Dopalacze jako problem kliniczny i diagnostyczny Legal highs clinical and diagnostic problems

Transkrypt

1 Dopalacze jako problem kliniczny i diagnostyczny Legal highs clinical and diagnostic problems Magdalena Łukasik-Głębocka 1,2 Karina Sommerfeld 3, Katarzyna Nawrocka 1 1 Oddział Toksykologii i Chorób Wewnętrznych, Szpital im. F. Raszei w Poznaniu Ordynator: dr Magdalena Łukasik-Głębocka 2 Zakład Medycyny Ratunkowej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: dr Maciej Naskręt 3 Katedra i Zakład Toksykologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. Jadwiga Jodynis-Liebert Adres do korespondencji: Magdalena Łukasik-Głębocka Oddział Toksykologii i Chorób Wewnętrznych ZOZ Poznań-Jeżyce, Szpital im. Fr. Raszei Ul. Mickiewicza 2, Poznań Tel./fax: magda.glebocka@op.pl Streszczenie: W 2008 r. na rynku polskim pojawiły się tak zwane dopalacze. Substancje te wywołały duże zainteresowanie i doprowadziły do wszczęcia debaty społecznej dotyczącej zagrożeń zdrowotnych związanych ze stosowaniem dopalaczy oraz przepisów prawa regulujących te produkty. Chociaż dopalacze oficjalnie reklamuje się jako wyroby o charakterze kolekcjonerskim, które w zamierzeniu nie są przeznaczone do ogólnej konsumpcji, właściwości psychoaktywne dopalaczy są powszechnie znane. Składniki pochodzenia roślinnego wymieniane przez producentów dopalaczy, takie jak np. Canavalia maritima, Nymphaea caerulea, Scuttelaria nana, Pedicularis densiflora, Leonotis Leonurus, Zornia latifolia, Nelumbo nucifera czy Leonurus sibiricus są stosowane

2 od wieków wśród plemion amerykańskich i afrykańskich podczas rytuałów religijnych i szamańskich dla osiągnięcia zmienionego stanu świadomości. Jak dotąd nie ma danych naukowych na temat aktywności biologicznej, toksykokinetyki, metabolizmu i interakcji substancji ziołowych, co może prowadzić do problemów zdrowotnych. Prawdziwym jednak zagrożeniem jest to, że dopalacze często zawierają także inne substancje psychoaktywne, które nie są wymienione przez producentów. Według przeprowadzonych analiz dopalacze często mieszane są z syntetycznymi kannabinoidami (np. JWH-18, CP 47,497 lub HU-210). Wśród innych domieszek wymienić należy pochodne piperazyny (np. mcpp, TFMPP, pmeopp, pfppp, DBZP lub BZP), które wywierają efekt sympatykomimetyczny zbliżony do działania środków z grupy amfetamin. W niniejszym artykule omówiona została aktywność biologiczna oraz potencjalne skutki zdrowotne składników dopalaczy. Artykuł zwraca również uwagę na działanie i zagrożenia dla zdrowia wywoływane przez nielegalne substancje psychoaktywne, których producenci dopalaczy nie wymieniają w składzie produktów. Słowa kluczowe: dopalacze, substancje psychoaktywne, pochodne piperazynowe, problemy kliniczne Keywords: herbal highs, psychoactive substances, piperazine deratives, clinical problems Wstęp: W 2008 r. na polski rynek wkroczyły tzw. dopalacze. Produkty te spotkały się z dużym zainteresowaniem odbiorców, stając się jednocześnie powodem ogólnokrajowej dyskusji na temat związanych z ich używaniem zagrożeń zdrowotnych oraz regulacji prawnych. Dopalacze, oficjalnie oferowane jako produkty kolekcjonerskie i nie przeznaczone do spożycia przez ludzi, powszechnie znane są z psychoaktywnego działania. Producenci polecają je jako alternatywę dla niebezpiecznych i pochodzących z niewiadomego źródła narkotyków. W asortymencie sklepów znajdują się zarówno specyfiki pochodzenia naturalnego, zioła i ich mieszanki, jak i substancje syntetyczne. Do najpopularniejszych składników dopalaczy należą pochodne piperazyny, czyli N-benzylpiperazyna (BZP), (1-(3- trifluorometylofenylo)piperazyna (TFMPP), (1-(3-chlorofenylo)piperazyna (mcpp), 1-(4- fluorofenylopiperazyna (pfpp), 1-(4-metoksyfenylopiperazyna (pmeopp) oraz 1,4- dibenzylopiperazyna (DBP). Inną popularną grupę dopalaczy stanowią mieszanki materiału roślinnego, m.in. Salvia divinorum, Mitragyna speciosa, Canavalia maritima, Nymphaea caerulea, Scuttelaria nana, Pedicularis densiflora, Leonotis Leonurus, Zornia latifolia,

3 Nelumbo nucifera czy Leonurus sibiricus, zawierającego potencjalnie bioaktywne alkaloidy [9,10]. Obrót legalnymi substancjami psychoaktywnymi w Polsce regulują przepisy ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii. W dniu 8 maja 2009 roku weszła w życie Ustawa o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii (z dnia 20 marca 2009 roku), w której objęto kontrolą nowe środki odurzające i substancje psychotropowe. W wyniku nowelizacji poszerzono wykazy środków odurzających grupy I-N oraz substancji psychotropowych grupy II-P określone w załącznikach do ustawy z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz. U. Nr 179, poz. 1485, z późniejszymi zmianami). Wprowadzone zmiany spowodowały objęcie kontrolą prawną m.in. N-benzylopiperazyny (BZP), naftalen-1-ylo(1-pentylindol-3- ylo)metanonu (JWH-018) oraz roślin żywych, suszu, nasion, wyciągów oraz ekstraktów następujących gatunków występujących w Ameryce Południowej i Środkowej oraz w Azji: Argyreia nervosa, Banisteriopsis caapi, Calea zacatechichi, Catha edulis, Echinopsis pachanoi, Kava kava, Leonotis leonurus, Mimosa tenuiflora, Mitragyna speciosa, Nymphaea caerulea, Peganum harmala, Psychotria viridis, Rivea corymbosa, Salvia divinorum, Tabernanthe iboga i Ttrichocereus peruvianus.. Inne niż BZP pochodne piperazyny pozostały jednak nadal poza kontrolą, co umożliwiło wprowadzanie na rynek nowo zsyntetyzowanych związków z tej grupy. Brak szczegółowych informacji na temat toksyczności tych komponentów i ich interakcji z innymi środkami odurzającymi stwarza duże ryzyko dla zażywających. Syntetyczne składniki dopalaczy Najbardziej kontrowersyjnym składnikiem dopalaczy jest N-benzylopiperazyna (1- benzylo-1,4-dicykloheksan), czyli BZP. BZP jest arylopochodną piperazyny (dietylenodiaminy). Na europejskich stronach internetowych dostępna jest od stycznia 2000 roku, jako legalny środek pobudzający, sprzedawany w kapsułkach (w dawce 125 mg, w postaci chlorowodorku BZP). Wcześniej, od późnych lat dziewięćdziesiątych XX w. funkcjononowała jako tzw. party pill tabletka prywatkowa, pod nazwami: A2, Nemezis, Frenzy czy Legal E [8,9,20]. BZP oferowana jest jako tzw. bezpieczny substytut amfetaminy, jako naturalna substancja stymulująca oraz dopalacz energetyczny, zwiększający możliwości fizyczne i psychiczne. Związek ten naśladuje psychoaktywne działanie amfetaminy. Z tego powodu stała się bardzo popularna w środowiskach młodzieżowych, wśród osób pracujących na zmiany oraz kierowców ciężarówek. Witryny internetowe, promują BZP jako substancję

4 pochodzenia naturalnego lub roślinnego, co nie jest prawdą. Te błędne dane wynikają między innymi z podobieństwa strukturalnego pochodnych piperazynowych do piperydyny, czyli alkaloidu, który jest obecny w pieprzu czarnym (Piper nigrum) [13]. Jednak niezaprzeczalnie BZP jest analogiem syntetycznym, nie posiadającym właściwości stereoizomerycznych, pozyskiwanym w wyniku modyfikacji chemicznej monochlorowodorku piperazyny z chlorkiem benzylu. Występuje w postaci białego proszku lub żółtej cieczy. Na niebezpieczeństwo związane z używaniem BZP zwrócono uwagę w latach siedemdziesiątych XX w., kiedy to prowadzono badania nad zastosowaniem jej jako leku przeciwdepresyjnego i uspakajającego. Zauważono wówczas jej działanie stymulujące ośrodkowy układ nerwowy, porównywalne do efektów d-amfetaminy, jednakże 10-krotnie słabsze. Jednak z uwagi na odczucia subiektywne i skutki fizjologiczne zbliżone do amfetaminy, badania przerwano [12]. Na podstawie tych doniesień, już ponad 30 lat temu zalecano, aby BZP objąć regulacjami prawnymi podobnymi do zastosowanych wobec związków amfetaminopodobnych [6,7,15]. Ze względu na właściwości stymulujące ośrodkowy układ nerwowy, BZP działa jako nieswoisty agonista receptorów serotonergicznych, hamując wychwyt zwrotny serotoniny. Związek ten wyzwala wydzielanie dopaminy i noradrenaliny, również hamując ich wychwyt zwrotny. Właściwości psychoaktywne analogiczne do amfetaminy mają swoje źródło w oddziaływaniu BZP na centralne receptory monoaminy i neuroprzekaźniki [3]. W badaniu Bye i in. wykazano nawet, iż osoby uprzednio uzależnione od amfetaminy nie były w stanie wskazać różnicy między równoważnymi dawkami BZP i amfetaminy [6]. W innym badaniu stwierdzono natomiast, że BZP stosowana w skojarzeniu z inną pochodną piperazyny, (1-(3- trifluorometylofenylo)piperazyna (TFMPP) wywołuje działanie zbliżone do 3,4- metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) [4]. Wykazano, że TFMPP charakteryzuje się ok. jedną trzecią mocy MDMA [9]. Podobieństwo mechanizmów działania i wywołanych objawów sprawiło, że BZP stało się zamiennikiem MDMA na nielegalnym rynku narkotykowym [19]. Pierwsze doniesienia na temat przyjmowania BZP w Europie pochodzą ze Szwecji (1999 r.). W tym okresie odnotowywano liczne przypadki stosowania BZP, zwłaszcza w Nowej Zelandii [1,12,23,24]. Do objawów działania BZP należą: splątanie, pobudzenie, niepokój, kołatanie serca, częstoskurcz, ból głowy oraz wymioty. Niektóre z objawów powodowanych przez BZP mogą utrzymywać się do 24 godzin od spożycia. Warto podkreślić, że reakcje niepożądane występowały nawet wówczas, gdy substancje z grupy piperazyn przyjmowane były w standardowych dawkach określanych jako rekreacyjne. Gee

5 i wsp. zaobserwowali, że u chorych, którzy zażyli tylko BZP, wysokie stężenie tej substancji korelowało z wysokim ryzykiem wystąpienia drgawek. Jednoczesne spożycie etanolu zmniejszało ryzyko wystąpienia drgawek, ale znacznie nasilało inne objawy, zwłaszcza splątanie i pobudzenie. Badacze zwrócili uwagę, że spożycie BZP może wywołać groźny dla życia stan padaczkowy. Stwierdzono, iż osoby cierpiące na choroby przebiegające z drgawkami oraz chorobę niedokrwienną serca powinny unikać używania BZP, ze względu na jej sympatykomimetyczne i antycholinergiczne działanie. Szczególnie niebezpieczne może być jednoczesne spożycie BZP i amfetaminy lub MDMA [12]. Ze względu na wąski margines bezpieczeństwa, BZP może być substancją niebezpieczną dla niektórych użytkowników. Najprawdopodobniej BZP jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP2D6) i katechol-o-metylotransferazę (COMT). Z tego względu wielkość metabolizmu może być uzależniona od polimorfizmu genetycznego, co z kolei może nasilać ryzyko działań toksycznych u osób ze słabo metabolizującym CYP2D6 [19,22]. Istnieje również ryzyko potencjalnych interakcji z innymi lekami. Badania wykazały, że BZP i TFMPP hamują przemiany metaboliczne niektórych leków, m.in. dekstrometorfanu (pochodna morfiny), kofeiny (alkaloid ksantynowy) czy etynyloestradiolu (syntetyczny estrogen) [12,18]. BZP może wchodzić w interakcje z innymi substancjami, które oddziałują na systemy monoaminowe. Dotyczy to zwłaszcza środków stymulujących wydzielanie serotoniny i dopaminy oraz inhibitorów ich wychwytu zwrotnego. Możliwym zjawiskiem jest więc zespół serotoninowy. Problemy mogą pojawiać się w przypadku łącznego stosowania MDMA lub innych substancji pochodnych amfetaminy, kokainy i większości leków przeciwdepresyjnych [9]. Nie badano jak dotąd zdolności BZP i TFMPP do wywoływania uzależnienia bądź innych psychiatrycznych lub neurologicznych skutków u ludzi. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach sugerują, że BZP posiada pewien potencjał sprzyjający nadużywaniu i rozwojowi uzależnienia [11,16]. Wykazano, że u szczurów wielokrotna ekspozycja na BZP powoduje reakcje uczuleniowe i uczulenia krzyżowe w odpowiedzi na metamfetaminę [5]. W innym badaniu na szczurach stwierdzono, że BZP posiada właściwości nagradzające, na które wpływ mają układy dopaminergiczny i serotoninergiczny [16]. Sama benzylopiperazyna (BZP) wywiera działanie pobudzające zbliżone do amfetaminy, lecz w skojarzeniu z TFMPP imituje efekt wywoływany przez MDMA. Rodzi to poważne obawy związane z częstym przyjmowaniem i długofalowym bezpieczeństwem stosowania produktów zawierających BZP i TFMPP. Wydaje się więc, że BZP może potencjalnie

6 prowadzić do nadużywania i uzależnień, jednak dostępne dowody nie są na tyle mocne, aby można to było stwierdzić z całkowitą stanowczością. Roślinne składniki dopalaczy Wiele dopalaczy zawiera składniki roślinne, takie jak: Salvia divinorum, Mitragyna speciosa, Canavalia maritima, Nymphaea caerulea, Scuttelaria nana, Pedicularis densiflora, Leonotis Leonurus, Zornia latifolia, Nelumbo nucifera czy Leonurus sibiricus, które zawierają potencjalnie bioaktywne alkaloidy. Rośliny te przez wieki używane były przez plemiona amerykańskie i afrykańskie w obrzędach religijnych i szamańskich, w celu zmiany stanu świadomości i wywołania wizjonerskich halucynacji. Rzeczywista aktywność biologiczna roślinnych składników dopalaczy jest jednak słabo zbadana naukowo. Niektóre ze składników roślinnych objęte zostały kontrolą i zaliczone do substancji psychotropowych grupy II-P, wymienionych w załączniku do Ustawy z dnia 20 marca 2009 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii. Pośród 16 roślin wymienionych przez ustawodawcę znalazły się Salvia divinorum, Mitragyna speciosa, Nymphaea caerule i Leonotis Leonurus, które stały się w tym momencie nielegalnymi składnikami dopalaczy. Ustawa obejmuje kontrolą rośliny żywe lub susz, nasiona, wyciągi oraz ekstrakty [10]. Popularną rośliną o właściwościach halucynogennych jest Salvia divinorum czyli szałwia wieszcza. Roślinę tę można żuć, palić lub przyjmować doustnie w postaci naparu. Niezwłocznie po spożyciu pojawiają się objawy halucynacji. Zgłaszano również występowanie synestezji (czyli wrażenia pomieszania bodźców zmysłowych). Działanie halucynogenne po spożyciu Salvia divinorum jest zwykle krótkotrwałe i utrzymuje się ok. 1-2 godzin. Uważa się, że salwinoryna A, czyli składnik psychoaktywny zawarty w Salvia divinorum jest jednym z najsilniejszych naturalnie występujących halucynogenów. Salwinoryna A oddziałuje poprzez wiązanie z receptorami opioidowymi typu κ. Aktualnie nie ma informacji na temat badań laboratoryjnych nad Salvia divinorum. Większość przypadków śmiertelnych związanych ze stosowaniem środków halucynogennych ma miejsce na skutek wstrząsu. Występuje dysforia, która może powodować reagowanie na bodźce w sposób nieprzewidywalny, a nierzadko agresywny. Wśród ostrych niepożądanych działań psychicznych wymienić należy reakcje paniki, psychozę i ciężkie reakcje dysforycznodepresyjne [17]. Mogą one nawet powodować konieczność udzielenia pomocy osobie poszkodowanej w szpitalnym oddziale ratunkowym. Mitragyna speciosa czyli Kratom jest dużą rośliną drzewiastą, która zawiera kilka alkaloidów o działaniu psychoaktywnym, w tym mitragyninę, mitrafilinę i 7-hydroksy-mitragyninę. Już po spożyciu niewielkiej dawki pojawia

7 się efekt fizycznego pobudzenia. W większych dawkach kratom wywiera nasilone działanie uspokajające, któremu towarzyszy odczucie euforycznego odprężenia mózgu. Obecne są także właściwości uśmierzające ból (podobne do tych wywoływanych przez łagodne opioidy, np. kodeinę). Skutki psychoaktywne wywoływane przez roślinę są relatywnie krótkotrwałe i zwykle ustępują w ciągu kilku godzin. U niektórych osób obserwowane są nudności, być może spowodowane wyjątkowo gorzkim smakiem rośliny. Kratom wykazuje właściwości łagodnie uzależniające. Częste zażywanie środka w dużych ilościach może powodować zespół odstawienny podobnie jak w przypadku morfiny. Objawia się on następującymi dolegliwościami: depresją, zmęczeniem, pobudzeniem, łzawieniem i bezsennością [21]. Mieszanki ziołowe typu Spice Inną popularną grupą dopalaczy są mieszanki ziołowe przeznaczone do palenia, sprzedawane pod marką Spice (m.in. Spice Diamond, Spice Silver, Spice Gold ), a także inne produkty, np. Gold, Space, Genie, Galaxy. Etykiety umieszczone na opakowaniach wskazują, że produkty te zawierają mieszaninę potencjalnie psychoaktywnych roślin, np. Canavalia maritima, Nymphaea caerulea, Scuttelaria nana, Pedicularis densiflora, Leonotis leonurus, Zornia latifolia, Nelumbo nucifera, Altea officinalis, Rosa canina czy Leonurus sibiricus.. Rośliny te są zwyczajowo nazywane substytutami marihuany. Istnieją jednak powody, aby przypuszczać, że u podłoża działania psychoaktywnego tych mieszanek leżą dodawane nielegalnie związki syntetyczne. Identyfikację podejrzanych składników podjęto w badaniach kryminalistycznych. W grudniu 2008 roku w produktach marki Spice w Austrii i Niemczech zidentyfikowano nową substancję psychoaktywną będącą syntetycznym agonistą receptorów kanabinoidowych (CB) oznaczoną jako JWH-18 (naftalen-1-ylo(1-pentylindol-3- ylo)metanon). Pod względem budowy chemicznej związek ten różnił się od Δ 9 tetrahydrokannabinolu (THC), lecz powodował takie same skutki (podobne do marihuany), często o większym nasileniu. W styczniu 2009 w ziołowym dopalaczu Spice wykryto kolejny syntetyczny kanabinoid, oznaczony jako CP 47,497, a jego moc określono jako kilkudziesięciokrotnie większą niż moc THC [2,10]. Syntetyczne kanabinoidy nie są jednak związkami dobrze poznanymi. Oddziałują na receptory kanabinoidowe (CB1 i CB2) w ośrodkowym układzie nerwowym oraz układzie immunologicznym podobnie jak naturalnie występujący agonista egzogenny Δ 9 tetrahydrokanabinol (THC) uzyskiwany z konopi indyjskich. Związki będące syntetycznymi agonistami egzogennymi (HU-210, pochodne CP i JWH) wykazują większą moc od THC, a

8 standardowo stosowane dawki mogą być mniejsze niż 1 mg. Są to substancje lotne, lipofilne, o niewielkich cząsteczkach, odpowiednie do wdychania podczas procesu palenia. Ponieważ żaden z tej grupy związków nie jest wykorzystywany do celów medycznych, ich szczegółowe dane farmakologiczne nie są znane. Nie ma również dostępnych danych naukowych na temat ich aktywności lub toksyczności u ludzi. Ze względu na dużą moc farmakologiczną stwierdzaną in vitro, intensywne działanie odnotowuje się najprawdopodobniej już przy niskich dawkach. JWH-018 charakteryzuje się krótszym okresem działania niż THC, utrzymującym się ok. 1-2 godzin. Według dostępnych doniesień, CP 47,497-C8 działa dłużej do 5-6 godzin [2,10,14]. Obecność wymienionych powyżej domieszek w legalnie dostępnym dopalaczu Spice stwierdzono w kilku laboratoriach analitycznych w Europie, m.in. w Polsce [2,10]. Zaskakujące jest to, że badania analityczne wykazały, że dopalacze nie zawierają składników wymienionych na opakowaniach. Uzasadnione wydaje się więc przypuszczenie, że to syntetyczne kanabinoidy (niewymienione na etykietach dopalaczy) są odpowiedzialne za skutki biologiczne i psychiczne wywoływane przez omawiane mieszanki ziołowe. Możliwe jest również to, że mieszanki ziołowe są skażone pozostałościami metali ciężkich o potencjalnych szkodliwych skutkach zdrowotnych. Ten aspekt dotyczący dopalaczy wymaga dokładniejszego zbadania. Wnioski W 2008 roku na rynku polskim pojawiły się tak zwane dopalacze, reklamowane jako legalna alternatywa dla nielegalnych, bardziej niebezpiecznych narkotyków pochodzących z nieznanych źródeł. Produkty te zawierają zarówno naturalne, jak i syntetyczne związki o działaniu psychoaktywnym, których toksyczność u ludzi nie została jak dotychczas zbadana. Stosowanie dopalaczy może być niezwykle niebezpieczne u niektórych osób ze względu na polimorfizm genetyczny w aspekcie działania enzymów lub interakcji z lekami. Jednak najistotniejszym zagrożeniem jest to, że dopalacze często zawierają także inne substancje, które nie są wymienione przez producentów, np. syntetyczne kanabinoidy: JWH- 18, CP 47,497 lub HU-210. Potencjał uzależniający tych związków nie jest jak dotąd zbadany. Wprowadzenie samej BZP na listę substancji kontrolowanych, zgodnie z nowelizacją ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii, budzi nadal wiele dyskusji. Potencjalne modyfikacje strukturalne BZP jako związku macierzystego umożliwiają dowolną syntezę związków pochodnych, które zastąpią ją w produktach typu dopalacze. Brak szybkiego i prostego

9 sposobu pozwalającego na potwierdzenie obecności BZP lub jej pochodnych we krwi lub w moczu, w warunkach oddziału szpitalnego, utrudnia właściwe zdiagnozowanie zatruć dopalaczami i ocenę tego zjawiska w Polsce. Pomimo, że od marca 2008 roku BZP znajduje się pod stałą kontrolą EMCDDA (European Monitoring Centra for Drugs and Drug Addiction), a od 8 maja 2009 roku podlega kontroli na mocy ustawy o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii, związek ten, a zwłaszcza jego pochodne, prawdopodobnie nie zniknie z obrotu w produktach typu dopalacze. Według UNDCP (United Nations International Drug Control Programme), produkcja i sprzedaż modyfikowanych analogów nie podlegających kontroli m. in. pochodnych piperazynowych, może stanowić większe zagrożenie, niż dystrybucja środków narkotycznych, które regulowane są strategicznymi programami kontrolnymi. Piśmiennictwo: 1. Anita U., Lee H.S., Kydd R.R.: Pharmacokinetics of party pill drug N-benzylpiprazine (BZP) in healthy human participants. Forensic. Sci. Int. 2009, 186, Auswarter V., Dresen S., Weinmann W., Muller M., Putz M., Ferreiros N.: Spice and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? J. Mass Spectrom. 2009, 44(5), Baumann M.H., Clark R.D., Budzynski A.G., Partilla J.S., Blough B.E., Rothman R.B. Effects of Legal X piperazine analogs on dopamine and serotonin release in rat brain. Ann. NY Acad. Sci. 2004, 1025, Baumann M.H., Clark R.D., Budzynski A.G., Partilla J.S., Blough B.E., Rothman R.B. N-substituted piperazines abused by humans mimic the molecular mechanism of 3,4-methylenodioxymethamphetamine (MDMA or Ecstasy). Neuropsychopharmacology, 2005, 30, Brennan K., Johnstone A., Fitzmaurice P., Lea R., Schenk S. Chronic benzylpiperazine (BZP) exposure produces behavioral sensitization and crosssensitization to methamphetamine (MA). Drug Alcohol Depend. 2007, 88, 2-3, Bye C., Munro-Faure A.D., Peck A.W., Young P.A. A comparison of the effects of 1- benzylpiperazine and dexamphetamine on human performance tests. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1973, 6, Campbell H., ClineW., Evans M. Comparison of the effects of dexamphetamine and 1-benzylpiperazine in former addicts. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1973, 6, 170.

10 8. De Boer D., Bosman J., Hidvegi E. Piperazine-like compounds: a new group of designer drugs-of-abuse on the European market. Forensic Sci. Int. 2001, 121, EMCDDA European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Risk assessment report of a new psychoactive substance: 1-Benzylpiperazine (BZP) (In accordance with Article 6 of Council Decision 2005/387/JHA on information exchange, risk assessment and control of new psychoactive substances), Lisbon, EMCDDA European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Action on new drugs briefing paper: Understanding the Spice phenomenon, a report from an EMCDDA expert meeting Fantegrossi W.E., Winger G., Woods J.H., Woolverton W.L., Coop A. Reinforcing and discriminative stimulus effects of 1-benzylpiperazine and trifluoromethylpiperazine in rhesus monkeys. Drug Alcohol Depend. 2005, 77(2), Gee P., Richardson S., Wolterdorf W., Moore G. Toxic effects of BZP-based herbal party pills in humans: A prospective study in Christchurch, New Zeland, N. Z. Med. J. 2005, 118 (1227), Johnstone A.C., Lea R.A., Brennan K.A. Benzylpiperazine: a drug of abuse? J. Psychopharmacol. 2007, 21(8), Kraemer T., Meyer M., Wissenbach D. Studies on the metabolism of JWH-18, the pharmacologically active ingredient of different misused incenses. Society of Toxicological and Forensic Chemistry (GTFCh), Toxichem. Krimtech, abstract (V10). 2008, 76, 2, Magyar K., Fekete M.I., Tekes K., Torok TL. The action of Trelibet, a new antidepressive agent on (3H)noradrenaline release from rabbit pulmonary artery. Eur. J. Pharmacol. 1986, 130(3), Meririnne E., Kajos M., Kankappa A., Seppala T. Rewarding properties of 1- benzylpiperazine, a new drug of abuse in rats. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006, 98 (4), Miller B.L., Griffin O.H., Gibson C.L. Khey D.N., Trippin' on Sally D: Exploring predictors of Salvia divinorum experimentation. J. Criminal Justice, 2009, 37, Murphy M., Antia U., Chang H-Y. Party pills and drug-drug interactions. N. Z. Med. J. 2009, 122, 1293, 16.

11 19. Staack R.F., Giselher F., Maurer H.H. Studies on the metabolism and toxicological detection of the new designer drug N-benzylpiperazine in the urine using gas chromatogrophy-mass spectrometry. J. Chromatography B. 2002, 773, Staack R.F. Piperazine designer drugs of abuse. Lancet. 2001, 369, 9571, Takayama H. Chemistry and pharmacology of analgesic indole alkaloids from the rubiaceous plant, Mitragyna speciosa. Chem. Pharm. Bull.2004, 52, Tsutsumi H., Katagi M., Miki A., Shima N., Kamata T., Nishikawa M., Nakaijama K., Tuscigashi H. Development of simultaneous gas chromatography-mass spectrometric and liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometric determination method for the new designer drugs, N-benzylpiperazine (BZP), 1-(3- trifluoromethylphenyl) piperazine (TFMPP) and their main metabolites in urine. J. Chromatography B. 2005, 819, Wikstrom M., Holmgren P., Ahlner J. A2 (N-benzylpiperazine) a new drug of abuse in Sweden. J. Anal. Toxicol. 2004, 28, Wilkins C., Girling M., Sweetsur P., Huckle T., Huakau J. Legal party pill use in New Zealand: Prevalence of use, dependency and harms of legal party pills containing benzylpiperazine (BZP) and trifluorophenylmethylpiperazine (TFMPP) in New Zealand, J. Subst. Use. 2007, 12, 213.