(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/34 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 3/74 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 31/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycja oparta na bakteriach probiotycznych w połączeniu z prebiotykiem i jej zastosowanie w zapobieganiu i/lub leczeniu schorzeń oddechowych i/lub infekcji oraz do polepszenia funkcjonalności jelit () Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /34 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/01 (73) Uprawniony z patentu: Probiotical S.p.a., Novara, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GIOVANNI MOGNA, Novara, IT GIAN PAOLO STROZZI, Novara, IT LUCA MOGNA, Novara, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Urszula Bartnik POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 2 14P331PL00 EP Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji opartej na bakteriach probiotycznych i substancji posiadającej właściwości probiotyczne oraz jej zastosowanie do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń oddechowych i/lub infekcji i jednoczesnego polepszania funkcjonalności jelita, która może zostać upośledzona przez leczenie terapeutyczne zastosowane do rozwikłania wspomnianych stanów chorobowych. [0002] Wspomniana kompozycja może dodatkowo zawierać również jedną lub więcej aktywnych farmakologicznie substancji. [0003] W ostatnich 0 latach stosowanie probiotycznych bakterii w przemyśle spożywczym nabrało większego znaczenia. [0004] Probiotyki według definicji są żywymi swoistymi gatunkowo mikroorganizmami, które gdy są spożyte lub stosowane w wystarczającej liczbie, są zdolne do indukowania u konsumenta specyficznego funkcjonalnego oraz korzystnego wpływu na stan zdrowia gospodarza. [000] Jeśli działanie mikroorganizmu probiotycznego odgrywa aktywną farmakologicznie rolę przeciwko patologicznym formom oddziaływującym na gospodarza, mikroorganizm probiotyczny może zostać określony terminem czynnik bioterapeutyczny, który poświadcza swoje możliwości, jako ważna pomoc w terapii medycznej. [0006] Biorąc zatem pod uwagę, że korzystne właściwości probiotyków mogą być ogólnego, systemowego charakteru i mogą być ukierunkowane na zaradzenie specyficznym

3 2 1 2 zaburzeniom lub chorobom, stosowanie ich jest zatem interesujące w wielu dziedzinach zastosowań, od przemysłu spożywczego do przemysłu farmaceutycznego. [0007] W przemyśle farmaceutycznym bakterie probiotyczne są powszechnie stosowane, na przykład, w zapobieganiu i w leczeniu patologii jelitowych różnego pochodzenia i natury. [0008] Możliwe korzystne działanie bakterii probiotycznych jest również przedmiotem badań, na przykład, u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2, chroniczny stan zapalny i choroby autoimmunologiczne, choroby nowotworowe oraz wysoki poziom cholesterolu w surowicy. [0009] W odniesieniu do chorób oddechowych i/lub infekcji, są one zazwyczaj leczone w oparciu o podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwzapalnych, czasami w olbrzymich dawkach i przez wydłużone okresy czasu. [00] Niestety, uboczne skutki powodowane przez stosowanie tych leków często są uciążliwe, szkodliwe i wyniszczające dla organizmu. [0011] Dokument WO06/0413 dotyczy kompozycji opartej na bakteriach probiotycznych, która jest stosowana w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób oddechowych i/lub infekcji i z równoczesną poprawą funkcjonalności jelita. [0012] Przedmioten niniejszego wynalazku jest zapobieganie i/lub leczenie terapeutyczne chorób oddechowych i/lub infekcji różnego pochodzenia i natury bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, takich

4 3 1 2 jak te wywoływane tradycyjnym leczeniem antybiotykami i/lub leczeniem przeciwzapalnym. [0013] Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapobieganie i/lub leczenie terapeutyczne chorób oddechowych i/lub infekcji różnego pochodzenia i natury z jednoczesnym poprawianiem i/lub regulowaniem funkcjonalności jelitowej organizmu, często upośledzanej przez wspomniane stany chorobowe. [0014] Te i jeszcze inne przedmioty, które staną się oczywiste z następującego, szczegółowego opisu, zostały osiągnięte przez zgłaszającego, który nieoczekiwanie odkrył, że kompozycja zastrzeżona w zastrzeżeniu 1, która zawiera mieszankę składającą się z odpowiednich bakterii probiotycznych i odpowiednich składników posiadających właściwości prebiotyczne jest zdolna do zapewnienia właściwej odpowiedzi na nakreślone wyżej problemy. [001] Nazwa prebiotyczny jest powszechnie używana do wskazania substancji lub składników diety (np. błonnika), których organizm nie jest zdolny ani strawić ani absorbować i które po osiągnięciu środowiska jelitowego są zdolne do selektywnej stymulacji rozwoju i aktywności różnych grup mikroorganizmów korzystnych dla zdrowia człowieka. [0016] Połączenie probiotyków z substancjami prebiotycznymi lub żywnością powoduje powstanie kompozycji, powszechnie oznaczanych terminem symbiotyczny. [0017] Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie symbiotycznej kompozycji zawierającej mieszaninę składającą się z specyficznych bakterii

5 4 1 2 probiotycznych i specyficznej substancji prebiotycznej, w celu przygotowania lekarstwa do zapobiegania i/lub terapeutycznego leczenia chorób oddechowych i/lub infekcji, jak wyjaśniono w załączonym niezależnym zastrzeżeniu. [0018] Inny przedmiot niniejszego wynalazku dotyczy opisanej powyżej kompozycji, jak wyjaśniono w załączonym niezależnym zastrzeżeniu. [0019] Kolejny przedmiot niniejszego wynalazku dotyczy leku zawierającego opisaną powyżej kompozycję jak wyjaśniono w załączonym niezależnym zastrzeżeniu. [00] Jeszcze inny przedmiot niniejszego wynalazku dotyczy zestawu do skoordynowanego podawania wspomnianej kompozycji w połączeniu z jedną lub więcej substancji aktywnych farmakologicznie jak wyjaśniono w załączonym niezależnym zastrzeżeniu. [0021] Preferowane postacie niniejszego wynalazku są opisane w załączonych zastrzeżeniach zależnych. [0022] Stosowanie bakterii probiotycznych połączonych ewentualnie z prebiotykami, w chorobach oddechowych jest, zgodnie z wiedzą zgłaszającego, słabo udokumentowana w dotychczasowym stanie wiedzy. Na przykład EP-A objaśnia, że specyficzna mieszanina składająca się z trzech probiotycznych szczepów bakteryjnych (wybranych spośród: Bifidobacterium lactis LMG P-21384, Lactobacillus rhamnosus DSM 1660, Lactobacillus plantarum LMG P- 221, Lactobacillus plantarum LMG P-2, Lactobacillus plantarum LMG P-222 i Lactobacillus plantarum LMG P-223), jeśli jest to konieczne w mieszaninie z co najmniej jednym prebiotykiem, jest

6 1 2 odpowiednia do wyszczególnionego powyżej celu. Szczególnie preferowany powinien być granulat do stosowania doustnego zawierający następujące probiotyczne szczepy bakteryjne: a) Bifidobacterium lactis LMG P-21384, b) Lactobacillus rhamnosus DSM 1660, c) Lactobacillus plantarum LMG P-2 i dodatkowo d) scfos jako prebiotyk i e) glukoza jako substancja pomocnicza. [0023] Wspomniane powyżej szczepy bakterii były złożone odpowiednio przez Anidral S.r.L., Via Pietro Custodi, 12, 280 Novara (Italy) i Mofin S.r.L., Via Pietro Custodi, 12, 280 Novara (Italy), w następujących instytucjach depozytowych: Bifidobacterium lactis LMG P (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 31 stycznia 02, depositor Anidral S.r.L.), Lactobacillus rhamnosus DSM 1660 (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunsweig-Germany, lipca 04, depositor Anidral S.r.L.), Lactobacillus plantarum LMG P-221 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.), Lactobacillus plantarum LMG P-2 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.), Lactobacillus plantarum LMG P-222 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms,

7 6 1 2 Universiteit Gent, on 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.), Lactobacillus plantarum LMG P-223 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, on 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.). [0024] W przeciwieństwie i jak porównano z objaśnieniami dotychczasowego stanu techniki zgłaszający całkowicie niespodziewanie stwierdził, że kompozycja według niniejszego wynalazku, opisana poniżej i w załączonych niezależnych zastrzeżeniach, wykazuje znacznie większą skuteczność w zapobieganiu i/lub leczeniu terapeutycznemu chorób oddechowych, prawdopodobnie z jednoczesną poprawą i/lub regulowaniem funkcjonalności jelita w organizmie. Ponadto, okazało się, że wspomniana kompozycja jest szczególnie użyteczna do przygotowania szczepionki przeciwko grypie. [002] Symbiotyczna kompozycja według niniejszego wynalazku zawiera (jako jej aktywny składnik): a) mieszaninę zawierającą następujące szczepy bakteryjne (składnik probiotyczny): - Lactobacillus plantarum LMG P-2, - Lactobacillus plantarum LMG P-221, - Lactobacillus rhamnosus DSM 1660, - Lactobacillus rhamnosus DSM 19739, - Bifidobacterium lactis LMG P i b) składnik prebiotyczny zawierający przynajmniej jeden scfos, tj. fruktooligosacharyd krótkołańcuchowy lub Gos, galaktooligosacharydy, jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1.

8 7 1 2 [0026] Według wynalazku, wspomniana mieszanina zawiera wszystkie pięć szczepów bakteryjnych lub składa się ze wszystkich pięciu szczepów bakteryjnych. [0027] Wspomniane szczepy bakterii probiotycznych były zdeponowane odpowiednio, przez Anidral S.r.L., Via Pietro Custodi, 12, 280Novara (Italy), i Mofin S.r.L., Via Pietro Custodi, 12, 280 Novara (Italy), w następujących instytucjach depozytowych: Lactobacillus plantarum LMG P-2 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.); Lactobacillus plantarum LMG P-221 (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 16 października 01, depositor Mofin S.r.L.); Lactobacillus rhamnosus DSM 1660 (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunsweig-Germany, lipca 04, depositor Anidral S.r.L.); Lactobacillus rhamnosus DSM (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunsweig-Germany, 27 września 07, depositor Anidral S.r.L.); Bifidobacterium lactis LMG P (BCCM LMG - Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms, Universiteit Gent, 31 stycznia 02, depositor Anidral S.r.L.), Wspomniany scfos lub krótkołańcuchowe fruktooligosacharydy składają się mieszaniny nie ulegających trawieniu glucydów, powszechnie

9 8 1 2 otrzymywanych przez zamianę cukru z buraków cukrowych i zawierających cząsteczkę sacharozy, z którą przeciętnie jest związana jedna do trzech cząsteczek glukozy. [0028] Wspomniana kompozycja zawiera ponadto odpowiednią ilość substancji pomocniczych wybranych zgodnie z metodą podawania przewidywanego dla samej kompozycji. [0029] Korzystnie, jeśli kompozycja według wynalazku jest sporządzana w mieszaninie z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak obojętne rozcieńczalniki, nośniki, substancjami zwilżającymi, czynniki dyspergujące, czynniki zapobiegające tworzeniu aglomeratów, aromaty, słodziki, stabilizatory, konserwanty, antyoksydanty i dodatki takie jak aminokwasy, witaminy, enzymy, ekstrakty roślinne i powszechnie stosowane osmotycznie aktywne czynniki, używane w dziedzinie tworzenia preparatów farmaceutycznych. [00] Jedynie za pomocą przykładów, które nie ograniczają, pośród szczególnie preferowanych wspomnianych substancji pomocniczych i dodatków mogą być te, które są utworzone z maltodekstryn, np. maltodekstryn ziemniaczanych, spożywczych włókien nierozpuszczalnych, skrobii, tweenu, dwutlenku krzemu, talku, smaków takich jak mandarynkowy, grejpfrutowy, pomarańczowy, cytrynowy, morelowy, brzoskwiniowy, truskawkowy, malinowy, borówkowy, jabłkowy, bananowy, wieloowocowy, jogurtowy, sacharozowy, glukozowy, fruktozowy, sorbitolowy, mannitolowy, ksylitolowy, maltitolowy, acesulfamowy (słodzik), sacharynowy,

10 9 1 2 aspartamowy, sukralozowy, taumatynowy, kwasu askorbinowego, parabenowy, glutaminaowy, argininowy, dysmutazy ponadtlenkowej i glutationowy. [0031] W przypadku dawkowania doustnego, szczególnie preferowanymi są następujące substancje pomocnicze: - maltodekstryny, najlepiej maltodekstryna ziemniaczana, jako obojętny rozcieńczalnik, - nierozpuszczalne włókno (spożywcze), jako substancja zapobiegająca aglomeracji, - dwutlenek krzemu, jako substancja zapobiegająca aglomeracji. [0032] Szczególnie preferowanymi postaciami niniejszego wynalazku są kompozycje do podawania doustnego. [0033] Typowymi preferowanymi postaciami formulacji są, na przykład, kapsułki, koraliki, roztwory gotowe do picia lub zawiesiny, proszki lub granulaty w saszetkach (do zawieszenia lub rozpuszczenia w wodzie lub niegazowanym, bezalkoholowym napoju do użycia) lub analogiczne formy, tabletki, preparaty musujące i znajdujące się pod przykrywką części sproszkowane preparatu do dodania do butelki zawierającej jego ciekłą część. [0034] Kompozycja niniejszego wynalazku może także być sformułowana w postaci powlekanej, lakierowanej, kapsułkowanej lub mikrokapsułkowanej tak, żeby była odporna na trawienie. [003] Wspomniane kompozycje mogą również być sformułowane w postaci do kontrolowanego uwalniania tak aby selektywnie uwalniać aktywne składniki w przewodzie pokarmowym, w szczególności w okrężnicy.

11 1 2 [0036] Spośród preferowanych postaci niniejszego wynalazku wspomnieć można o tych formulacjach, w których preferowane szczepy bakterii wynalazku są najlepsze do stosowania w postaci liofilizowanej lub suszonej sublimacyjnie. [0037] Liofilizacja wspomnianych szczepów, samych lub w nieszaninie z odpowiednimi substancjami wspomagającymi jest osiągana z zastosowaniem technik i wyposażenia powszechnie używanego w procesie liofilizacji farmaceutyków i/lub produktów spożywczych. [0038] Kompozycje niniejszego wynalazku są przygotowywane w sposób tradycyjny zależny od rodzaju formulacji, która ma być przygotowana z zastosowaniem technik preparatyki znanych osobie wyszkolonej w dziedzinie farmacji. Za pomocą nieograniczajacego przykładu, granulat do zawieszenia lub rozpuszczenia w wodzie, w chwili użycia będzie przygotowany przez dokładne wymieszanie składników kompozycji (składników aktywnych, koadiuwantów, substancji pomocniczych), redukując je do pożądanej granulometrii i stopnia wilgotności, przed pakowaniem ich w szczelne saszetki zawierające pojedynczą dawkę. [0039] Z drugiej strony, kompozycja do kontrolowanego uwalniania będzie przygotowana, na przykład, przez mikrokapsułkowanie lub mikropowlekanie mieszaniny mikrogranulatu składnika substancji formulacji z odpowiednią mieszaniną biokompatybilnych polimerów (np. polimery Eudragit różnego rodzaju i struktury, guma arabska, skrobia, żelatyna, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza, alkohol poliwinylowy, alginiany, pektyny, poliakrylany, etyloceluloza, octan

12 celulozy lub azotan celulozy, polietylen, polipropylen, silikony i nylon) najlepiej odpornych na soki trawienne żołądka i zdolnych do uwalniania wspomnianych komponentów, gdy jak pozostaną one przez odpowiedni czas w przewodzie pokarmowym lub będą wystawione na wartości ph typowe dla okrężnicy. Tak otrzymana mikrokapsułkowana mieszanina będzie stosowana, na przykład, do przygotowania tabletek, kapsułek lub koralików, według wybranego rodzaju dostaw komercyjnych. Przykład 1: preferowana kompozycja wynalazku [0040] Jako przykład preferowanej postaci wynalazku, która nie jest zamierzona w celu ograniczania zakresu samego wynalazku, będzie teraz opisana kompozycja do podawania dorosłym pacjentom, pakowana (tradycyjnym sposobem, jak opisano powyżej) w saszetkach z granulatem. [0041] Minimalna deklarowana liczebność, która musi być zagwarantowana przez cały okres ważności produktu wynosi miliardów CFU/gatunek probiotyczny. Dawka nadmiarowa w czasie zero (początkowa liczebność) została określona w oparciu o wymagany okres ważności produktu, który musi mieć stabilność przez dwa lata. Współczynnik dawki nadmiaraowej zależny od fizykochemicznych właściwości formulacji i właściwości własnych szczepów probiotycznych, korzstnie stosowanych w postaci liofilizowanej, jest zazwyczaj w zakresie od 1 do. [0042] Zważając na to, że szczepy użyte posiadają liczebność wynoszącą 10 mld/gram, ilość produktu

13 12 obecnego w oddzielnych saszetkach będzie w zakresie od 6,499 do 3,99 gramów. [0043] Tabela 1 poniżej przedstawia szczegółową kompozycję według niniejszej postaci wynalazku: Tabela 1: Kompozycja saszetki do podawania doustnego dla dorosłych. Kompozycja mg na saszetkę Początko wa liczeb ność na saszetkę Deklarowana liczebność na saszetkę Funkcja L. plantarum LMG P-2 L. plantarum LMG P-221 L. rhamnosus DSM 1660 L. rhamnosus DSM B. lactis LMG P Fruktooligosacharydy od 00 do 16,7 od 00 do Od 10 do mld mld Składniki aktywne: 16,7 od 00 do Od 10 do mld Składnik probiotyczny 16,7 mld od 00 do 16,7 od do Od 10 do mld 33,4 mld 00 Składniki aktywne: (FOS) składnik prebiotyczny maltodekstryna ziemniaczana 270 Substancje pomocnicze: rozcieńczalnik obojętny Nierozpuszcza-lny błonnik pokarmowy Ditlenek krzemu Substancje pomocnicze antyaglome-raty ŁĄCZNIE Od 6,499 do 3,99

14 13 1 Liczebność bakterii: LMG P-2 & LMG P-221 = 10 mld/gram DSM 1660 & DSM = 10 mld/gram LMG P = 10 mld/gram W bardziej preferowanej postaci wynalazku współczynnik nadmiaru wynosi pomiędzy 2 a 1, szczególnie preferowany pomiędzy 3 a 7. Przykład 2: szczególnie preferowana kompozycja wynalazku. [0044] W szczególnie preferowanym przykładzie postaci wynalazku powyżej opisany współczynnik dawki nadmiarowej jest równy : zatem każdy gatunek probiotyczny jest dodawany do produktu w czasie zero w liczebności wynoszącej 2 miliardów CFU na saszetkę. [004] Kompozycja do podawania dorosłym pacjentom jest pakowana (tradycyjnym sposobem jak opisano powyżej) w saszetki z granulatem zawierające składniki pokazane poniżej w Tabeli 2 w ilości 4,0 gramów na saszetkę. Tabela 2: Kompozycja saszetek dla dorosłych do podawania doustnego. Kompozycja mg na saszetkę % wagowy Początkowa Deklarow liczebność ana Działa nie na saszetkę liczeb ność na saszetkę L. plantarum LMG P-2 L. plantarum LMG P-221 L. rhamnosus DSM , 83, 83, 2,09 2,09 2,09 2 mld 2 mld mld mld Aktywne składni ki: Składni ki probioty

15 14 L. rhamnosus DSM , 2,09 czne B. lactis LMG P ,17 2 mld mld Fruktooligo sacharydy ,00 Aktywne składni ki: prebio tyk (FOS) Składnik maltodekstry na ziemniaczana 270 6,7 Substan cje pomocni cze: rozcień czalnik obojętny Nierozpusz czalny błonnik pokarmowy 132 3, Substan cje pomocni cze antyaglo meraty Ditlenek 97 2,42 krzemu ŁĄCZNIE ,00 Liczebność bakterii: LMG P-2&LMG P-221 =10 bln/gram DSM 1660 & DSM = 10 bln/gram LMG P = 10 bln/gram [0046] Przewidywaną dawką jest jedna saszetka na dzień, zawartość musi zostać na początku rozpuszczona/zawieszona w wodzie lub innym niegazowanym

16 1 1 2 napoju w temperaturze pokojowej i najlepiej zażyta na pusty żołądek, żeby umożliwić szybkie przejście preparatu przez przewód żołądkowo-dwunastniczy. [0047] Zazwyczaj zaleca się leczenie w przybliżeniu trzymiesięczne, najlepiej, żeby zaczynało się z nadchodzącym sezonem zimna i grypy. [0048] W innej szczególnie korzystnej postaci kompozycja według niniejszego wynalazku zawiera dodatkowo co najmniej jedną farmakologicznie aktywną substancję, przeznaczoną do prowadzenia działania w połączeniu z działaniem dostarczanym przez wspomniane aktywne składniki. [0049] Korzystne jest, że takie połączenia okazały się synergiczne, co czyni możliwym stosowanie względnie małych dawek farmaceutycznie aktywnego składnika i w ten sposób znacząco zmniejsza możliwe skutki uboczne wywoływane podawaniem lekarstwa samego w sobie. [000] Korzystne farmakologicznie aktywne substancje są wybrane, na przykład, spośród: antybiotyków, czynników przeciwzapalnych, immunomodulujących, mukolitycznych i spazmolitycznych i witamin. [001] Wspomniane farmakologicznie aktywne substancje mogą być tworzone odpowiednio, w mieszaninie z innymi składnikami kompozycji tak, że mogą być zażyte razem przy pojedynczym podaniu. [002] Wspomniane farmakologicznie aktywne substancje mogą być również tworzone i pakowane oddzielnie w celu umożliwienia niezależnego podawania (również, jeśli jest konieczne, w różnym czasie) składników, zgodnie z potrzebami pacjentów, jednak w taki sposób, żeby zachować ich synergiczne działanie.

17 [003] W takim przypadku, przygotowane zostają niezależne opakowania, zawierające, odpowiednio, kompozycję według niniejszego wynalazku i farmakologicznie aktywną substancję lub substancje. [004] Oddzielne opakowania, jakie opisano powyżej, wkładane są następnie do specjalnego zestawu, żeby umożliwić pacjentowi branie ich po kolei lub oddzielnie tak, żeby korzystać z terapii, która jest odpowiednio ustalona w odniesieniu do jego lub jej potrzeb. [00] Jedynie jako przykład, zestaw podobny do opisanego powyżej może na przykład zawierać kilka saszetek lub kapsułek do podawania doustnego kompozycji według niniejszego wynalazku w połączeniu z odpowiednią liczbą dawek antybiotyku i/lub kompleksu multiwitaminowego i/lub lekarstwa mukolitycznego, wystarczającą na tygodniowe leczenie. [006] Kompozycja według niniejszego wynalazku okazała się szczególnie użyteczna, najlepiej, do zapobiegania i/lub leczenia następujących chorób, 1. zespół objawów grypopodobnych, często charakteryzujących się gorączką i chorobami atakującymi układ oddechowy (powszechnie wskazywanych w sektorze za pomocą skrótu ILI, tj. Influenza Like Illnesses-choroby grypopodobne), 2. choroby zapalenia oskrzeli różnej natury (łącznie z przewlekłymi), 3. choroby atakujące górne drogi oddechowe np. zapalenie krtani i zapalenie tchawicy (powszechnie wskazywanych w sektorze za pomocą skrótu URTI, tj. Upper Respiratory Tract Infections - infekcja górnych dróg oddechowych ),

18 zwykłe przeziębienie,. kaszel. [007] Za pomocą przykładu, który nie ogranicza, poniżej jest przedstawione objaśnienie wyników badań klinicznych przeprowadzonych z jego korzystną, jak uprzednio opisano, kompozycją, żeby dostarczyć przekonywujące dowody możliwości szerokiego stosowania niniejszego wynalazku. [008] Przeprowadzono losowe, kontrolowane za pomocą placebo perspektywiczne badanie metodą podwójnie ślepej próby, żeby zbadać skuteczność symbiotycznej kompozycji, z opisanego powyżej Przykładu 2, w utrzymywaniu jelitowej homeostazy i, w tym samym czasie, jej ochronny potencjał przeciwko chorobom zakaźnym atakującym drogi oddechowe podczas zimowego sezonu, tj. jej zdolność do polepszenia ochrony organizmu i przywrócenia prawidłowego stanu zdrowia w przeciwieństwie do infekcji oddechowych. [009] W badaniu zarejestrowano pacjentów o porównywalnej charakterystyce pod względem wieku, zatrudnienia i stylu życia. [0060] 84 ze wspomnianych pacjentów leczono kompozycją z Przykładu 1 (Próba 3). [0061] Innych 84 pacjentów, tworzących grupę kontrolną leczono tą samą kompozycją z Przykładu 1, w której jednakże prebiotyk FOS został zastąpiony innym prebiotykiem (GOS tj. galaktooligosacharydy) (Próba 1). [0062] 82 pacjentom podawano placebo zawierające 3, grama maltodekstryny ziemniaczanej (Próba 2). Średni wiek w 3 różnych Próbach wynosił odpowiednio 42 lata (odchylenie standardowe 1,3 roku), 4 lat (odchylenie

19 standardowe 16,3 roku) i 42 lata (odchylenie standardowe 19, roku). [0063] Kompozycja została przepisana w postaci granulowanej, w saszetkach z pojedynczą dawką, która ma być brana doustnie po rozpuszczeniu zawartości w bezalkoholowym, niegazowanym napoju, każdego ranka przez 90 następujących po sobie dni. [0064] Kształtowanie stanu zdrowia pacjentów zarejestrowanych w badaniu monitorowano przez codzienne wypełnianie przez pacjentów dzienników, w których zapisywali oni codzienną obecność chorób układu oddechowego (katar, kaszel, nieżyt krtani i angina, stan zapalny z gorączką górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc), określając czas ich trwania, subiektywne postrzeganie symptomów, postrzeganie powagi choroby i jakiekolwiek podjęte leczenie. [006] Dane zbierano w bazie danych, co umożliwiło klasyfikację charakterystyk każdego pojedynczego przypadku. [0066] Do porównania częstości zdarzeń między grupami stosowano test chi-kwadrat z poprawką Yatesa, natomiast czas trwania i ostrość zdarzeń (rozumianych jako zdarzenia niezależne) obserwowanych wśród grup, porównywano stosując ANOVA (ANalysis Of VArianceanaliza wariancji), z wyjątkiem niehomogeniczności wariancji (określanej testem Bartletta), gdzie ją zastępowano testem Kruskall-Wallis. Do analizy statystycznej stosowano program Epi Info version 6.04d.

20 [0067] Wyniki otrzymane w odniesieniu do zmiany w jelitowej funkcjonalności wykazały znaczącą poprawę perystaltyki jelit w dwóch grupach leczonych kompozycjami symbiotycznymi wobec placebo, pewna preferencja była również obserwowana w leczeniu kompozycją symbiotyczną według niniejszego wynalazku z Przykładu 2. [0068] Wykazane zostało również znaczące zmniejszenie (4,9 dla Próby 3, 4,71 dla Próby 1, 6, dla Próby placebo) okresu trwania ARI (ostre infekcyjne choroby układu oddechowego), ze znaczącą różnicą dla całości ARI, przeziębień i kaszlów. W tym przypadku także lepiej na leczenie odpowiadała grupa leczona kompozycją symbiotyczną z Przykładu 1, zgodnie z niniejszym wynalazkiem (Próba 3). [0069] Zasadniczo znaczące różnice, do tego samego stopnia, obserwowano w liczbie dni na osobę, przez jakie osoby zaatakowane chorobami oddechowymi były nieobecne w pracy. [0070] Co więcej, żadnych różnic nie zaobserwowano między różnymi grupami w stosowaniu farmakologicznej terapii. [0071] Porównanie z analogicznym badaniem przeprowadzonym na szeregu pacjentach, którym podawano preferowaną kompozycję ze wspomnianego wcześniej zgłoszenia patentowego EP-A , nieoczekiwanie wykazało, że symbiotyczna kompozycja według niniejszego wynalazku jest znacząco bardziej aktywna zarówno, gdy jest stosowana do celów profilaktycznych jak i terapeutycznych przeciwko oddechowym chorobom i/lub infekcjom.

21 1 2 [0072] Te wyniki wykazują, że regularne, długotrwałe pobieranie kompozycji symbiotycznej według niniejszego wynalazku może mieć znaczący, pozytywny wpływ na zdrowie organizmu, w odniesieniu do oddechowych chorób i/lub infekcji, zarówno z profilaktycznego jak i terapeutycznego punktu widzenia. [0073] Jeśli chodzi w szczególności o profilaktykę, można stwierdzić, że regularne zażywanie wspomnianej kompozycji symbiotycznej może bardziej skutecznie chronić organizm przed wystąpieniem wyszczególnionych powyżej chorób niż tradycyjna szczepionka przeciwko grypie, bez wywoływania negatywnych objawów towarzyszących tej ostatniej (np. ogólne złe samopoczucie, gorączka odczynu poszczepiennego, ból kości i stawów i reakcje alergiczne). [0074] Dlatego kompozycja symbiotyczna może również być używana do przygotowywania lekarstwa, które działa jak szczepionka przeciwko grypie. [007] Dodatkowo zaobserwowano również, że zażywanie kompozycji symbiotycznej według niniejszego wynalazku jednocześnie może poprawić i/lub uregulować funkcjonalność jelita organizmu, często upośledzaną przez wspomniane choroby. [0076] Odpowiednio, niniejszy wynalazek dotyczy również kompozycji symbiotycznej opisanej uprzednio i w załączonych zastrzeżeniach, ze szczególnym odniesieniem do kompozycji opisanej powyżej w Przykładzie 2. [0077] Ponadto, innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy szczep bakteryjny Lactobacillus rhamnosus DSM 19739, zidentyfikowany i opisany we wcześniejszym

22 opisie, który jest jednym z istotnych składników kompozycji symbiotycznej według niniejszego wynalazku. [0078] Wspomniany szczep został wyizolowany z próbek ludzkiego kału z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom w dziedzinie. Osiągnięto optymalny wzrost szczepu w bulionie hodowlanym MRS (DIFCO, ref. 2881) w temperaturze 37 C, według sposobów powszechnie stosowanych w dziedzinie. [0079] Szczep posiada następującą charakterystykę: ma kształt pałeczkowaty, wykazuje dobry wzrost również w temperaturach 1 C i 4 C, nie wytwarza przetrwalników, jest gram dodatni, opcjonalnie jest heterofermentatywny i wytwarza L izomer kwasu mlekowego. [0080] Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zestaw zawierający co najmniej dwa pojemniki. [0081] W pierwszym pojemniku zawarta jest kompozycja symbiotyczna według niniejszego wynalazku (pierwszy składnik). [0082] W drugim pojemniku zawarta jest co najmniej jedna substancja aktywna farmakologicznie (drugi składnik). Powyższe pojemniki są zapakowane oddzielnie do niezależnego podawania wspomnianych składników, sekwencyjnie lub niesekwencyjnie. [0083] W kolejnej i korzystnej postaci niniejszego wynalazku kompozycja symbiotyczna składa się z: a) mieszaniny składającej się z wyżej wspomnianych pięciu szczepów bakteryjnych (jako składnik probiotyczny) i b) scfos (jako składnik prebiotyczny). [0084] W kompozycji symbiotycznej składnik probiotyczny i składnik prebiotyczny są zawarte w stosunku wagowym

23 od 1: do :1, korzystnie od 1: do :1, bardziej korzystnie od 1:3 do 3:1. [008] W korzystnej postaci wynalazku stosunek wagowy wynosi od 1:2 do 2:1, na przykład 1:1. Zastrzeżenia 1. Kompozycja symbiotyczna do stosowania do zapobiegania i/lub leczenia chorób oddechowych i/lub infekcji z jednoczesną poprawą i/lub uregulowaniem funkcjonalności jelita zawierająca: a) mieszaninę zawierającą następujące szczepy bakteryjne: - Lactobacillus plantarum LMG P-2, - Lactobacillus plantarum LMG P-221, - Lactobacillus rhamnosus DSM 1660, - Lactobacillus rhamnosus DSM 19739, - Bifidobacterium lactis LMG P i b) składnik prebiotyczny zawierający co najmniej scfos, krótkołańcuchowy fruktooligosacharyd lub GOS galaktooligosacharydy. 2. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia 1, do przygotowania szczepionki przeciwko grypie. 3. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której wspomniana kompozycja symbiotyczna zawiera ponadto wiele substancji pomocniczych, wybranych według przewidywanego dla samej kompozycji sposobu podawania. 4. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia 3, w której wspomnianymi substancjami pomocniczymi są następujące substancje:

24 23 - maltodekstryna ziemniaczana, - nierozpuszczalny błonnik dietetyczny, - ditlenek krzemu.. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której wspomniana kompozycja zawiera ponadto co najmniej jedną substancję aktywną farmakologicznie. 6. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia, w której wspomniana substancja aktywna farmakologicznie jest obecna bezpośrednio w mieszaninie z innymi składnikami wspomnianej kompozycji lub jest formułowana i opakowana oddzielnie od nich. 1 Probiotical S.p.a. Zastępca: