OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

Transkrypt

1 DEFINICJA BÓLU OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE 1 BÓL jest to nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z aktualnie występującym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek (wg International Assotiation for the study of Pain) Spełnia ważną rolę odruchowo-obronną (ostrzega organizm przed działaniem silnych bodźców zewnętrznych, sygnalizuje powstawanie choroby) Jest odczuciem subiektywnym i ma charakter somatopsychiczny Wyzwala emocje o charakterze negatywnym 2 KRYTERIA PODZIAŁU BÓLU 1. wg. Kryterium miejsca powstania: A. Receptorowy - powstający w wyniku podrażnienia zakończeń nerwowych Fizjologiczny (bez uszkodzenia tkanek) B. Niereceptorowy Patologiczny powstający w wyniku uszkodzenia obwodowego lub ośrodkowego u. nerwowego lub obniżenia wrażliwości receptorów bólowych (zapalny i neuropatyczny) Psychogenny powstający bez uszkodzenia tkanek 3 Ból neuropatyczny - powstaje w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych, korzeni tylnych rdzenia kręgowego, samego rdzenia i niektórych okolic mózgu prowadzący do zmian w całym układzie nerwowym Ból psychogenny ból o nieustalonej etiologii, związany z procesem myślenia, stanem emocjonalnym, zaburzeniami psychicznymi, osobowością 4

2 2. wg. Kryterium miejsca postrzegania: A. Zlokalizowany ograniczony, dający się umiejscowić B. Rzutowany odczuwany w innym miejscu niż miejsce powstania C. Uogólniony wszechogarniający ból, występujący w wielu miejscach 3. wg. Kryterium czasu: Ból ostry (trwający do 3 miesięcy) Ból przewlekły (trwający dłużej niż 3 miesiące) 5 PATOFIZJOLOGIA BÓLU BÓL PIERWOTNY ogranicza się do miejsca uszkodzenia, natężenie zależy od siły bodźca, spełnia funkcję ostrzegawczo-sygnalizacyjną BÓL WTÓRNY pojawia się później, trudny do umiejscowienia, związany z uszkodzeniem tkanek, odpowiada za zjawisko sensytyzacji 6 CECHY CHARAKTERYSTYCZNE BÓLU WTÓRNEGO OBNIŻENIE PROGU BÓLOWEGO (ALLODYNIA) WZROST ODPOWIEDZI BÓLOWEJ (HIPERALGEZJA) PRZEDŁUŻENIE TRWANIA BÓLU PO USTĄPIENIU BODŹCA (HIPERPATIA) RECEPTORY OBWODOWE Za odczuwanie bólu odpowiadają nagie zakończenia czuciowe przewodzące impulsy na skutek chemicznego drażnienia przez mediatory zapalenia (normalnie 40% tych zakończeń jest nieczynna) Mediatory zapalenia ( zupa uwrażliwiająca ): histamina, serotonina, prostaglandyny, leukotrieny, neuropeptydy, bradykinina, ATP, NO, jony K+, enzymy proteolityczne W sytuacji procesu zapalnego wszystkie receptory czuciowe mogą przewodzić ból (z podrażnionych zakończeń uwalniana jest substancja P) 7 8

3 DROGI PRZEWODZENIA BÓLU PIERWSZY NEURON przewodzi impulsy bólowe z receptorów do rogów tylnych rdzenia kręgowego; gł. przekaźnikiem synaptycznym jest substancja P DRUGI NEURON przechodzi na drugą stronę rdzenia kręgowego i biegnie drogą rdzeniowo-wzgórzową boczną lub przednią do wzgórza TRZECI NEURON biegnie od wzgórza i kończy się w korze czuciowej Uproszczony schemat dróg reakcji na ból 9 10 MODYFIKACJA PRZEWODZENIA BÓLU W OŚRODKOWYM U. NERWOWYM DROGI ZSTĘPUJĄCE z wyższych pięter u. nerw. Dopływ bodźców z włókien bólowych do wyższych pięter u. n. znajduje się pod kontrolą układów zstępujących (selekcja informacji bólowej) 1. Z istoty szarej do rdzenia: serotonina i enkefaliny uwolnione w rogach tylnych rdzenia k. hamują uwalnianie substancji P z zakończeń włókien aferentnych (blokada I synapsy) 2. Noradrenergiczna projekcja zstępująca: NA uczynnia interneurony enkefalinergiczne hamowanie uwalniania subst. P z wł. aferentnych ENDOGENNE PEPTYDY OPIOIDOWE rozmieszczenie w OUN i powinowactwo do receptorów opioidowych 1. ENDORFINY (END) α, β, У endorfiny Najsilniej pobudzają receptor µ Występują: przednia i środkowa część przysadki mózgowej, jądro pasma samotnego rdzenia przedłużonego, jądro łukowate podwzgórza 11 12

4 2. ENKEFALINY (ENK) Enkefalina leucylowa (Leuenkefalina - LENK) Enkefalina metioninowa (Metenkefalina - MENK) Najsilniej pobudzają receptor δ Występują: gałka blada, międzymózgowie, most, śródmózgowie, móżdżek, hipokamp 3. DYNORFINY I NEODYNORFINY Dynorfina A i B α i β Neodynorfina Najsilniej pobudzają receptor К Występują: przysadka, ciało migdałowate, jądro przegrody, rdzeń kręgowy, śródmózgowie, prążkowie 4. ENDOMORFINY 5. ORFANINA (NOCYCEPTYNA) Najważniejsze efekty pobudzenia receptorów opioidowych reakcja organizmu analgezja nadrdzeniowa (µ1) rdzeniowa (µ2) efekty behawioralne uzależnienie i tolerancja ośrodek oddechowy euforia sedacja (µ2) katalepsja (µ1) wzrost spożycia pokarmu zależność (µ2) tolerancja (µ1) receptor (βreceptor (enkefaliny) rdzeniowa nadrdzeniowa drgawki wzrost aktywności ruchowej wzrost spożycia pokarmu tolerancja receptor (dynorfiny) rdzeniowa ( nadrdzeniowa ( dysforia sedacja wzrost spożycia pokarmu tolerancja hamowanie (µ2) hamowanie hamowanie Najważniejsze efekty pobudzenia receptorów opioidowych c.d. reakcja organizmu receptor µ (βreceptor (enkefaliny) receptor (dynorfiny) reakcja źrenicy zwężenie zwężenie perystaltyka jelit bradykardia µ2 inne efekty wegetatywne efekty endokrynologiczne zmniejszenie (µ2) hipotermia (µ1) wzrost stężenia hormonu wzrostu (µ2) wzrost stężenia prolaktyny (µ1) hipotermia hipotonia wzrost stężenia hormonu wzrostu zmniejszenie 15 16

5 RECEPTORY OPIOIDOWE TYPY RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH: µ (mi), δ (delta), К (kappa), ε (epsilon), σ (sigma) występują w różnych strukturach mózgu, rdzeniu kręgowym, tkankach obwodowych (p. pokarmowy, u. moczowy i in.) Swoistość wobec opioidów wykazują receptory µ, δ oraz К Sklonowano podtypy receptorów opioidowych MECHANIZM POBUDZENIA RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH Aktywacja receptora opioidowego poprzez białko G powoduje stęż. C AMP (hamowanie cyklazy adenylanowej), otwarcie kanałów potasowych i hiperpolaryzację błony komórkowej (pobudzenie rec. µ i δ) oraz hamowanie uwalniania neuroprzekaźników na skutek zamykania kanałów Ca (pobudzenie rec. κ) Aktywacja prowadzi również do hamowania wydzielania substancji P i in. mediatorów w kom. nerwowych przewodzących impulsy bólowe Schemat działania receptora opioidowego sprzężonego z białkiem G EFEKTY POBUDZENIA RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH Działania biologiczne endogennych peptydów opioidowych Ligand połączony z zewnątrzkomórkową częścią receptora wywołuje aktywację podjednostki α białka G (wewnątrz komórki), następnie oddysocjowanie podjednostki α, aktywację cyklazy AMP i hydrolizę ATP, a potem ponowne przyłączenie podjednostki α do białka G Skutek kliniczny aktywacji receptorów opioidowych zależy od rodzaju receptora i jego umiejscowienia 1. Działanie p. bólowe (pobudzenie µ w mózgowiu oraz δ i κ w rdzeniu kręgowym) 2. Uzależnienie i tolerancja 3. Hamowanie ośrodka oddechowego (pobudzenie µ2 i δ) 4. Zwężenie źrenic 5. Zmniejszenie perystaltyki jelit 6. Efekty endokrynologiczne (wzrost stęż. PRL, GH, ACTH, ADH, spadek stęż. FSH, LH i TSH) 7. Udział w pobieraniu pokarmu 8. Udział w powstawaniu chorób psychicznych (δ) 19 20

6 NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE Związki egzogenne wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych w oun Działanie p. bólowe jest uwarunkowane ich właściwościami agonistycznymi w stosunku do każdego z 3 typów receptorów opioidowych Wykazują największe powinowactwo do receptorów µ Stosowane w silnych i b. silnych bólach PODZIAŁ NARKOTYKÓW P. BÓLOWYCH 1. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE O DZIAŁANIU AGONISTYCZNYM 2. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE O DZIAŁANIU AGONISTYCZNO- ANTAGONISTYCZNYM NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE O DZIAŁANIU AGONISTYCZNYM 1. FENANTRENOWE ALKALOIDY OPIUM I ICH PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE 2. SYNTETYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE 23 FENANTRENOWE ALKALOIDY OPIUM I ICH PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE MORFINA PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE MORFINY: DIONINA, HYDROMORFON, OKSYMORFON KODEINA PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE KODEINY: DIHYDROKODEINA, OKSYKODON 24

7 MORFINA Agonista gł. rec. µ Działanie farmakologiczne ośrodkowe: - Działanie p. bólowe - Działanie p. kaszlowe - Euforia i zmiany nastroju - Depresja ośrodka oddechowego - Aktywizacja kory mózgowej - temperatury i przemiany materii - Pobudzenie ośrodka wymiotnego - Zwężenie źrenic - Obniżenie progu drgawkowego (hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego) 25 Działanie farmakologiczne obwodowe: - Wzrost napięcia mięśni gładkich (zaparcia spastyczne, skurcz odźwiernika, skurcz zwieracza pęcherza i moczowodów, skurcz zwieracza Odiego) - Hamowanie czynności skurczowej macicy - Uwolnienie histaminy (atak astmy, pokrzywka, rozszerzenie naczyń obwodowych) - układ krążenia - zmniejszenie oporu naczyń obwodowych (ortostatyczne spadki ciśnienia, omdlenia) - hamujący wpływ na u. odpornościowy 26 Działania niepożądane - Senność, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, zmiany nastroju - Zmniejszenie aktywności fizycznej - Depresja ośrodka oddechowego - Pobudzenie ośrodka wymiotnego w początkowym okresie działania, potem zahamowanie - Obniżenie progu drgawkowego - Zwężenie źrenic - Spadek temperatury ciała - Bradykardia - Wzrost napięcia mięśni gładkich (z wyj. naczyń krwionośnych) i skurcz zwieraczy - Zaparcia, suchość w ustach, utrudnione oddawanie moczu - Wzrost uwalniania histaminy (skurcz oskrzeli, skórne r. uczuleniowe) - Tolerancja i uzależnienie 27 Drogi podania: doustnie doodbytniczo podskórnie dożylnie zewnątrzoponowo zewnętrznie Czas rozpoczęcia działania oraz czas trwania działania zależą od drogi podania: i.v.: 20-30min/ 2h s.c., i.m.: 60-90min/ 4-5h 28

8 PREPARATY MORFINY Morphinum hydrochloricum: Sol. Aquosa 1ml=1 lub 2mg; 1ml=5 lub 10mg Vendal (tabl 10, 30, 60, 100 mg) Morphinum sulfas: amp. 10 i 20 mg/ml Doltard (tabl. 10, 30, 60 mg) Sevredol (tabl. 10, 20 mg) M-eslon (kaps. 10, 30, 60, 100 mg) Skenan (kaps. 10, 30, 60, 100 mg) MST Continus (tabl. 10, 30, 60, 100, 200 mg) DIONINA, HYDROMORFON, OKSYMORFON Działanie przeciwbólowe i właściwości farmakologiczne zbliżone do morfiny Najsłabsze właściwości uzależniające wykazuje dionina Najsilniejsze właściwości uzależniające wykazuje heroina (nie stosowana jako lek) KODEINA Naturalny alkaloid opium Działanie przeciwbólowe ok. 10x słabsze niż morfina Działa silniej p. kaszlowo i zapierająco Słabe właściwości uzależniające dawkowanie: mg co 4 h preparaty: Codeinum phosphoricum (tabl. 20 mg); składnik preparatów złożonych: Antidol, Ascodan, Efferalgan Codeine, Nurofen Plus, Solpadeine, Talvosilen DIHYDROKODEINA I OKSYKODON Półsyntetyczne pochodne kodeiny Dihydrokodeina ma podobne dz. p. kaszlowe do kodeiny i silniejsze p. bólowe Oksykodon działa p. bólowo, p. kaszlowo i uzależniająco podobnie jak morfina (OXYDOLOR, OxyContin, Targin: oxykodon + nalokson) 31 32

9 SYNTETYCZNE LEKI P. BÓLOWE Syntetyczne l. p. bólowe o działaniu agonistycznym: - Pochodne heptanonu (metadon) - Pochodne morfinanu (leworfanol) - Pochodne pentanolu (propoksyfen) - Pochodne piperydyny (alfentanyl, fentanyl, lofentanyl, sufentanyl, petydyna - meperydyna) 33 METADON Działanie podobne jak morfina Podany i. v. wywołuje euforię Stosowany gł. w leczeniu zależności fizycznej wywołanej przez morfinę lub heroinę (podany p. o. nie wywołuje euforii, zapobiega wystąpieniu objawów abstynencji i znosi dz. euforyzujące opioidów stosowanych i. v.) Stosowany długotrwale nie upośledza procesów poznawczych ze względu na rozwój tolerancji na jego działanie sedatywne 34 LEVORFANOL Działa silniej p. bólowo niż morfina Właściwości farmakologiczne takie same jak morfina izomer D levorfanolu działa p. kaszlowo (dekstrometorfan) PROPOKSYFEN Dekspropoksyfen działa p. bólowo podobnie do kodeiny Lewopropoksyfen działa p. kaszlowo ALFENTANYL Stosowany w anestezjologii do znieczulenia ogólnego Wykazuje szybkie i b. krótkotrwałe dz. przeciwbólowe Nie nasila uwalniania histaminy Nie wpływa na czynność układu sercowonaczyniowego preparaty: Rapifen amp. 1mg/2ml i 5mg/10ml 35 36

10 FENTANYL Ok. 100x silniejszy niż morfina Działa ok. 30 min Stosowany gł. w neuroleptoanalgezji i jako lek p. bólowy w zawale mięśnia sercowego Powoduje krótkotrwałą depresję oddechową Działa euforyzująco Nie powoduje zaburzeń ze strony układu krążenia Zwiększa napięcie mięśni szkieletowych Preparaty: amp. 100µg/2ml i 500µg/10ml; Durogesic plastry TTS 25, 50, 75, 100 µg/h 37 LOFENTANYL Silnie lipofilny Długotrwałe (ok. 20 h) i 20x silniejsze działanie niż fentanyl SUFENTANYL Stosowany gł. w anestezjologii do znieczulenia ogólnego Podobny do alfentanylu Zwiększa napięcie mięśni szkieletowych Preparaty: Sufenta amp. 10µg/2ml 38 PETYDYNA (meperydyna) Działa 10x słabiej niż morfina i krócej (ok. 2-4 h) Działa głównie na receptory µ Działa cholinolitycznie Słabiej kurczy mięśnie gładkie Nie kurczy źrenicy Nie hamuje czynności skurczowej macicy Wolniej rozwija się tolerancja MEPERYDYNA nie zalecana w leczeniu bólu przewlekłego (toksyczne metabolity - normeperydyna) powoduje sedację, depresję oddechową, euforię możliwe napady drgawek i skurcze mięśniowe rzadziej zaparcia i zatrzymanie moczu Stosowana w położnictwie i chirurgii Preparaty: Dolargan amp. 0,1g/2ml, tabl. 25mg; Dolcontral amp. 50mg/ml, Demerol 39 40

11 ZWIĄZKI POKREWNE MEPERYDYNY DIFENOKSYLAT (z siarczanem atropiny: Reasec) i LOPERAMID (Imodium) Słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego Nie mają działania ośrodkowego w dawkach terapeutycznych Stosowane jako leki zapierające (leczenie biegunek) Loperamid podlega krążeniu wątrobowojelitowemu - mniejsze ryzyko ośrodkowych działań niepożądanych 41 NARKOTYCZNE LEKI P. BÓLOWE O DZIAŁANIU AGONISTYCZNO- ANTAGONISTYCZNYM BUPRENORFINA BUTORFANOL NALBUFINA PENTAZOCYNA TRAMADOL 42 Działanie przeciwbólowe agonistoantagonistów zależy od właściwości agonistycznych wobec receptorów opioidowych Działanie antagonistyczne warunkuje mniejsze właściwości uzależniające niż czystych agonistów oraz ograniczenie siły dz. p. bólowego i depresyjnego na ośrodek oddechowy Dz. niepożądane zbliżone do alkaloidów opium 43 BUPRENORFINA Pochodna tebainy x silniejsza od morfiny Dz. antagonistyczne na rec. µ 3x silniejsze niż naloksonu (częściowy agonista rec. µ, antagonista rec. κ) Podawana s.l., i.m., i.v. p.o. w dużych dawkach znosi działanie euforyzujące innych opioidów (FDA: leczenie uzależnienia od opioidów, łącznie z naloksonem) Nie wywołuje objawów psychomimetycznych Preparaty: Bunondol amp., tabl. s.l. 0,2 i 0,4 mg; Temgesic tabl. s.l. 0,2mg; Transtec plastry TTS 35, 52,5, 70 µg/h 44

12 BUTORFANOL Wykazuje silniejsze dz. p. bólowe niż morfina Działanie antagonistyczne podobne do nalorfiny (kompetycyjny antagonista rec. µ, agonista rec. κ) Stosowany tylko pozajelitowo Stosowany w premedykacji jako środek znieczulenia ogólnego NALBUFINA Słabsze od butorfanolu dz. antagonistyczne Dz. p. bólowe zbliżone do morfiny Stosowany wyłącznie pozajelitowo PENTAZOCYNA Dz. p. bólowe słabsze niż morfina Słabe właściwości antagonistyczne na rec. µ (agonista rec. κ) Stosowana p.o. i i. v. Słabiej kurczy mięśnie gładkie, nie hamuje czynności skurczowej macicy Powoduje wzrost ciśnienia krwi i czynności serca w wyniku uwalniania amin katecholowych z nadnerczy Właściwości uzależniające słabsze niż kodeiny Preparaty: Fortral amp. 30mg/ml, tabl. 50mg TRAMADOL 5-10x słabsze dz. p. bólowe niż morfina działa też na drogi zstępujące przez zahamowanie wychwytu zwrotnego NA i 5-HT Stosowany w bólach umiarkowanych, ostrych i przewlekłych oraz premedykacji do zabiegów diagnostycznych Ma mniej nasilone dz. zapierające (nie hamuje perystaltyki jelit) Znikome ryzyko uzależnienia Nie działa depresyjnie na ośr. oddechowy Ma silne działanie uspokajające Preparaty: Tramal amp., kaps., Tramal Retard; Adamon SR kaps.; Poltram amp., kaps., krople, Poltram Retard 47 LEKI O ANTAGONISTYCZNYM DZIAŁANIU NA RECEPTORY OPIOIDOWE 1. LEKI O DZIAŁANIU ANTAGONISTYCZNO- AGONISTYCZNYM: NALORFINA NALTREKSON LEWALORFAN 2. LEKI O CZYSTYM DZIAŁANIU ANTAGONISTYCZNYM: NALOKSON 48

13 NALORFINA, LEWALORFAN Działa p. kaszlowo i uspokajająco Powoduje depresję ośrodka oddechowego Stosowana w leczeniu przedawkowania opioidów NALTREKSON Wykazuje minimalne właściwości agonistyczne Stosowany w zapobieganiu nawrotom uzależnienia u osób wcześniej nadużywających heroiny lub morfiny a także w leczeniu uzależnień od alkoholu NALOKSON Czysty antagonista rec. opioidowych Znosi depresję oddechową wywołaną przez inne leki niż opioidy Stosowany gł. w leczeniu zatruć opioidami i w zapobieganiu lub znoszeniu depresji oddechowej wywołanej przez opioidy (anestezjologia, depresja oddechowa noworodków) TRÓJSTOPNIOWA DRABINA ANALGETYCZNA WG. WHO DRABINA ANALGETYCZNA WHO Typ leku Lek podstawowy Leki alternatywne jeśli nie ma ulgi lub ból narasta 1. Nienarkotyczny lek przeciwbólowy +/- lek wspomagający jeśli nie ma ulgi lub ból narasta 2. Słaby narkotyk +nienarkotyczny lek przeciwbólowy +/- lek wspomagający 3. Silny narkotyk + nienarkotyczny lek przeciwbólowy +/- lek wspomagający Nienarkotyczny lek przeciwbólowy Słaby narkotyk kwas acetylosalicylowy kodeina lub tramadol paracetamol flurbiprofen naproksen indometacyna piroksykam dekstropropoksyfen dihydrokodeina paracetamol Silny narkotyk morfina oksykodon hydromorfon fentanyl buprenorfina metadon 51 52