Rytm biologiczny okresowe natężenie procesów

Transkrypt

1 CHRONOBIOLOGIA nauka zajmująca się analizą rytmów biologicznych Zegar biologiczny - autonomiczny oscylator, generujący wolne rytmy, którego oscylacje zostały ustalone w toku ewolucji, pod wpływem wielu czynników środowiskowych i utrwalone w genach. Wskazówki czasu time cues lub Zeitgeber dawca czasu są to sygnały środowiskowe istotne dla funkcji zegara biologicznego i będące odbiciem rytmów egzogennych. Pierwszy użył tego określenia fizjolog niemiecki Jurgen Aschoff w 1964 r., określając tym terminem światło. Rytm biologiczny okresowe natężenie procesów biologicznych i funkcji życiowych istot żywych uzależnione od czynników związanych z porą roku, obrotem Ziemi dookoła własnej osi oraz od czynników wewnątrzustrojowych

2 Wszystkie struktury i funkcje organizmów podlegają ciągłym cyklicznym zmianom. Zmiany te mogą być krótkie lub długie i bardzo długie - roczne i wieloletnie: Rytmy biologiczne sekundowe (np. fale mózgowe) minutowe (np. częstość akcji serca) godzinne (np. naprzemienność faz snu) dobowe (np. sen czuwanie, temperatura ciała, wydzielanie hormonów) tygodniowe (np. rytm wydolności fizycznej) miesięczne (np. miesięczny cykl kobiet) sezonowe i roczne (np. skład krwi, poziom hormonów; u zwierząt zmiany koloru futra, migracje) wieloletnie (np. cykle wzrostu roślin, cykl rozwojowy szarańczy) rytmy ultradialne okres rytmu krótszy niż 20 h rytmy infradialne (długookresowe) okres rytmu dłuższy niż 28 h circaseptan rytmy 7-dniowe, circatrigintan rytmy miesięczne, circannual rytmy roczne

3 Rytmy dobowe (okołodobowe czyli cirkadialne, łac. circa około; dies dni) rytm aktywności behawioralnej (śpimy nocą, czuwamy w dzień) stężenia hormonów hormon wzrostu, ACTH, prolaktyna melatonina, kortyzol i in. temperatura ciała wrażliwość wzrokowa koordynacja wzrokowo-ruchowa ciśnienie tętnicze i cz.a.s. ekspresja genów aktywność enzymów Rytmy są okołodobowe, a nie dobowe gdyż nie są dokładnie równe 24 godzinom (rzadko krótsze, zwykle dłuższe)

4 MATERIAŁY 1. Lewandowski M., 2011, Biologiczne mechanizmy percepcji i transdukcji sygnałów czasowych (temporalnych) przez organizmy żywe. W: Życie na Czas, G. Sędek, S. Bedyńska (red.), Wydawnictwo Naukowe PWN, Skwarło-Sońta K., Majewski P. Melatonina, wielofunkcyjna cząsteczka sygnałowa w organizmie ssaka: miejsca biosyntezy, funkcje, mechanizmy działania. 2010, Folia Med. Lodz., 37(1): Zawilska J.B., Nowak J.Z. Rytmika okołodobowa i zegar biologiczny. 2002, Sen, 2: Chwełatiuk E. Melatonina u ssaków - związek o wielu funkcjach. 2008, Kosmos, 57, (1-2): Grygiel-Górniak B., Puszczewicz M Witamina D nowe spojrzenie w medycynie i reumatologii. 2014, Postepy Hig. Med. Dosw. 68: Koukkari W.L., Sothern R.B Introducing Biological Rhythms, Springer USA. 7. Konturek S Rytmika funkcji fizjologicznych. Fizjologia człowieka. Elsevier Urban & Partner

5 Proponowane tematy do opracowania przez studentów: Ciemna strona światła Dobry sen w złym czasie syndrom przyspieszonej lub opóźnionej fazy snu Depresja wiosenna i jesienna Okołodobowe zmiany ciśnienia krwi - nadciśnienie Zmiany poziomu hormonów w cyklu menstruacyjnym kobiet Zegar biologiczny i starzenie się

6 Rytmy egzogenne (zewnątrzpochodne) zależne od rytmiki zmian otoczenia, np. zakwitanie kwiatów o określonej porze dnia, wzrost cz.a.s. w trakcie aktywności ruchowej Rytmy endogenne (wewnątrzpochodne) utrzymujące się mimo braku sygnałów środowiska, sterowane zegarem biologicznym, np. rytm podnoszenia liści niektórych roślin w porze dziennej, rytm temperatury ciała Uwaga: rytmy endogenne podlegają zmianom pod wpływem czynników otoczenia!

7 Reguły J. Aschoffa: 1. W warunkach stałego oświetlenia (LL- light/light) rytm swobodnie biegnący endogenny ulega skróceniu, o ile gatunek prowadzi tryb życia dzienny. Jeżeli nocny, to ten endogenny rytm zwalnia. 2. W stałej ciemności (DD dark/dark) rytm swobodnie biegnący (endogenny) wydłuża się u gatunków aktywnych w dzień zwalnia; odwrotnie jest u gatunków aktywnych nocą, endogenny rytm aktywności ulega przyspieszeniu. 3. W warunkach stałego oświetlenia (LL) rośnie ilość czuwania u gatunków dziennych, a u nocnych maleje. Czyli w warunkach naturalnych dla aktywności danego gatunku rytmy endogenne przyspieszają i zwiększa się czas aktywności

8 Fotoperiod okres indukcji świetlnej Fotoperiodyzm reakcja organizmu na zmiany czasu trwania światła i ciemności; podstawa długoterminowego odmierzania czasu Fotoindukcja odpowiedź organizmu na zmiany długości dnia, zaprogramowana genetycznie Fotorefrakcyjność postępująca adaptacja organizmu (trwająca dnie, tygodnie) do wydłużania i skracania dnia

9 Rytmiczne procesy mają swoje minimum i maksimum, średnia to mezor = średnia dobowa mierzonego parametru amplituda rytmu - maksymalne odchylenie od średniej okres czas między wartościami maksymalnymi akrofaza przedział czasowy w ciągu doby, kiedy pojawia się wartość maksymalna

10 Wyznacznik czasu ( Zeitgeber ) działa bezpośrednio na przebieg endogennego rytmu okołodobowego, a w populacjach arytmicznych zapoczątkowuje taki rytm Synchronizatory rytmu czynniki otoczenia, prowadzace do wyrównania fazy rytmu biologicznego z rytmami astronomicznymi, geograficznymi lub środowiskowymi Znaczenie szumów biologicznych (przypadkowe bodźce środowiska) zmieniają przebieg procesów fizjologicznych, ale nie wpływają na endogenny rytm biologiczny, np. stany emocjonalne strach, złość

11 Zegar biologiczny u człowieka Jądro nadskrzyżowaniowe (SCN - suprachiasmatic nucleus) - reguluje rytmikę dobową, a nie ilość snu/czuwania; uszkodzenia zaburzają rytmikę, nie wpływając na proporcje snu i czuwania Model zegara biologicznego: właściwy zegar (odpowiedzialny za powstawanie rytmów dobowych) szlaki aferentne (doprowadzające informacje ze środowiska) szlaki eferentne (do efektorowych struktur organizmu) Funkcjonowanie zegara warunkuje nasz chronotyp biologiczny: typ poranny (skowronki) i wieczorny (sowy)

12 Jądro nadskrzyżowaniowe (SCN) - Struktura międzymózgowia, zaliczana do jąder podwzgórza. SCN położone jest w dnie komory trzeciej, nad skrzyżowaniem wzrokowym SCN wykazuje liczne projekcje do obszarów, uczestniczących w indukcji snu. Są to projekcje zarówno hamujące (GABA) jak i pobudzające (Glu NMDA i non-nmda) Wyładowania 3 pojedynczych neuronów jądra nadskrzyżowaniowego (SCN) w hodowli tkankowej (in vitro) ich występowanie wskazuje, że SCN jest autonomicznym oscylatorem (rola gap junction). Widoczne są okołodobowe oscylacje poziomu wyładowań, o różnej charakterystyce (amplituda, częstotliwość i okres). Komórki budujące zegar wykazują maksimum wyładowań w ciągu dnia i minimum w ciągu nocy. (F. Aujard i wsp. 2001)

13 Struktury istotne dla funkcji zegara biologicznego: Siatkówka (retina) odbiera bodźce świetlne; dla chronobiologii ważne są neurony amakrynowe (rodzaj kom. zwojowych) i ich barwnik melanopsyna oraz bezpośrednia droga siatkówkowopodwzgórzowa Szyszynka (pineal gland, epiphysis) syntetyzuje i wydziela melatoninę Ciało kolankowate boczne (LGN - lateral geniculate nucleus), a u zwierząt listek ciała kolankowatego (IGL - intergeniculate leaflet) element drogi wzrokowej; po uszkodzeniach przesunięcie zegara do przodu wczesne zasypianie i budzenie się Grzbietowo-przyśrodkowe jądro podwzgórza (DMH dorsomedial hypothalamic nucleus) integruje i przekazuje impulsy do wielu struktur

14 Komórki melanopsynowe są nieliczne (1-3% wszystkich kom. zwojowych) pełnią funkcje receptorowe (jak czopki i pręciki), a nie wyłącznie przekaźnikowe (jak inne zwojowe) Wykazują największą wrażliwość na światło o długości około 480 nm światło niebieskie i ono najsilniej tłumi wydzielanie melatoniny! Provencio I., 2011 The hidden organ in our eyes Sci. Am. 304 (5):

15 Czuć światło, a nie - widzieć światło Niewzrokowy układ fotodetekcji (ang. non-visual, non-classical photoreception system) wywołuje reakcję określaną jako niewzrokowa odpowiedź na światło (ang. non-visual response) Oko pełni podwójną rolę: poza zdolnością widzenia, kontroluje także wiele behawioralnych i fizjologicznych czynności Człowiek odbiera światło w zakresie nm, największa wrażliwość widzenia fotopowego (czopki) 555 nm Komórki zawierające melanopsynę reagują na światło o dł. fal nm - bezpośrednio pochłaniają fotony światła (intrisically photosensitive retinal ganglion cells, IpRGCs)

16 Światłoczułe komórki zwojowe zawierające melanopsynę (iprgc) wysyłają swoje aksony do ośrodków kontrolujących rytmy okołodobowe, tj. jąder nadskrzyżowaniowych (SCN) i szyszynki (Pineal), oraz do kompleksu ciała kolankowatego bocznego (LGN), obszaru przedpokrywowego (Pretectum) i wzgórków górnych (SuC). Światło pośrednio stymuluje wstępujący system aktywujący oraz korę Lockley S.W., Gooley J.J Circadian photoreception: spotlight on the brain. Curr. Biol. 16 (18): R

17 Bezpośrednia i niebezpośrednia odpowiedź niewzrokowa na światło: bezpośrednia hamowanie wydzielania melatoniny wydzielanie hormonu kortyzolu ekspresja genów zegarowych zmiana szerokości źrenic wzrost temperatury ciała i częstości akcji serca poziom wydajności poziom nastroju niebezpośrednia synchronizacja rytmów okołodobowych i 24- godzinnego cyklu solarnego (cykle wydzielania hormonów, sen-czuwanie, temperatura ciała)

18 W siatkówce, obie grupy komórek reagują przeciwstawnie na światło: w ciemności pręciki i czopki są zdepolaryzowane (a przecież ten stan odpowiada pobudzeniu komórki nerwowej). Światło powoduje ich hiperpolaryzację (hamowanie). Odpowiedź komórek jest natychmiastowa i krótka komórki zwojowe, zawierające melanopsynę w ciemności są w stanie hiperpolaryzacji, a na światło reagują depolaryzacją, pojawiającą się z pewnym opóźnieniem, ale długotrwałą. Ponadto kom. melanopsynowe wykazują desynsytyzację (adaptację do stałego bodźca świetlnego), której efektem jest spadek amplitudy potencjału Układ zegarowy, w od różnieniu od wzrokowego, ma wyższy próg pobudliwości, wymaga jaśniejszego światła i dłuższej ekspozycji Życie na czas red. Sędek G, Bedyńska S., 2010, rozdział Lewandowski M

19 Ciało kolankowate boczne (LGN - lateral geniculate nucleus), a u zwierząt ich odpowiednik: listek ciała kolankowatego (IGL - intergeniculate leaflet, u gryzoni) Jest to jądro drogi wzrokowej, jego głównym przekaźnikiem jest GABA. Po uszkodzeniach przesunięcie zegara do przodu wczesne zasypianie i budzenie się Jego doświadczalne uszkodzenia u zwierząt dają specyficzny obraz zaburzeń rytmiki, a mianowicie jedynie w okresie ciemności (Lewandowski 1999)

20 Projekcja DMH do neuronów oreksynowych ma zasadnicze znaczenie dla regulacji aktywności behawioralnej, regulowanej przyjmowaniem pokarmu (ang. food anticipatory activity) Schemat projekcji jądra grzbietowo przyśrodkowego podwzgórza (DMH), istotnych dla okołodobowej regulacji snu, czuwania oraz wydzielania hormonów VLPO- brzuszno-boczne pole przedwzrokowe, vspz-brzuszna okolica przykomorowa, PVH-jądro przykomorowe, LHA- boczne podwzgórze, SCN- jądro nadskrzyżowaniowe (T.C. Chou i wsp., 2003) transmitery pobudzające DMH (glu, TSH) aktywują boczne podwzgórze (źródło oreksyn) pobudzają również j. przykomorowe (PVH) element drogi wytwarzania melatoniny, tu wytwarzany jest również ACTH, h. kortykotropowy, stymulujący korę nadnerczy do produkcji sterydów GABA z tego jądra hamuje neurony ACh przedniego podwzgórza, prowadząc do snu otrzymuje impulsację z j. nadskrzyżowaniowego oraz brzusznej okolicy okołokomorowej podwzgórza (DA?)

21 MELATONINA cząsteczka o wielu funkcjach Zegar i kalendarz organizmu zegar regulacja rytmów dobowych, kalendarz regulacja rytmów sezonowych Wytwarzanie melatoniny zachodzi w szyszynce, w pinealocytach, w ciemnym okresie doby. W siatkówce działa miejscowo, regulując adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności ułatwia widzenie w nocy. Receptory melatoniny znajdują się w każdej żywej komórce organizmu.

22 Melatonina Melatonina (gr. melas = czarny, tonina pochodna serotoniny) - syntetyzowana jest w pinealocytach szyszynki z tryptofanu, przez etap serotoniny i tak samo jak ona jest aminą indolową Wyizolowana została w 1957 r. przez zespół A.B. Lernera Melatonina produkowana jest również w siatkówce (małe ilości) i w przewodzie pokarmowym (stężenie w tkankach przewodu pokarmowego jest x większe niż w szyszynce!) Melatonina nie jest gromadzona w szyszynce, jest natychmiast uwalniana do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, i dociera do różnych tkanek organizmu. Ekspozycja na światło natychmiast przerywa jej syntezę. Rozkładana jest głównie w wątrobie. Niezależnie od trybu życia (człowieka czy zwierzęcia) dzienny, nocny, mieszany wytwarzanie melatoniny jest zawsze największe w nocy. Czyli u jednych gatunków we śnie, a u innych w trakcie aktywności, np. polowania.

23 Najsilniejsze działanie tłumiące wydzielanie melatoniny wywiera światło zielone o długości fali nm, a najsłabsze światło czerwone >600nm; też nadfioletowe (UV-A) Człowiek odbiera światło w zakresie nm

24 Regulacja syntezy i wydzielania melatoniny pinealocyt siatkówka SCN L-tryptofan SCG camp aminokwasy 5- hydroksytryptofan PVN NA rec. ß NAT serotonina Synteza białek ATP N-acetyloserotonina rogi boczne rdzenia kręgowego melatonina (segm. piersiowe) Inne? kapilara SCN j. nadskrzyżowaniowe podwzgórza, PVN j. przykomorowe podwzgórza, SCG zwój szyjny górny

25 Okołodobowe zmiany poziomu melatoniny oraz kortyzolu we krwi, moczu i ślinie (n=19) Sothern i wsp. 1994, za Koukkari 2006 Stężenie melatoniny w nocy u dzieci wynosi ok. 250 pg/ml osocza, w trakcie dojrzewania 120 pg/ml, u młodych osób do 120 pg/ml, u starszych pg/ml. W ciągu dnia nie zmienia się i wynosi ok. 7 pg/ml

26 FUNKCJE MELATONINY reguluje rytmikę snu (sygnał nocy) obniża temperaturę ciała i mózgu (via ośrodek termoregulacji w podwzgórzu), zmniejsza metabolizm mózgowy reguluje spożywanie pokarmów reguluje funkcje rozrodcze (hamuje uwalnianie hormonów gonadotropowych w przysadce i rozwój gonad), hamuje popęd płciowy ma działanie antyoksydacyjne i onkostatyczne (modulacja wydzielania hormonów, modulację układu immunologicznego, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne, oddziaływanie na wolne rodniki) w siatkówce - reguluje adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności (wydłużanie czopków i skracanie pręcików i in.)

27 Antykancerogenne działanie melatoniny Funkcja Właściwości antyoksydacyjne Modulacja układu immunologicznego Regulacja przebiegu cyklu komórkowego Właściwości antyestrogenowe Blokowanie pobierania kwasów tłuszczowych Mechanizm zwiększenie aktywności i ekspresji enzymów antyoksydacyjnych (dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej) zmniejszenie aktywności enzymów prooksydacyjnych (syntazy tlenku azotu) reakcja z reaktywnymi formami tlenu: (rodnik hydroksylowy, tlen singletowy, nadtlenek wodoru) zwiększenie aktywności enzymów związanych z syntezą i regeneracją glutationu zwiększenie aktywności komórek NK oraz innych komórek układu immunologicznego regulacja sekrecji IL-2, IL-6, IL-12 oraz IFN-γ hamowanie apoptozy komórek układu immunologicznego opóźnianie lub zatrzymanie inicjacji fazy S cyklu komórkowego zwiększenie długości cyklu komórkowego zwiększenie poziomu białek p53 oraz p21 nasilenie różnicowania komórek zmniejszenie ekspresji ERα blokowanie asocjacji kompleksu estradiol-er z miejscem ERE na DNA zmniejszenie poziomu camp zmniejszenie aktywności aromatazy blokowanie pobierania przez komórki kwasu linolowego, które zapobiega tworzeniu się związku indukującego mitozę (kwasu 13-hydroksyoktadekadienowego) Według: Bukowska A. 2011, Rola melatoniny w procesach antynowotworowych potencjalne mechanizmy, Med. Pr. 62 (4):

28 Receptory melatoniny (wg nazewnictwa International Union Pharmacology z 1998 r., J. Zawilska, 2004): receptory błonowe (działające za pośrednictwem białek G): MT 1 - hamowanie camp MT 2 - hydroliza fosfatydyloinozytolu MT 3 - udział reduktazy chinonowej receptory jądrowe (wewnątrzkomórkowe): RZR i RZR (rec. retinoidowe, tzw. sieroce brak endogennego liganda) w cytozolu - białko kalmodulina łatwo wiąże melatoninę (za pośrednictwem jonów Ca 2+ ) Melatonina jest związkiem hydrofilowym i lipofilowym, stąd łatwo wnika do wnętrza komórki, łatwo rozpuszcza się nie tylko w tłuszczach, ale i w wodzie

29 prowitamina D kalcydiol nieaktywny biologicznie, ale marker poziomu wit. D 1α25(OH) 2 D kalcytriol Poznań, zmodyfikowane

30 Poziom 25(OH)D ng/ml w surowicy 10 Ocena poziomu 25(OH)D severe deficiency - znaczny niedobór deficiency - niedobór insufficient - niewystarczający poziom 30 sufficient wystarczający (30 80) (recommended zalecany) > 150 toxicity - toksyczny Zapotrzebowanie na witaminę D Według: Lee J.H. et al Vitamin D deficiency. An important, common, and easily treatable cardiovascular risk factor? J. Am. Coll. Cardiol. 52 (24):

31 Kosińska J. i wsp Nowe nieznane funkcje witaminy D. Medycyna Rodzinna 2:

32 FAZY SNU U CZŁOWIEKA (na podstawie rejestracji poligraficznych: EEG, EOG, EMG, EKG) sen wolnofalowy (SWS, NREM) - ma 4 stadia, coraz głębsze 90 min sen paradoksalny (PS, REM) - cykle powtarzają się kilka razy w ciągu nocy - w kolejnych cyklach epizody SWS skracają się, a epizody PS wydłużają

33 Stadia SWS PS czas - kolejne godziny snu Hipnogram wykres stadiów i faz snu w ciągu nocy Zapisy elektroencefalograficzne, charakterystyczne dla czuwania oraz różnych faz snu (zmodyfikowane wg P. Hauri, 1987)

34 Model indukcji snu wg Borbely ego (1984): proces S - senność, jest zależny od poprzedzającego snu i czuwania proces C (circadian- okołodobowy) próg czuwania Odstęp między krzywymi potrzeba snu

35 ZABURZENIA CYKLU DOBOWEGO jet lag syndrom - choroba transatlantycka (zaburzenia snu, bóle głowy, nerwowość lub apatia, zab. ze strony układu pokarmowego) praca zmianowa syndrom opóźnionej fazy snu (ang. DSPS, delayed sleep phase syndrome) syndrom przyspieszonej fazy snu (ang. ASPS, advanced sleep phase syndrome) zaburzenia wynikające ze zbyt dużego lub zbyt małego wydzielania melatoniny (depresja jesienna i wiosenna) inne: - rytm różny od 24-godz. (krótszy lub dłuższy) - fragmentaryczny sen (przypomina sen niemowląt lub sen po uszkodzeniach jądra nadskrzyżowaniowego, SCN)

36 Wpływ pracy zmianowej: sen w dzień po pracy nocnej przypada na najmniej korzystną porę (najniższa skłonność do snu, wpływy synchronizatorów społecznych) pracownicy po zmianie nocnej statystycznie śpią krócej o 2 godziny, niekiedy skracają ten czas nawet o 4 godziny sen w porze dziennej posiada inną strukturę Praca zmianowa (zaburzenia wydzielania melatoniny) szczególnie szkodliwa dla kobiet, ale i mężczyzn: rak piersi - zwiększone ryzyko zachorowań wykazano u pielęgniarek, operatorek radia i telegrafu, u stewardess oraz wśród kobiet zatrudnionych w zakładach, w których ponad 60% załogi pracuje na zmiany nocne rak prostaty, rak jelita grubego, rak endometrium. Brudnowska J., Pepłońska B. Medycyna Pracy 62, 3, 2011 Uwaga: u osób wykonujących pracę zmianową częste są choroby układu pokarmowego, stany depresyjne i in.

37 Dobry sen, ale w złym czasie: Syndrom opóźnionej fazy snu (ang. DSPS, delayed sleep phase syndrome) Nawet do 7% pacjentów zgłaszających się po poradę z powodu bezsenności uskarża się na DSPS. Senność pojawia się dopiero około 2.00 Częstszy u osób młodych, nawet 7-16% młodzieży wykazuje DSPS. Uwaga: u osób młodych opóźniony cykl wydzielania melatoniny. Należy rozróżniać prawdziwy i nawykowy zespół opóźnionej fazy snu Syndrom przyspieszonej fazy snu (ang. ASPS, advanced sleep phase syndrome) Częsty u osób w podeszłym wieku.

38 Zaburzenia wydzielania melatoniny: depresja wiosenna migreny + fotofobie, trudności z zasypianiem (zbyt mało melatoniny) depresja jesienna (ang. seasonal affective disorder, SAD) senność, obniżenie nastroju, wzmożony apetyt i wzrost masy ciała (zbyt dużo melatoniny)

39 Zaburzenia snu w depresji: skrócenie stadiów 3. i 4. SWS, zmniejszenie ilości całkowitego snu skrócenie latencji REM (uwaga może sygnalizować wystąpienie depresji) wydłużenie epizodów REM Leczenie zaburzeń snu w depresji: środki antydepresyjne - skracają REM i wydłużają SWS deprywacja snu, głównie REM podobne działanie, poprawia również nastrój

40 Zespół niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome) choroba Ekboma Objawy: 1. uczucie przymusu poruszania kończynami dolnymi, którym towarzyszą inne, nieprzyjemne doznania w obrębie nóg (parestezje i dysestezje) 2. występowanie lub nasilanie objawów w okresie spoczynku, wieczorem i w nocy 3. ustępowanie objawów po rozpoczęciu ruchu Częstość występowania 5-10% wszystkich zaburzeń snu (4,1-5.9% u młodych, 10,7% - w wieku lat, >14% po 60. roku życia) w chorobie Parkinsona w reumatoidalnym zapaleniu stawów

41 Zaburzenia rytmów biologicznych w innych schorzeniach: astma reumatoidalne zapalenie stawów alergie choroby układu krążenia choroby układu pokarmowego

42 Zmiany aktywności lokomotorycznej w ciągu doby Zmiany aktywności zależne od wieku u myszy domowej (A) 9 miesięcy, (B) 22 miesiące. Gorsza (wolniejsza) adaptacja do zmiany warunków otoczenia (w warunkach przyspieszenia fazy ciemnej) Valentinuzzi W. et al, 1997

43 Aktywność ruchowa zdrowego człowieka, pracującego w systemie zmianowym * - praca nocna Pracka D., Pracki T., 2002

44 Krzywe aktywności dobowej: a) człowieka zdrowego, b) chorego w dobrej kondycji fizycznej, c) chorego ze złym stanem sprawności (zmodyfikowane wg Mormont M C, Levi F. Circadian system alterations during cancer processes: a review. Int J Cancer, 1997, za Szutowicz i wsp. 2000)

45 Okołodobowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi Przypomnienie: Tętno - jest to odkształcenie elastycznej ściany tętnicy, pod wpływem krwi tłoczonej do naczynia, które rozchodzi się na obwód w postaci fali tętna około 70/min Ciśnienie tętnicze - jest to siła wywierana przez krew na jednostkę powierzchni ściany tętnicy, zmienia się podczas skurczu i rozkurczu serca. Prawidłowe ciśnienie tętnicze krwi jest niższe niż 140/90 mmhg wartość graniczna Ciśnienie tętna różnica miedzy ciśnieniem skurczowym a rozkurczowym 50 mmhg Średnie ciśnienie tętnicze = rozkurczowe + (około 90, ale nie mniej niż 60 mmhg) skurczowe - rozkurczowe 3 Przy niższych wartościach średniego ciśnienia (krwotok, niewydolność serca) niedotlenienie mózgu i mięśnia sercowego Średnia wartość ciśnienia w ciągu całej doby mierzona automatycznymi aparatami do całodobowej oceny ciśnienia powinna być niższa niż 130/80

46 Typy okołodobowej zmienności ciśnienia tętniczego krwi dipper- z nocnym spadkiem c.t., non-dipper bez wyraźnego spadku c.t.; morning surge poranny wzrost c.t. Morning surge różnica między średnim ciśnieniem skurczowym w pierwszych 2 godz. po przebudzeniu a ciśnieniem skurczowym w tej godzinie snu, kiedy było ono najniższe dosłownie dipper (ang.) to dip spadać; nurek, chochla; surge (ang.) przyplyw, fala Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

47 Rytm temperatury ciała człowieka: typowy krzywa zmian: minimum 36,5 0 C (trzy godz. przed obudzeniem się), maksimum 37,4 o C w godz różnica 0,9 0 C (uwaga: brak tej różnicy w depresji) Rytm endogenny, mało podatny na zmiany

48 Termodetekcja - termoreceptory znajdują się: w skórze w mięśniach, żyłach, górnych drogach oddechowych, w rdzeniu kręgowym Na obwodzie przeważają receptory zimna termoregulacja w odpowiedzi na zimno W podwzgórzu - ośrodek utraty ciepła - przednie podwzgórze i obszar przedwzrokowy, obecność neuronów termodetekcyjnych - ośrodek grzania tylne podwzgórze (brak termodetektorów, integracja informacji, zwłaszcza z rec. w skórze) - ośrodek drżenia - tylna część podwzgórza, dogrzbietowo W przednim podwzgórzu przeważają receptory ciepła termoregulacja w odpowiedzi na ciepło

49 Zmiany temperatury ciała i poziomu hormonów w cyklu menstruacyjnym

50 Woroń J. Korbut R. Wpływ starzenia na rytmy biologiczne czlowieka implikacje terapeutyczne, Endokr. Pol. 2005, 6 (56):

51 Wydzielanie ACTH u osób śpiących długo (long, od 24 do 9), krótko (short, od 24 do 6) oraz nieoczekiwanie wybudzonych o 6 rano (suprise) J. Born i wsp Doświadczenie przeprowadzono na 2 grupach ludzi, uprzedzonych że wstaną odpowiednio o 6 i o 9 rano, położyli się spać o godz. 24. W trakcie kolejnej nocy osoby z jednej z tych grup wybudzono nieoczekiwanie o 6 rano. W grupie, która miała wstać o 6 rano (short sleepers) około 1godz. przed wybudzeniem rozpoczął się wyrzut ACTH, podczas gdy u long sleepers wydzielanie ACTH nasiliło się dopiero około 7-8 rano. Wyrzut ACTH u osób wybudzonych nieoczekiwanie miał miejsce dopiero w momencie wybudzenia, ze szczytem około 1/2 godz. po wybudzeniu. Co ciekawe (nie przedstawione na rycinie) wzrostowi ACTH nie towarzyszył równoległy wzrost wydzielania kortyzolu.

52 Zmiany stężenia hormonu wzrostu (GH), melatoniny (MEL) i dehydroepiandrosteronu (DHEA) z wiekiem Karasek M. 2007, Hormony młodości?

53 Woroń J. Korbut R. Wpływ starzenia na rytmy biologiczne czlowieka implikacje terapeutyczne, Endokr. Pol. 2005, 6 (56):

54 = chronoergia okołodobowe zmiany w sile działania leków CHRONOFARMAKOLOGIA nauka o zależnościach pomiędzy pomiędzy porą podania leku a jego działaniem - wykorzystuje wiedzę o rytmach biologicznych w opracowaniu najbardziej efektywnych schematów stosowania leków chronestezja dobowa wrażliwość receptorów na lek chronofarmakokinetyka dobowa rytmika procesów biodostępności, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Rytmiczność procesów fizjologicznych wpływa na parametry farmakokinetyczne, zwłaszcza na: biodostępność zależy od rytmu wydzielania śliny, soków żołądkowych, perystaltyki, wchłaniania w jelitach metabolizm i eliminacja/wydalanie leku zależy od aktywności enzymów trawiennych, przepływu krwi w wątrobie i nerkach

55 Nasilenie wybranych stanów patologicznych w okresie doby (r.z.s reumatoidalne zapalenie stawów, ch.z.s choroba zwyrodnieniowa stawów) Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

56 Różnice farmakokinetyczne miedzy chronoterapeutykiem a lekiem o przedłużonym działaniu Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

57 Sezonowość występowania chorób neurologicznych: depresja endogenna okres jesienno-zimowy dystymie, choroba afektywna sezonowa zima ataki padaczki najwięcej - grudzień, styczeń, najmniej marzec, kwiecień, czerwiec, lipiec (Wołk, 2003) udary niedokrwienne mózgu styczeń i luty, też przed frontem atmosferycznym; mało - latem migreny szczyt zachorowań w styczniu Ogólnie mniejsza podatność na choroby w miesiącach letnich (z wyjątkiem następstw upałów); ale spadek temperatury w okresie zimowym jest kojarzony z nasileniem wzrostyu ciśnienia tętniczego (i chorób z tym związanych) Według Klimaszewska K. i wsp., 2008 Sezonowość występowania chorób neurologicznych

58 Podstawowe geny zegara u ssaków: Clock, Bmal1, Per1, Per2, Per3, Cry1 i Cry2 Model transkrypcyjno-translacyjny okołodobowego zegara biologicznego: Heterodimery białek Clock-Bmal przyłączają się do promotora genów Per1, Per2 i indukują ich transkrypcję. Po osiągnięciu przez gromadzące się w cytoplazmie białka Period1 i Period2 odpowiednio wysokiego poziomu, dochodzi do powstawania ujemnych kompleksów transkrypcyjnych, w skład których, obok białek Period, wchodzą kryptochromy i tzw. białko Timeless (produkt genu TIM). Kompleksy te wiążą się z heterodimerami Clock- Bmal i uniemożliwiając im aktywację transkrypcji genów Per, zamykają pętlę transkrypcyjno-translacyjną Poza SCN geny zegarowe występują w innych rejonach mózgu, a także w tkankach obwodowych (np. w wątrobie, płucach, nerkach, mięśniach szkieletowych). Ich funkcje podlegają nadrzędnej kontroli ze strony SCN

59 Każda komórka ciała ma swój własny zegar, jest on synchronizowany przez główny, sterowany genowo: U ssaków, a także u niektórych ptaków funkcje nadrzędne pełni jądro nadskrzyżowaniowe. U innych kręgowców u ryb, płazów, gadów i ptaków taką nadrzędną funkcję pełni szyszynka, albo obie te struktury (szyszynka i j. nadskrzyżowaniowe)