; modyfikacje dokonywane na tych pozycjach zmieniają farmakokinetykę i siłę działania leku Azot na 16 pozycji; wymiana na grupę alkylową daje nalokson Morfina

31 Morfina Jeden z najstarszych leków będących w codziennym użyciu Doustnie, pozajelitowo Nierozpuszczalna w tłuszczach Aktywne metabolity Powolne przenikanie do OUN

32 Farmakokinetyka morfiny 30 minut Klirens ml/kg/min 200 t 1/2ß Noworodek Niemowlę Dziecko Dorosły Murat I.: Rèanimation chirurgicale pèdiatrique. Pradel, Paris 1991

33 Kodeina Grupa metylowa na 3 pozycji jest zamieniona na grupę hydroksylową 10 razy słabsza od morfiny Łatwo i bardziej przewidywalnie Metabolizm podobny do morfiny Zespół odstawienia dużo słabszy w porównaniu z morfiną Skuteczny lek przeciwkaszlowy

34 Heroina (dwuacetylomorfina) Co najmniej 3 4 silniejsza od Mf Najlepiej rozpuszczalna w tłuszczach ze wszystkich opioidów Szybko przechodzi przez barierę krewmózg W mózgu jest hydrolizowana do monoacetylomorfiny, następnie do morfiny Redystrybucja

35 Petydyna Podawana doustnie, doodbytniczo, podskórnie, domięśniowo i dożylnie Krótki czas działania Nie nadaje się do ciągłych wlewów

36 Petydyna (dolantyna) Szybko i krótko działająca Nie wydala się przez nerki Rozszerza mięśniówkę gładką (również oskrzeli) Zmienna depresja oddechowa Łagodzi dreszcze pooperacyjne (via receptory kappa)

37 Mieszanka lityczna Petydyna, chloropromazyna, prometazyna Stosunek 1 : 0,5 : 0,5 Silne działanie przeciwbólowe, uspokajające i przeciwgorączkowe Obniża ciśnienie tętnicze Podawana dożylnie, podskórnie i domięśniowo Dawkowanie ( w odniesieniu do petydyny) 1 mg/kg podskórnie/domięśniowo co 6 h 0,3 mg/kg dożylnie co 3 godz

38 Fentanyl/sufentanyl Dalecy krewni petydyny Znacznie silniejsze działanie Fentanyl = china white Petydyna Fentanyl Sufentanyl

39 Fentanyl Podstawowy opioid anestetyczny Wprowadzony do praktyki w 1968 r Dobrze rozpuszczalny w tłuszczach Szybko i krótko działający Tani

40 Fentanyl Podawany dożylnie, domięśniowo zewnątrzoponowo, przezskórnie Szybka dystrybucja wewnątrz ustroju Wiązanie przez receptory rdzeniowe Metabolizm wątrobowy do nieaktywnych metabolitów Redystrybucja!

41 Sufentanyl Silny, szybki i krótko działający opioid Słabiej rozpuszczalny w tłuszczach od fentanylu Szybko wiązany przez albuminy Nie kumuluje się Depresja oddechowa N-[(4-(metoksymetylo-1-(2-(2-tienylo)etyl)-4- piperidinylo)]-n-fenylpropanamid

42 Sufentanyl Podobny do fentanylu, 10 x silniejszy Mniejsza sztywność klatki piersiowej i bradykardia Dłuższe działanie Bezpieczniejszy i pewniejszy

43 Farmakokinetyka sufentanylu l/kg min Klirens Vdss t 1/2ß Noworodek Niemowlę Dziecko Nastolatek Greeley WJ et al.: Anesth. Analg 1987, 66,

44 Sufentanyl w anestezji Podobne wskazania, jak dla fentanylu Do dłuższych zabiegów Pewny w działaniu

45 Sufentanyl w sedacji Pewniejsze działanie od fentanylu Mniejsza sztywność klatki piersiowej Zdecydowanie lepsza stabilność krążenia w PPHN mniej przełomów Trochę dłuższe odłączanie

46 Sufentanyl w sedacji Dawka nasycająca 0,25 mcg/kg u wcześniaka i człowieka w podeszłym wieku 0,5 mcg/kg u dzieci i dorosłych Wlew 0,35 0,75 mcg/kg/godz w zależności od wieku i reaktywności pacjenta

47 Działanie sufentanylu na łożysko płucne Kaye AD et al: Eur J Pharmacol 2006; 18, Sufentanyl rozszerza naczynia płucne Działanie to jest blokowane przez nalokson i difenydraminę Blokowanie NOS i kanałów potasowych nie znosiły tego działania

48 Sufentanyl nasze doświadczenia Podstawowy opioid w kardioanestezji Podstawowy opioid do rozległych operacji, szczególnie w perspektywie stosowania wentylacji mechanicznej Podstawowy lek w sedacji pacjentów niestabilnych krążeniowo + PPHN Dawkowanie podstawowe 0,5 mcg/kg/godz w połączeniu z midazolamem Czas odłączania podobny do sedacji fentanylem

49 Sufentanyl Podawany dożylnie, domięśniowo, zewnątrzoponowo Typowa dawka 0,5 mcg/kg, uzupełniająca 2 mcg/kg co 40 min Wlew 0,5 mcg/kg/godz Nie polecany w anestezji ambulatoryjnej

50 Silny, szybki i krótko działający opioid Słabiej rozpuszczalny w tłuszczach od fentanylu Szybko wiązany przez albuminy Nie kumuluje się Depresja oddechowa Alfentanyl

51 Alfentanyl Bezpośredni efekt analgetyczny, pozwalający na wykonanie bolesnego zabiegu Oczopląs poziomy i uczucie ciepła po podaniu Nieznaczna bradykardia

52 Farmakokinetyka alfentanylu Pacjenci t ß (min) Klirens (ml/min/kg) Vd (l/kg) Dzieci 63 ± 24 11,1 ± 3,9 1,03 ± 0,71 Dorośli 95 ± 20 5,9 ± 1,6 0,82 ± 0,30 Roure P et al.: Br.J.Anaesth. 1987, 59,

53 Remifentanyl Czysty agonista receptorów miu Szybki metabolizm przez niespecyficzne esterazy osoczowe i tkankowe Główny metabolit, GI90291, jest częściowo aktywny Dzieci wymagają większych dawek

54 Hydroliza

55 Farmakokinetyka remifentanylu ml/kg/min Vdss T(ß) min Dorośli Niemowlęta 1 0 Ross AK et al.: Anesth Analg 2001; 93,

56 Remifentanyl Stabilność krążenia Sztywność mięśniowa, kaszel i bradykardia po większych dawkach Brak innych skutków ubocznych Niesposób przedawkować

57 Remifentanyl Dawkowanie dawka wstępna 0,5 1 mcg/kg wlew 0,25 1 mcg/kg/min Konieczna analgezja wyprzedzająca na 20 min przed wybudzeniem - propacetamol mg/kg - morfina 100 mcg/kg s.c.

58 Jak my to podajemy Indukcja propofol 3 mg kg -1 wekuronium 150 µg kg -1 remifentanyl 1 µg kg -1 Podtrzymanie propofol 4 7 mg kg -1 h -1 remifentanyl 0,5 1 µg kg -1 min -1 Pojedyncze dawki wekuronium Analgezja pooperacyjna 40 mg kg -1 propacetamolu iv lub 100 mcg kg -1 morfiny sc 20 minut przed końcem zabiegu

59 Buprenorfina (Temgesic) Częściowy agonista receptorów miu Metabolizm wątrobowy Silnie rozpuszczalny w tłuszczach Działanie słabo odwracalne naloksonem Długie działanie (ok. 6 godzin po podaniu domięśniowym)

60 Buprenorfina (Temgesic) Dobry lek do analgezji pooperacyjnej Często stosowany podjęzykowo Nadaje się do podawania dożylnego, domięśniowego i zewnątrzoponowego

61 Nalokson (Narcan) Pochodna oksymorfonu NCH 3 N-allyl Czysty antagonista receptorów µ Czas półtrwania krótszy od morfiny Stymulacja układu krążenia x mniejsza biodostępność po podaniu doustnym Dawkowanie 1-2 mcg/kg i.v. wlew 1 mcg/kg/godz

62 Biodostępność po podaniu doustnym 8x wyższa w porównaniu z naloksonem Leczenie narkomanów (blokuje działanie heroiny ponad 24 h i hamuje euforię) Zmniejsza pragnienie Zmniejsza potrzebę picia alkoholu Naltrekson

63 Dziękuję serdecznie za uwagę