PASAŻOWALNE ENCEFALOPATIE GĄBCZASTE CZŁOWIEKA - TSE CORVUS CORNIX

Transkrypt

1 PASAŻOWALNE ENCEFALOPATIE GĄBCZASTE CZŁOWIEKA - TSE CORVUS CORNIX BIOCHEMICZNI.PL 1

2 Grupa chorób neurozwyrodnieniowych, charakteryzująca się odkładaniem w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i niektórych innych tkankach nieprawidłowej izoformy białka prionu PrP RES. prof. dr hab. Paweł P. Liberski Family of rare neurodegenerative disorders that affect both humans and animals They are distinguished by long incubation periods, characteristic spongiform changes associated with neuronal loss, and a failure to induce inflammatory response. Centers of Diseases Control and Prevention (CDC) 2

3 TSE U CZŁOWIEKA I ZWIERZĄT Ludzkie Zwierzęce Kuru Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD): Sporadyczna CJD (scjd) Rodzinna CJD (fcjd) Jatrogenna CJD (jcjd) Nowy wariant CJD (vcjd) Choroba Gerstmanna-Strausslera-Scheinkera (GSS) Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) Śmiertelna sporadyczna bezsenność (FSI) Scrapie Pasażowalna encefalopatia norek Wyniszczająca choroba jeleni i łosi Gąbczasta encefalopatia bydła (BSE) Gąbczasta encefalopatia kotów (FSE) 3

4 TROCHĘ HISTORII? Pierwsze wzmianki o scrapie sięgają r. Wiemy z pewnością, że chorobę owiec znaną w hrabstwie Lincoln od około 10 lat, charakteryzującą się przenoszeniem genetycznym i okresem inkubacji około 2 lat, zawsze śmiertelną znano w Wielkiej Brytanii przed 1730 r. 4

5 ISLANDIA: Rida ANGLIA: Rubbers Rickets Goggles Shakings Shrewcroft JEDNA CHOROBA A TYLE NAZW SZKOCJA: Scratchie Cuddie trot NIEMCY: Der Trab Der Traberkrankheit Die Zitterkrankheit HISZPANIA: La tremblasera La enfermedad trotoria FRANCJA: La maladie confulsive La maladie follie Le treblante POLSKA: Trzęsawka 5

6 CO WYWOŁYWAŁO SCRAPIE? Wiek XVIII choroba genetyczna 1848 r. nadmierne życie seksualne owiec lub błyskawice powodują scrapie Roche-Lubin 1899 r. etiologia wirusowa - Besnoit 1914 r. sarcosporidia M Gowan 1954 r. teoria powolnych wirusów Sigurdsson 1967 r. hipoteza samoreplikujących się błon Hunter i Gibbons 1972 r. wiroidy Diener 1972 r. samoreplikujące się białko Griffith i Levine 1976 r. hipoteza molekuły wiążącej - Adams i Bell 1982 r. teoria prionu - Prusiner 6

7 CO WYWOŁUJE TSE? PRIONY... czyli co? Białkowa cząsteczka infekcyjna, pozbawiona kwasu nukleinowego. 7

8 GEN PRNP/PRN-P Krótkie ramię chromosomu 20 Gen bardzo konserwatywny Natywny produkt ma przewagę tworzenia struktur α-helisy*** Pełni nieznaną funkcję w błonie komórkowej 8

9 TEORIA PRIONU 9

10 TEORIA PRIONU PrP SEN Produkt natywny Ma przewagę struktur α-helisy (42% do 30%) Rozpuszczalny w wodzie i wrażliwy na proteinazę K i fosfolipazę C. PrP RES Produkt działania białka infekcyjnego Ma przewagę struktur β-harmonijki*** (43% do 3%) Tworzy nierozpuszczalne struktury Brak różnicy w sekwencji (i kolejności aminokwasów) Tak samo glikozylowane w 2 pozycjach doczepione do reszt Asn rozgałęzione reszty cukrowe Na C-końcu kotwica glikofosfatydyloinozytolowa (GPI) 10

11 NAGRODA NOBLA? dr Daniel C. Gajdusek prof. Stanley B. Prusiner 11

12 HISTORIA CHORÓB LUDZKICH Choroba Creutzfeldta-Jakoba: 1913 r. Creutzfeldt 1918 r. Jakob Choroba Gerstmanna-Strauslera-Scheinkera 1913 r. Dymitz (opis rodziny H) 1928 i 1936 r. Kuru 1957 r. Śmiertelna bezsenność rodzinna 1986 r. 12

13 CHOROBA CREUTZFELDTA-JAKOBA Wyróżniamy na chwilę obecną 4 typy tej choroby: Sporadyczna (scjd) Rodzinna (fcjd) Jatrogenna (jcjd) Nowy wariant (vcjd) 13

14 EPIDEMIOLOGIA SCJD 90% przypadków CJD to postać sporadyczna (scjd) Częstość na świecie 0,5/ W Polsce 0,25/ (*) Nie jest zakaźna w klasycznym rozumieniu M=K Szczyt zachorowań pomiędzy 55 a 70 r.ż. 14

15 OBJAWY SCJD Typowa TRIADA (70% przypadków): Otępienie Mioklonie Typowy zapis EEG Dodatkowo: Osłabienie Zaburzenia snu (insomnia) Zaburzenia łaknienia Deterioracja intelektualna i zaburzenia behawioralne 15

16 TYPOWE EEG - SCJD 16

17 PRZEBIEG SCJD 90% przypadków śmierć w ciągu 1 roku 5% przeżywa maksymalnie kolejny rok 5% to przypadki o długim i powolnym przebiegu 17

18 Białko BADANIA LABOLATORYJNE PrP RES w płynie mózgowo-rdzeniowym Enolaza neuronalnoswoista w płynie mózgowo-rdzeniowym Białko MAP-τ w płynie mózgowo-rdzeniowym Białko S-100 w płynie mózgowo-rdzeniowym Peptyd Aβ w płynie mózgowo-rdzenioym 18

19 NEUROOBRAZOWANIE SCJD scjd sekwencja FLAIR 19

20 NEUROOBRAZOWANIE SCJD scjd sekwencja T2 20

21 BADANIE NEUROPATOLOGICZNE scjd barwienie HE wycinek kory 21

22 BADANIE NEUROPATOLOGICZNE scjd barwienie immunohistochemiczne wycinek kory 22

23 RÓŻNICOWANIE SCJD Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe Encefalopatia wątrobowa Herpesowe zapalenie mózgu Limbic encephalitis Postępujące porażenie nadjądrowe Przerzuty nowotworowe Otępienie z ciałami Lewy ego Rozsiane ropnie mózgu Schizofrenia katatoniczna Stwardnienie rozsiane Udar mózgu Rakowatość Opongioblastoma Zanik wieloukładowy Główne kryteria otępienia z ciałami Lewy ego: Fluktuujące halucynacje Halucynacje wzrokowe Parkinsonizm Nawracające upadki 23

24 RODZINNA POSTAĆ CJD - FCJD Odkryta w 1924 r. przez Kirschbauma 1930 r. opisanie słynnej rodziny Becker 1973 r. Gajdusek przepasażował fcjd na naczelne Różne mutacje = różne objawy najczęstsze: Kodon 178 Kodon

25 JATROGENNA POSTAĆ CJD - JCJD Po podaniu skontaminowanego: hormonu wzrostu otrzymywanego z przysadek człowieka (161 przyp.) Skontaminowanych gonadotropin (4 przyp.) Przeszczepie opony twardej (136 przyp.) Zabiegach neurochirurgicznych (5 przyp.) Przeszczepie rogówki (4 przyp.) W Polsce BRAK PRZYPADKÓW udowodnionych. Human growth hormone therapy and Creutzfeldt- Jakob disease: a drama in three acts Zagadka dlaczego młodzi ludzie z niedoczynnością przysadki umierali na CJD po latach? 25

26 NOWY WARIANT CJD - VCJD U osób MŁODYCH < 50 r.ż. Odmienny obraz kliniczny i zmiany neuropatologiczne w OUN Zaburzenia psychiatryczne! Dowody łączące vcjd i BSE: Obraz BSE po pasażu na naczelne jest identyczny z vcjd Tzw. blaszki kwitnące Wzorzec glikozylacji z przewagą form dwuglikozylowanych Dystrybucja zmian gąbczastych BSE i vcjd jest identyczna Okres inubacji i obraz neuropatologiczny BSE i vcjd jest identyczny 26

27 NOWY WARIANT CJD - VCJD Wystąpienia vcjd i BSE na świecie 27

28 NOWY WARIANT CJD - VCJD Wystąpienia vcjd a BSE 28

29 SCJD VS VCJD CECHA SCJD VCJD Mediana wieku zgonu 68 lat 28 lat Mediana długości choroby 4-5 miesięcy miesięcy Objawy kliniczne Demencja, wczesne objawy neurologiczne Zaburzenia psychiatryczne, bolesne zaburzenia czucia, postępujące objawy neurologiczne Okresowe ostre fale w EEG Często obecne Często nieobecne Objawy poduszkowe w MRI Brak Blaszki kwitnące Brak lub rzadkie Częste W analizie immunohistochemicznej Różne akumulacje W 75% przypadków obecne Charakterystyczne akumulacje PrP RES Złogi w tkance limfatycznej Brak Często występują 29

30 ŚMIERTELNA BEZSENNOŚĆ RODZINNA - FFI ale Indianka wytłumaczyła im, że najstraszniejsze w tej chorobie jest nie to, że nie można zasnąć, bo ciało nie odczuwa zmęczenia, lecz nieodwracalny postęp innego, gorszego symptomu utraty pamięci Sto lat samotności Gabriel Garcia Marquez 30

31 ŚMIERTELNA BEZSENNOŚĆ RODZINNA - FFI Opisana po raz pierwszy przez Lugaresi i wsp. w 1986 r. Pojawia się pomiędzy 37 a 61 r.ż. Trwa średnio 13 miesięcy (7-25) K=M Molekularnie sprzężona z genotypem Met 129 Asn

32 ŚMIERTELNA BEZSENNOŚĆ RODZINNA - FFI Przypadki FFI w rodzinach na całym świecie Włochy 5 Francja 2 Stany Zjednoczone 4 Japonia 1 Australia 2 Niemcy 8! Austria 1 Wielka Brytania 2 32

33 2 TYPY FFI o KRÓTKIM PRZEBIEGU Zniesienie typowych faz snu Pojawiają się sekundowe fazy snu REM o DŁUGIM PRZEBIEGU Początkowo skrócenie faz snu Z czasem całkowite ich zniesienie 33

34 CHARAKTERYSTYCZNE ZMIANY W EEG Typowe zmiany całkowicie monomorficzny, wolny zapis Szybkie przechodzenie od stanu charakterystycznego dla czuwania do stanu podobnego do fazy szybkich ruchów gałek ocznych Skrócenie wszystkich faz snu W końcowej choroby brak fazy snu dominującym rytemem są fale theta 34

35 OBJAWY Zaburzenia neuropsychologiczne: Pamięci Koncentracji Porządkowania czasowego zjawisk Stany oniryczne Zaburzenia endokrynologiczne i autonomiczne 35

36 HISTOPATOLOGIA FFI barwienie immunohistochemiczne móżdżek 36

37 HISTOPATOLOGIA FFI barwienie immunohistochemiczne istota biała 37

38 LECZENIE TSE? Prion diseases are usually rapidly progressive and always fatal. Centers of Diseases Control and Prevention (CDC) ALE!(nie do końca...) 38

39 ODPORNOŚĆ FORMY PRP RES Leki przeciwwirusowe Alkohol Formalinę Promieniowanie jonizujące Proteazy Nukleazy Gotowanie Wysoką temperaturę (< ⁰C) Promieniowanie mikrofalowe 39

40 INFEKCYJNOŚĆ TKANEK WYSOKA: mózg, rdzeń kręgowy i oko NISKA: płyn mózgowo-rdzeniowy, nerki, wątroba, płuco, węzły chłonne, śledziona, łożysko TKANKI NIEINFEKCYJNE: tk. tłuszczowa, nadnercza, tkanki dziąseł, tkanki serca, jelito, nerwy obwodowe, prostata, mięśnie szkieletowe, jądra, gruczoł tarczowy, łzy, śluzówka nosa, ślina, pot, mleko, sperma, kał, mocz 40

41 ZABIEGI U CHORYCH Z TSE DUŻA OSTROŻNOŚĆ! Wszystko co ma wtedy styczność z pacjentem traktujemy jako biohazard! 41

42 Czy chorzy z TSE mogą być dawcami narządów? 42

43 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ! 43