Osteoporoza posteroidowa

Transkrypt

1 Osteoporoza posteroidowa Glucocorticoid-induced osteoporosis Lucyna Papierska, Michał Rabijewski Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa Streszczenie: Przewlekła steroidoterapia wiąże się z licznymi powikłaniami, wśród których jednym z częstszych jest osteoporoza. Zagraża ona każdemu choremu leczonemu dawką co najmniej 7,5 mg prednizolonu przez ponad 3 miesiące. Podczas przewlekłej steroidoterapii dochodzi do zahamowania kościotworzenia i pobudzenia resorpcji tkanki kostnej, rozwija się ujemny bilans wapniowy, często z wtórną nadczynnością przytarczyc, powstają ogniska osteomalacji i jałowej martwicy kości. Ryzyko rozwoju osteoporozy i złamań jest większe u kobiet, osób z niedowagą, palących papierosy, po przebytych złamaniach oraz wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawiająca się często miastenia zwiększa dodatkowo ryzyko upadków, a także złamań trzonów kręgowych i żeber. Steroidoterapia zwiększa też ryzyko złamań kości długich, w tym bliższej nasady kości udowej. Ryzyko złamań u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy posteroidowej jest znacznie większe, niż można by przewidzieć na podstawie oceny gęstości mineralnej kości (bone mass density BMD). Dlatego też u chorego zażywającego glukokortykoidy leczenie zapobiegające złamaniom kości należy włączyć jak najwcześniej nawet jeżeli w badaniu densytometrycznym nie stwierdzono osteoporozy. Do rozpoczęcia farmakoterapii upoważnia już T-score wynoszący 1,5. Uzupełnienie niedoborów wapnia, łącznie z podaniem witaminy D lub jej aktywnych metabolitów, jest pierwszym etapem profilaktyki i leczenia. W pierwszej fazie leczenia stosuje się leki o potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu złamaniom w osteoporozie posteroidowej aminobisfosfoniany (alendronian i risedronian). Do leczenia włączane są także estrogeny, testosteron, selektywne modulatory receptora estrogenowego oraz leki działające anabolicznie na tkankę kostną (parathormon, dehydroepiandrosteron, ranelinian strontu). Słowa kluczowe: osteoporoza posteroidowa, steroidoterapia Abstract: Long-term treatment with glucocorticoids can result in drug-related complications, among which osteoporosis is one of the most frequently encountered problems. Each patient treated with a dose of 7.5 mg or more of prednisone daily for at least 3 months can be affected. During the prolonged steroid use bone formation is inhibited while its resorption increases and negative calcium balance with secondary hyperparathyroidism occurs. In the affected bone, multiple focuses of osteomalacia and avascular necrosis are also described. The bone fracture risk is much higher than it can be suspected on the basis of bone mineral density (BMD) assessment. Therefore, in glucocorticoid-treated patients with only slightly decreased BMD (osteopenia according to the WHO criteria) treatment with antifracture agents should be initiated as soon as possible. Indication for therapy is a T-score of 1.5. Calcium supplementation with vitamin D represents an initial step of prevention and treatment. A first-line treatment effective in preventing bone fractures involves aminobisfosfonates such as alendronate and risedronate. Other effective agents are also estrogens, testosterone, selective estrogen receptor modulators and anabolic agents (parathormon, dehydroepiandrosteron, strontium ranelate). Key words: corticotherapy, glucocorticoid-induced osteoporosis Adres do korespondencji: dr med. Lucyna Papierska, Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, ul. Cegłowska 80, Warszawa, tel.: , , fax: , lucyferysia@wp.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (8): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 WPROWADZENIE W licznych publikacjach na temat osteoporozy wśród przyczyn osteoporozy wtórnej na pierwszym miejscu wymienia się przewlekłą steroidoterapię. Złamania osteoporotyczne trzonów kręgowych uwzględniono już w pierwszym, historycznym opisie hiperkortyzolemii w przebiegu choroby Osteoporoza posteroidowa 1

2 Cushinga [1]. Każdy podręcznik farmakologii zwraca uwagę na powikłania kostne przewlekłego leczenia przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów. Okazuje się jednak, że lekarze, choć w teorii świadomi zagrożenia, zalecają profilaktykę osteoporozy u mniej niż połowy pacjentów leczonych steroidami, a skuteczne leczenie antyresorpcyjne otrzymuje jedynie 15% chorych [2,3]. Tymczasem, niezależnie od wyjściowego stanu kośćca, glukokortykoidy powodują największe z opisywanych w osteoporozie zwiększenie częstości złamań i to już w pierwszym roku steroidoterapii [4]. Najskuteczniejszym sposobem zapobiegania temu zjawisku jest włączenie leczenia antyresorpcyjnego już w pierwszych tygodniach stosowania glukokortykoidów. Jak glukokortykoidy działają na tkankę kostną? Glukokortykoidy są niezbędne dla prawidłowego metabolizmu komórek kości. Fizjologiczne stężenia kortyzolu pobudzają osteoblasty do syntezy kolagenu oraz warunkują prawidłowe tempo rekrutacji i dojrzewania osteoklastów [5]. Jednak glukokortykoidy podawane w dawkach farmakologicznych hamują dojrzewanie komórek kościotwórczych, zmniejszają w nich tempo syntezy kolagenu, osteokalcyny, białka Gla i fosfatazy alkalicznej oraz hamują mineralizację powstającej macierzy kostnej. Osteoblasty pod wpływem glukokortykoidów szybciej ulegają apoptozie. Glukokortykoidy hamują rekrutację osteoklastów i zmniejszają ich aktywność, a więc w obszarze tkanki kostnej pierwotnie hamują resorpcję. W rzeczywistości jednak często obserwuje się przyspieszenie resorpcji, która wynika z wtórnej nadczynności przytarczyc i hipogonadyzmu powodowanych przez przewlekłą steroidoterapię [6]. Na skutek dużych stężeń glukokortykoidów w osteoblastach hamowana jest synteza osteoprotegeryny, a pobudzane wytwarzanie RANKL, co również znacząco pobudza resorpcję [7]. Zwiększa się też synteza kolagenazy III metaloproteazy uczestniczącej w rozpadzie kolagenu. Mimo to w obrazie morfometrycznym kości w osteoporozie posteroidowej dominuje zmniejszenie grubości beleczek kostnych, w przeciwieństwie do osteoporozy menopauzalnej, w której dochodzi do przerwania ich ciągłości [8]. Podczas przewlekłej steroidoterapii u większości chorych znacząco zmniejsza się wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym. Na skutek hamowania zwrotnego wchłaniania wapnia w cewkach nerkowych zwiększa się kalciuria. Ujemny bilans wapniowy prowadzi do stałego pobudzenia przytarczyc i wzrostu stężenia parathormonu (PTH) w surowicy (wtórna nadczynność przytarczyc). Podczas przewlekłej steroidoterapii opisywano zarówno zmniejszone, jak i zwiększone stężenia 25OH i 1,25OHD 3 w surowicy. Zależy to od stopnia pobudzenia przytarczyc i podaży wapnia. Nawet wzrost stężenia witaminy D 3 nie przełamuje ujemnego bilansu wapniowego, co sugeruje rozwój oporności receptora D na skutek kortykoterapii [9,10]. U 4 25% pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii dochodzi do jałowej martwicy kości. Najczęstsze lokalizacje tych zmian to głowa kości udowej, głowa kości ramiennej i dalsza nasada kości udowej [11]. Kataboliczne działanie steroidów dotyczy też tkanki mięśniowej ich przewlekłe stosowanie prowadzi do zmniejszenia siły i masy mięśni. Zwiększa to ryzyko upadków, a także prowadzi do osłabienia korzystnego wpływu naprężeń mięśni antygrawitacyjnych na obrót kostny [12]. Zmiany w tkance kostnej zachodzące u osób poddanych przewlekłej steroidoterapii są niezwykle złożone i nie polegają jedynie na zmniejszeniu gęstości mineralnej kości (bone mass density BMD). Zespół tych zaburzeń można by określić terminem choroba metaboliczna kości w przewlekłej hiperkortyzolemii. Wskazania do kortykoterapii a ryzyko rozwoju osteoporozy posteroidowej Przeciwzapalne i immunosupresyjne działanie glukokortykoidów wykorzystywane jest w leczeniu wielu chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym. Czas leczenia w większości przypadków przekracza 3 miesiące, a średnia dawka wynosi zazwyczaj 7,5 mg prednizolonu na dobę. Już choroba podstawowa, w naturalnym przebiegu, zwiększa ryzyko ubytku masy kostnej i złamań. Klasycznym wskazaniem do przewlekłej kortykoterapii jest astma oskrzelowa, a także przewlekła obturacyjna choroba płuc. Inne choroby układu oddechowego leczone glukokortykoidami (na przykład sarkoidoza, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych i inne śródmiąższowe choroby płuc) są znacznie rzadsze. W terapii chorób układu oddechowego coraz częściej stosuje się glukokortykoidy wziewne, a dawki prednizonu często nie przekraczają 5 mg. Udowodniono jednak, że leczenie glukokortykoidami wziewnymi hamuje kościotworzenie i zwiększa ryzyko złamań. Leczenie ma charakter przewlekły, a w okresie zaostrzeń podaje się, parenteralnie lub doustnie, duże dawki glukokortykoidów. W efekcie osiągana jest dawka sumaryczna, która znacznie zwiększa ryzyko złamań. Dodatkowo, występująca w chorobach układu oddechowego kwasica przyśpiesza ubytek masy kostnej, a zwiększone, podczas duszności lub kaszlu, napięcie mięśni międzyżebrowych i przepony przyczynia się do częstych złamań żeber. Kolejna grupa osób leczonych przewlekle glukokortykoidami to chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby reumatyczne, w tym kolagenozy. W chorobach tych wysokie miana czynników prozapalnych, takich jak interleukiny 1 i 6 czy czynnik martwicy nowotworów, powodują postępujący ubytek masy kostnej głównie, choć nie tylko, w okolicach zajętych procesem zapalnym. Z powodu bólu i usztywnienia stawów chorzy mają problemy z poruszaniem się, co zwiększa ryzyko upadków i złamań. Włączenie do leczenia steroidoterapii przyśpiesza ubytek masy kostnej, ale jednocześnie zwiększa sprawność ruchową pacjenta, co zapobiega upadkom. Leczenie krótsze, trwające zazwyczaj kilka miesięcy, ale z zastosowaniem wyższych, bo kilkudziesieciomiligramowych dawek prednizonu, stosowane jest przez dermatologów (atopowe, pęcherzowe zapalenie skóry), hematologów (małopłytkowość), endokrynologów i okulistów (wytrzeszcz naciekowo-obrzękowy). Nawet trwająca 3 miesiące terapia znacznie 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

3 zwiększa ryzyko złamań. W przypadku współistniejącej z wytrzeszczem złośliwym nadczynności tarczycy resorpcja tkanki kostnej jest dodatkowo zwiększona przez nadmiar hormonów tarczycy. Osteoporozie posteroidowej w chorobach układu pokarmowego towarzyszy szczególnie silnie zaznaczony element osteomalacji, wynikający z zaburzeń wchłaniania wapnia (colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego i Crohna) lub zaburzeń przemian wątrobowych witaminy D (marskość żółciowa pierwotna). W kłębuszkowych zapaleniach nerek z ich niewydolnością występują zaburzenia nerkowej hydroksylacji witaminy D i wtórna nadczynność przytarczyc. Stosowane w wytrzeszczu złośliwym i chorobach nerek dożylne pulsy glukokortykoidów paradoksalnie wywierają mniejszy wpływ na tkankę kostną, ponieważ bardzo duże dawki działają poza genomem, wiążąc się z błoną komórkową i w mniejszym stopniu zaburzając metabolizm komórek kościotwórczych [13]. Steroidoterapia a BMD i ryzyko złamań Aby prawidłowo prowadzić profilaktykę i leczenie zmian kostnych u chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii należy przede wszystkim odpowiedzieć na pytanie: jaka i jak długo stosowana dawka glukokortykoidu zwiększy istotnie ryzyko złamań? Z badań dotyczących patomechanizmów rozwoju osteoporozy posteroidowej wynika, że niekorzystne zmiany w tkance kostnej mają miejsce już w pierwszych miesiącach, a nawet tygodniach ekspozycji na glukokortykoidy. Większość autorów podaje, że dawka 7,5 mg prednizolonu stosowana przez 3 miesiące znacznie zmniejsza BMD. Dawka ta powoduje wyraźnie zaznaczony ubytek masy tkanki kostnej trzonów kręgowych dopiero między 3. a 6. miesiącem stosowania glukokortykoidów, ale wzrost ryzyka złamań kompresyjnych występuje już wcześniej [4]. Jednakże ryzyko to zwiększa się również przy długotrwałym (powyżej pół roku) stosowaniu dawki równoważnej 5 mg prednizolonu dziennie, a według niektórych badaczy nawet przy wieloletnim stosowaniu glukokortykoidów wziewnie [14,15]. Ryzyko złamań w przypadku stosowania glukokortykoidów doustnych zwiększa się wraz ze wzrostem dawki dziennej i dawki kumulacyjnej. Dla trzonów kręgowych, na przykład przy dawce 2,5 mg prednizolonu dziennie, ryzyko złamania kompresyjnego wynosi 1,55, a przy dawce >7,5 mg wzrasta do 5,2. [16]. Podobną zależność stwierdzano również w przypadku glukokortykoidów stosowanych wziewnie. Ryzyko złamań zwiększają: płeć żeńska, mała masa ciała (BMI <20 kg/m 2 ), palenie papierosów, upadki i przebyte złamania. Jeżeli chorobą podstawową leczoną steroidami jest reumatoidalne zapalnie stawów, to jest to kolejny, działający addytywnie czynnik ryzyka [17]. Szczególnie duże ryzyko rozwoju osteoporozy występuje po stosowaniu preparatów domięśniowych o przedłużonym działaniu. Niedobór glukokortykoidów występujący u chorych z pierwotną lub wtórną niedoczynnością kory nadnerczy hamuje aktywność osteoblastów i zwalnia tempo fizjologicznego remodelingu tkanki kostnej [11]. Wydaje się więc, że stosowanie zastępczych dawek hydrokortyzonu nie powinno zwiększać ry- zyka złamań, a wręcz działać korzystnie na jakość kości. Jednak statystyki pokazują, że u chorych na chorobę Addisona (pierwotną niedoczynność kory nadnerczy) często stosowane są zbyt duże dawki glukokortykoidów, powodujące subkliniczną hiperkortyzolemię [18]. W rezultacie zwiększa się insulinooporność i ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, może się także zmniejszać masa kostna. Należy pamiętać, że dawka prednizolonu uznana za znamienną dla zwiększenia ryzyka złamań 7,5 mg/d odpowiada stosowanym często w chorobie Addisona 30 mg hydrokortyzonu. Dawki hydrokortyzonu <20 mg/d zalecane były dotychczas chorym z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy; obecnie rekomendowane są przez niektórych badaczy również w niedoczynności pierwotnej [19]. Zmniejszają one co prawda nieznacznie BMD, ale wydaje się, że ich wpływ na ryzyko złamań jest właściwie nieistotny. Zmniejszenie BMD i zwiększenie ryzyka złamań zaznacza się szczególnie wyraźnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy steroidoterapii. Wyjątkowo podatne na złamanie są kości o największej zawartości aktywnej metabolicznie tkanki kostnej gąbczastej trzony kręgowe, żebra, spojenie łonowe. Steroidoterapia zwiększa również ryzyko złamań kości długich (bliższa nasada kości udowej, kość promieniowa). Złamania goją się wolno, często z nadmiernym odczynem okostnowym [11]. Ryzyko złamań u pacjenta leczonego glukokortykoidami jest niewspółmiernie większe, niż wynikałoby to z samej BMD. Zwrócono na to uwagę w badaniu dotyczącym przeciwzłamaniowego działania bisfosfonianów, podczas analizy częstości złamań w grupach leczonych placebo [20]. W badaniu tym poddano rocznej obserwacji grupę kobiet po menopauzie, z przewlekłą steroidoterapią. Częstość złamań objawowych i bezobjawowych wyniosła w grupie leczonej placebo 17,3%, mimo że ich BMD była zmniejszona w stosunku do wartości odpowiadających osteopenii według kryteriów WHO (T-score [obniżenie BMD osoby badanej w stosunku do średniej szczytowej masy kostnej, wyrażone w odchyleniach standardowych] wynosił 1,8) [21]. W badaniu dotyczącym przeciwzłamaniowego działania risedronianu odsetek złamań u kobiet i mężczyzn z osteoporozą posteroidową wyniósł 15% przy średnim T-score 1,7 [22]. Tymczasem u kobiet po menopauzie o podobnej BMD (odpowiadającej densytometrycznemu rozpoznaniu osteopenii) zapadalność na złamania wynosi 1% rocznie. Duże ryzyko złamań jest w osteoporozie posteroidowej niezależnym od BMD czynnikiem wpływającym na decyzję o podjęciu leczenia zapobiegającego złamaniom kości. Jeżeli za próg interwencji terapeutycznej przyjmiemy 20% ryzyko złamania w ciągu 10 lat, to każdy chory, u którego na początku leczenia rozpoznaliśmy osteopenię, przekroczy ten próg. W najnowszych polskich wytycznych, w których przyjęto powyższy próg dla leczenia zapobiegającego złamaniom, aktualną terapię glukokortykoidami uznano za niezależny od BMD, najsilniejszy i wymagający interwencji terapeutycznej czynnik ryzyka. W większości publikacji zawierających wytyczne dotyczące osteoporozy posteroidowej zaznaczono wyraźnie, że kortykoterapia ma charakter aktualny. Jakie znaczenie dla kości ma więc przebyte leczenie glukokortykoidami? Osteoporoza posteroidowa 3

4 Odstawienie przewlekłej steroidoterapii, podobnie jak skuteczne wyleczenie choroby Cushinga, powoduje stopniowe zwiększanie się masy kostnej i zmniejszanie ryzyka złamań [15,23]. Proces odnowy tkanki kostnej przebiega bez zakłóceń u ludzi młodych kluczowe znaczenie ma tutaj prawidłowe stężenie hormonów gonadowych oraz duża podaż wapnia. U kobiet po menopauzie, mężczyzn po andropauzie albo przy wystąpieniu innych, dodatkowych czynników ryzyka uzasadnione jest utrzymanie leczenia antyresorpcyjnego (wg klasycznych standardów dla osteoporozy pomenopauzalnej lub inwolucyjnej). W nowych wytycznych dotyczących wskazań do leczenia zapobiegającego złamaniom kości odnotowano, że stosowana w przeszłości steroidoterapia nie stanowi czynnika zwiększającego ryzyko złamań. Należy jednak pamiętać, że pacjent w trakcie leczenia glukokortykoidami mógł mieć liczne złamania trzonów kręgowych, które, zaburzając statykę kręgosłupa, utrudniają poruszanie się i zwiększają prawdopodobieństwo upadku. Złamanie, które ma miejsce podczas steroidoterapii, jest ważnym czynnikiem ryzyka kolejnego złamania, nawet po odstawieniu leczenia glukokortykoidami. Pragniemy zwrócić również uwagę na to, że z racji nawrotowego charakteru wielu chorób leczonych glukokortykoidami, chory przez resztę życia musi liczyć się z możliwością ponownego stosowania tej terapii. Próg terapeutyczny w osteoporozie posteroidowej kiedy leczyć? Powyższe dane nie pozostawiają wątpliwości co do tego, że w przypadku chorych leczonych przewlekle przeciwzapalnymi dawkami glikokortykoidów, terapia powinna zostać zastosowana już przy bardzo niewielkim ubytku masy kostnej. Przez ostatnią dekadę, przy ustalaniu standardów postępowania w osteoporozie posteroidowej, proponowano różne wskazania do rozpoczęcia leczenia. W 1998 roku w Wielkiej Brytanii zaproponowano, żeby leczenie rozpoczynać jednocześnie ze steroidoterapią, jeżeli u chorego BMD jest obniżona tak, że wskaźnik T-score jest mniejszy niż 1,5. W przypadku wskaźnika ujemnego, ale większego niż 1,5 zalecano włączenie profilaktyki (Ca/D 3, hormonalne leczenie zastępcze), a w przypadku dodatniego T-score jedynie obserwację. Jeżeli po roku postępowania profilaktycznego lub obserwacji BMD zmniejszała się o 4% w kręgosłupie lędźwiowym i o 7% w szyjce kości udowej, zalecano leczenie [24]. Skrajnie odmienne stanowisko przyjęło w 2001 roku Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne, które zaleca leczenie zapobiegające złamaniom kości u każdej kobiety po menopauzie i mężczyzny, jeżeli planowane jest stosowanie 5 mg prednizolonu przez >3 miesiące. Jeżeli terapia już trwa, leczenie należy włączyć przy T-score większym niż 1,0 [25]. Z kolei według zaleceń australijskich granicą progu terapeutycznego jest T-score wynoszący 2,5 odchylenia standardowego, a między 1 a 2,5 zalecana jest jedynie profilaktyka. W arsenale leków do profilaktyki, poza wapniem i witaminą D, wymieniane są bisfosfoniany oraz hormonalna terapia zastępcza [26]. Standard ten zaleca więc włączenie leków przeciwzłamaniowych już przy osteopenii według kryteriów WHO (co jest określane jako profilaktyka ). Warte wspomnienia są zalecenia japońskie z 2005 roku. W standardach tych, po pierwsze, uwzględniono wywiady dotyczące złamań każdy pacjent rozpoczynający steroidoterapię, jeżeli miał wcześniej złamanie osteoporotyczne, powinien być leczony niezależnie od wyniku badania densytometrycznego. Po drugie, postępowanie z chorymi, u których dotychczas nie było złamań, uzależniono nie tylko od ich wyjściowej masy kostnej, lecz także od dawki stosowanego glukokortykoidu. Jeżeli wyjściowa BMD jest mniejsza niż 80% szczytowej masy kostnej (ok. 1,7 odchylenia standardowego), zaleca się leczenie. Gdy jest większa, terapia jest zalecana jeżeli chory otrzymuje >5 mg prednizolonu dziennie [27]. Kandyjskie Towarzystwo Osteoporozy zaleca włączenie leczenia antyresorpcyjnego bisfosfonianem u każdego chorego, który ma otrzymywać 7,5 mg prednizonu przez >3 miesiące. Postępowanie to ma być niezależne od BMD, którą bada się jedynie w celu późniejszej oceny efektów terapii [28]. Powyższe standardy, niezależnie od tego, jakie kryteria densytometryczne przyjmują za próg terapeutyczny, mają jeden punkt wspólny: nie tylko wynik badania densytometrycznego decyduje o włączeniu leczenia przeciwzłamaniowego. Istotne są również: tempo ubytku masy kostnej (ocenione po powtórzeniu densytometrii), wywiady uwzględniające przebyte złamania oraz dawka i czas stosowania glukokortykoidu. Podobne podejście do tego problemu prezentują opracowywane obecnie standardy polskie decyzję terapeutyczną opiera się w nich na wyliczeniu ryzyka złamań. Ryzyko to szacowane jest na podstawie wyniku badania densytometrycznego oraz innych czynników ryzyka, do których należą między innymi przebyte złamania. Kortykoterapia jest w tym standardzie uznana za najsilniejszy, niezależny czynnik, zwiększający ponad 2-krotnie ryzyko złamań. Powoduje ona zakwalifikowanie do leczenia pacjenta, który na podstawie BMD i innych czynników ryzyka miałby wskazania jedynie do profilaktyki osteoporozy. W praktyce oznacza to, że w zasadzie każdy chory z osteopenią według kryteriów WHO, leczony >3 miesięcy dawką równoważną 7,5 mg prednizonu, powinien mieć włączone leczenie antyresorpcyjne. Leczenie osteoporozy posteroidowej Przeciwzapalne dawki glukokortykoidów powodują ujemny bilans wapniowy. W celu uniknięcia jego następstw (osteomalacja, osteoporomalacja, wtórna nadczynność przytarczyc) już od pierwszych dni steroidoterapii należy włączyć wapń i witaminę D 3. Takie leczenie pozwala na prawidłowe zrównoważenie bilansu wapniowego, nie powoduje jednak zadawalającego przyrostu BMD (niewielkie zmiany obserwuje się tylko w pierwszym roku leczenia) [29]. Według zaleceń Ringego, pacjentowi rozpoczynającemu steroidoterapię należy zalecić 0,5 1,0 g wapnia elementarnego oraz 1,0 µg alfakalcidolu albo 0,59 µg kalcitriolu [30]. Aktywne metabolity (alfakalcidol, kalcitriol) nie tylko zwiększają BMD, ale zmniejszają ryzyko wynikających ze steroidoterapii złamań [31,32]. W celu zmniejszenia hiperkalciurii korzystne może być stosowanie 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

5 tiazydów moczopędnych, a w razie przeciwwskazań (cukrzyca posteroidowa, hipercholesterolemia) stosowanie preparatów z grupy indapamidu. Nie udokumentowano dotąd przeciwzłamaniowego efektu takiego leczenia, jest ono jednak uzasadnione, ponieważ przeciwdziała powstaniu ujemnego bilansu wapniowego [33]. Grupą o najsilniejszym potencjale antyzłamaniowym w leczeniu osteoporozy, w tym osteoporozy posteroidowej, są bisfosfoniany. Już bisfosfoniany pierwszej generacji, o najsłabszej sile działania antyresorpcyjnego, były opisywane jako leki hamujące posteroidowy ubytek masy kostnej. W wypadku leczenia etidronianem, pamidronianem lub klodronianem istnieje jednak ryzyko niedostatecznej mineralizacji nowopowstającej tkanki kostnej, co w przypadku pacjenta, u którego występują elementy osteomalacji posteroidowej, jest bardzo istotnym zagrożeniem. Aminobisfosfoniany o silnym potencjale antyresorbcyjnym, nieobciążone ryzykiem nasilenia demineralizacji, działają w mechanizmie zahamowania syntezy cholesterolu w osteoklaście, co zaburza funkcje komórki kościogubnej. W badaniu GIOP wykazano, że stosowanie alendronianu przez rok zwiększa masę kostną i zmniejsza ryzyko złamań trzonów kręgowych u pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii [34]. W badaniach nad rizendronianem wykazano znamienny przyrost BMD i zmniejszenie ryzyka złamań trzonów kręgowych u pacjentów leczonych glukokortykoidami [22,35]. Ograniczeniem w stosowaniu wyżej wymienionych leków może być ich drażniące działanie na śluzówki przewodu pokarmowego. W cytowanych badaniach nie odnotowano zwiększonej częstości zapaleń i owrzodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Istnieje jednak prawdopodobieństwo sumowania się ryzyka zmian w żołądku pod wpływem łącznego leczenia aminobisfosfonianem i niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Takie łączne stosowanie leków o niekorzystnym wpływie na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego ma miejsce na przykład u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wprowadzenie aminobisfosfonianów w tabletkach do zażywania raz w tygodniu (alendronian lub risedronian) lub raz w miesiącu (ibandronian) może skutecznie zmniejszyć częstość działań niepożądanych. Od niedawna do leczenia osteoporozy przeznaczone są również aminobisfosfoniany dożylne ibandronian (raz na kwartał) i zolendronian (raz w roku). Opublikowane w zeszłym roku badanie, które potwierdziło aktywność przeciwzłamaniową zolendronianu, dotyczyło kobiet po menopauzie. Ponieważ lek ten działa na takiej samej zasadzie jak aminobisfosfoniany doustne, można przewidzieć, że okaże się równie skuteczny u chorych poddanych steroidoterapii [36]. Należy pamiętać, że aminobisfosfoniany są grupą leków o najwcześniej udokumentowanej skuteczności antyzłamaniowej w osteoporozie pomenopauzalnej i jedynymi, które z pewnością działają przeciwzłamaniowo w osteoporozie posteroidowej. Tak więc stosowanie ich nie tylko poprawia wynik badania densytometrycznego, ale daje wymierną korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka złamań. Na skutek przewlekłej steroidoterapii hamowane jest wydzielanie hormonów gonadowych, co stanowi dodatkowy czynnik obniżający masę kostną głównie w mechanizmie pobudzenia resorpcji. Profilaktykę osteoporozy i złamań może w tym wypadku stanowić hormonalne leczenie zastępcze. Reid i wsp. [37] po zastosowaniu domięśniowych wstrzyknięć testosteronu uzyskali przyrost BMD oraz beztłuszczowej masy ciała u mężczyzn leczonych prednizolonem. Lukert i wsp. [38] wykazali, że dzięki zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej można zahamować ubytek BMD u kobiet leczonych glukokortykoidami, a Hall i wsp. [39] uzyskali ten sam efekt u kobiet otrzymujących prednizolon z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Podobne działanie mają specyficzne modulatory receptora estrogenowego. Trwające 2 lata leczenie tamoksyfenem hamuje posteroidowy ubytek masy kostnej u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie selektywnych modulatorów receptora estrogenowego równocześnie z włączeniem leczenia prednizolonem [40]. Kalcytonina wywiera działanie antyresorpcyjne poprzez hamowanie aktywności osteoklastów, przyłączając się do receptora na ich powierzchni. Niestety, nasila też wynikający ze steroidoterapii ujemny bilans wapniowy, zmniejszając wchłanianie wapnia w jelitach i reabsorpcję wapnia z przesączu kłębuszkowego w kanalikach nerkowych. Dla chorych, u których podczas kortykoterapii dochodziło do złamania trzonów kręgowych, bardzo ważne jest przeciwbólowe działanie kalcytoniny. Silniejszy efekt przeciwbólowy daje ona w postaci aplikowanej do nosa, rzadziej też powoduje wówczas klasyczne działania niepożądane: uderzenia gorąca, zawroty głowy, nudności i wymioty obserwowane przy podawaniu domięśniowym. W kilku pracach wykazano korzystny wpływ kalcytoniny podawanej do nosa lub we wstrzyknięciach na hamowanie posteroidowego ubytku masy kostnej, wyniki nie są jednak jednoznaczne. Nie udowodniono dotychczas jej działania redukującego ryzyko złamań u pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii. W większości rekomendacji kalcytoninę wymienia się jako lek stosowany w trzeciej kolejności po bisfosfonianach i hormonalnej terapii zastępczej [41]. Wiedząc, że w wyniku terapii przeciwzapalnymi dawkami steroidów następuje silne zahamowanie kościotworzenia, możemy spodziewać się, że leki zmniejszające resorpcję tkanki kostnej okażą się niewystarczające do efektywnego leczenia. Może się więc okazać korzystne zastosowanie (w monoterapii lub łącznie z lekiem antyresorpcyjnym) leków o działaniu anabolicznym, pobudzających aktywność osteoblastów. Leczenie osteoporozy posteroidowej steroidami anabolicznymi, uzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia, było rzadko omawiane w literaturze. Odnotowano próbę leczenia kobiet nandrolonem, po którym obserwowano przyrost BMD kości promieniowej [42]. Dehydroepiandrosteron, stosowany w dawkach farmakologicznych ( mg) lub fizjologicznych (25 50 mg/d), powoduje zwiększenie stężeń markerków kościotworzenia i zwiększenie BMD w trzonach kręgowych i szyjce kości udowej [43,44]. Ludzki rekombinowany hormon wzrostu zwiększa masę kostną i mięśniową oraz ma silne działanie anaboliczne, jednak może zwiększyć ryzyko rozwoju cukrzycy posteroidowej [45]. Parathormon w stężeniach fizjologicznych działa anabolicznie na tkankę kostną pobudza kościotworzenie. Po leczeniu Osteoporoza posteroidowa 5

6 osteoporozy posteroidowej rekombinowanym fragmentem ludzkiego PTH (teriparatide) uzyskano pobudzenie kościotworzenia (zwiększenie stężenia osteokalcyny) i przyrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym [46]. Stosowanie PTH łącznie z hormonalną terapią zastępczą u kobiet po menopauzie potęguje ten efekt [47]. Jednak u części chorych leczonych przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów stężenia PTH są już wyjściowo zwiększone, wtórnie do ujemnego bilansu wapniowego. Warunkiem skuteczności terapii teriparatidem jest więc uzupełnienie niedoborów wapnia i witaminy D, które pozwoli uniknąć wtórnej nadczynności przytarczyc. Drugim problemem związanym z leczeniem parathormonem jest ograniczenie czasu trwania terapii zaaprobowany okres leczenia to miesiące. Ograniczenie to wprowadzono na podstawie obserwacji szczurów leczonych przez całe życie teriparatydem, u których częściej występują mięsaki kości. Gęstość mineralna kości, wzrastająca szybko podczas leczenia, zmniejsza się równie gwałtownie po jego przerwaniu stąd też konieczność kontynuacji terapii lekiem antyresorpcyjnym. Udowodniono, że hormonalna terapia zastępcza i PTH mogą działać synergistycznie, ale jednoczesne podawanie PTH i alendronianu ogranicza korzystne efekty działania teriparatydu. Leczenie aminobisfosfonianem należy więc rozpocząć po zakończonej terapii parathormonem [48]. Nie pojawiły się jak dotąd badania dotyczące stosowania u chorych leczonych glukokortykoidami ranelinianu strontu, który poza działaniem antyresorpcyjnym pobudza kościotworzenie. Ze względu na dwukierunkowy mechanizm działania może on stać się w przyszłości, obok aminobisbisfosfonianów, często stosowanym lekiem w leczeniu osteoporozy posteroidowej. PODSUMOWANIE Osteoporoza posteroidowa to niezwykle ciężka choroba metaboliczna kości, w której rozwoju uczestniczą złożone patomechanizmy. Prowadzi do złamań znacznie częściej niż osteoporoza pomenopauzalna; może jej także towarzyszyć osteomalacja lub jałowa martwica kości. Tempo zmian w tkance kostnej jest największe w pierwszym roku steroidoterapii, dlatego też leczenie lub profilaktykę osteoporozy posteroidowej najlepiej rozpocząć już w momencie włączenia steroidoterapii, nawet przy nieznacznym obniżeniu BMD. W celu zapobiegania złamaniom stosowany jest wapń z czynnymi metabolitami witaminy D, hormonalna terapia zastępcza i aminobisfosfoniany. Te ostatnie, alendronian i risedronian, są obecnie lekami stosowanymi w pierwszej kolejności w leczeniu osteoporozy posteroidowej. W przyszłości należy się spodziewać zwiększenia znaczenia leków o działaniu anabolicznym parathormonu i ranelinianu strontu. PIŚMIENNICTWO 1. Cushing H. The basofil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations. Bull Johns Hopkins Hosp. 1932; 50: Feldstein AC, Elmer PJ, Nichols GA, Herson M. Practice patterns in patients at risk for glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int. 2005; 16: Hodgkins P, Hull R. Use of prophylaxis for corticosteroid-induced osteoporosis in hospital practice. Br J Rheumatol. 1999; 38: (letter to ed.). 4. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int. 2002; 13: Wong GL. Basal activities and hormone responsiveness of osteoblastic activity. J Biol Chem. 1979; 254: Delany AM, Pereira RM, Pereira RC, Canalis E. The cellular and molecular basis for glucocorticoid actions in bone. Front Horm Res. 2002; 30: Sasaki N, Kusano E, Ando Y, et al. Glucocorticoid decreases circulating osteoprotegerin (OPG): possible mechanism for glucocorticoid induced osteoporosis. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Aaron JE, Francis RM, Peacock M, Makins NB. Contrasting microanatomy of idiopathic and corticosteroid-induced osteoporosis. Clin Orthop. 1989; 243: Gennari C, Gonnelli S, Bruni D, et al. PTH in pathogenesis and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass. Br J Rheumatol. 1993; 32: Lukert BP. Glucocorticoid and drug-induced osteoporosis. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996; Robinzon B, Cutolo M. Should dehydroepiandrosterone replacement therapy be provided with glucocorticoids? Rheumatology. 1999; 38: Kokot M. Współczesne poglądy na mechanizmy działania steroidów w astmie molekularne podstawy przeciwzapalnego działania leków steroidowych. Alergia. 2005; 3: van Staa TP. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoidinduced osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2006; 79: Hubbard RB, Smith CJ, Smeeth L, et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture. Am J Res Crit Care Med. 2002; 166: Dennison E, Cooper C. Epidemiology of glucocorticoid-induced osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: van Staa TP, Geusens P, Pols HA, et al. A simple score for estimating the long-term risk of fracture in patients using oral glucocorticoids. Q J Med. 2005; 98: Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Odén A, Johannsson G. Premature mortality in patients with Addison s disease: a population-based study. JCEM. 2006; 91: Crown A, Lightman S. Why is management of glucocorticoid deficiency still controversial: a reviev of the literature. Clinical Endocrinology. 2005; 63: Bianchi G, Girasole G, Sinigaglia L. DXA in the diagnosis of glucocorticoid-induced osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention study group. N Eengl J Med. 1998; 339: Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risendronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. J Bone Mineral Res. 2000; 156: Kristo C, Jemtland R, Ueland T, et al. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing s syndrome: a prospective, long-term study. Eur J Endocrinol. 2006; 154: Eastell R, Reid DM, Compston J, et al.a UK Consensus group on management of glucocorticod-induced osteoporosis: an update. J Intern Med. 1998; 244: Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001; 44: Sambrook P. How to prevent steroid induced osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2005; 64: Nawata H, Soen S, Takayanagi R, et al. Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research (2004). J Bone Miner Metab. 2005; 23: Brown JP, Jose RG clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. Can Med Ass J. 2002; 12, 167 (Suppl 10): S1- S Adachi JD, Bensen WG, Bianchi F. Vitamin D and calcium in prevention of corticoidinduced osteoporosis: a 3-year follow-up. J Rheumatol. 1996; 23: Ringe JD. Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with calcium, vitamin D and D-metabolites. Front Horm Res. 2002; 30: de Nijs RN, Jacobs JW, Algra A, et al. Prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporosis Int. 2004; 15: Richy F, Schacht E, Bruyere O, et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporotic-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2005; 76: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

7 33. Adams JS, Wahl TO, Lukert BP. Effects of hydrochlorothiazide and dietary sodium restriction on calcium metabolism in corticosteroid treated patients. Metabolism. 1981; 30: Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med. 1998; 339: Eastell R, Devogelaer JP, Peel NF, et al. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid-treated rheumatoid arthritis patients. Osteoporosis Int. 2000; 11: Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis: N Engl J Med. 2007; 356: Reid IR, Wattie DJ, Evans MC, Stapleton JP. Testosterone therapy in glucocorticoidtreated men. Arch Intern Med. 1996; 156: Lukert BP, Johnson BE, Robinson RG. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces glucocorticoid-induced bone loss. J Bone Miner Res. 1992; 7: Hall GM, Daniels M, Doyle DV, Spector TD. Effect of hormone replacement therapy on bone mass in rheumatoid arthritis patients treated with and without steroids. Arthritis Rheum. 1994; 37: Fentiman IS, Saad Z, Caleffi M, et al. Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss. Eur J Cancer. 1992; 28: Roux C, Dougados M. Calcitonin in glucocorticoid-induced osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: Adami S, Fossaluzza V, Rossini M, et al. The prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with nandrolone decanoate. Bone Miner. 1991; 15: van Vollenhoven RF, Morabito LM, Engleman EG, McGuire JL. Treatment of systemic lupus erythematosus wit dehydroepiandrosterone: 50 patients treated up to 12 months. J Rheumatol. 1998; 25: Papierska L. Wpływ wyrównania niedoboru DHEA na profil hormonalny, stężenia IGF0-1 i osteokalcyny u pacjentek z osteoporozą posteroidową. Pol J Endocrinol. 2002; 53: Rosen CJ, Bilezikian JP. Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Parathyroid hormone treatment can reverse corticoid-induced osteoporosis: results from randomized, controlled clinical trial. J Clin Invest. 1998; 102: Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Bone mass continues to increase after PTH treatment is stopped in osteoporotic women on low dose glucocorticosteroid and hormone replacement therapy. J Bone Miner Res. 2000; 15: Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med. 2003; 349: Osteoporoza posteroidowa 7