Homocysteina jako czynnik ryzyka uszkodzenia naczyñ Homocysteine as a risk factor of vascular damage

Transkrypt

1 Andrzej Klimek, Bo ena Adamkiewicz Aktualn Neurol 2005, 3 (5), p Received: Accepted: Published: Homocysteina jako czynnik ryzyka uszkodzenia naczyñ Homocysteine as a risk factor of vascular damage Oddzia³ Kliniczny Epileptologii, II Katedra Chorób Uk³adu Nerwowego UM, Oddzia³ Neurologii WSS im. M. Kopernika w odzi Correspondence to: Oddzia³ Neurologii, WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, ódÿ, tel Source of financing: Department own sources Streszczenie Rola homocysteiny aminokwasu siarkowego jest w organizmie znana. W ostatnich latach próbowano ³¹czyæ hiperhomocysteinemiê z uszkodzeniem naczyñ krwionoœnych i patogenez¹ mia d ycy. Zwrócono uwagê na jej rolê jako czynnika ryzyka w udarze mózgu. U 100 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu potwierdzonym w badaniu neuroobrazowym (CT i/lub NMR g³owy) oraz w przeprowadzonym metod¹ Dopplera badaniu têtnic domózgowych (USG) oznaczano w surowicy poziom homocysteiny, witaminy B 12 oraz kwasu foliowego. U 40 osób z grupy kontrolnej (bez objawów piramidowych) dokonywano tych samych oznaczeñ. Okaza³o siê, e poziom homocysteiny w surowicy krwi by³ podwy szony w sposób istotny statystycznie. U 28% ró nica ta by³a znaczna w porównaniu z grup¹ kontroln¹, co wskazuje, e hiperhomocysteinemia stanowi niezale ny czynnik ryzyka udaru mózgu. Badania USG pozwoli³y na ustalenie zmian i iloœci zajêtych têtnic, z kolei badanie CT lub/i NMR ujawnia³o obszary niedokrwienia. Wysoki poziom homocysteiny nie korelowa³ bezpoœrednio z iloœci¹ zajêtych naczyñ. Interesuj¹cy jest fakt, e podwy szony poziom homocysteiny mo na regulowaæ poprzez suplementacjê witaminami z grupy B i kwasem foliowym. Poziom homocysteiny bywa podwy szony w takich chorobach uk³adu nerwowego, jak otêpienie czy choroba Parkinsona. Zwraca uwagê hiperhomocysteina wystêpuj¹ca w przebiegu d³ugotrwa³ej terapii lekami przeciwpadaczkowymi u osób choruj¹cych na epilepsjê. S OWA KLUCZOWE: hiperhomocysteinemia, udar mózgu, czynniki ryzyka, USG naczyñ domózgowych, badania neuroobrazowe Summary Physiologic role of homocysteine, one of sulfur-containing amino acids, is fairly well understood. During the last few years we are witnessing a trend to correlate hyperhomocysteinemia with blood vessel damage and pathogenesis of atheromatosis. Its role as a risk factor in cerebrovascular accidents (CVA) has been highlighted. In 100 patients with ischemic brain stroke, confirmed by neuroimaging studies (CT and/or MRI) and Doppler sonography of cerebral arteries, we have determined serum levels of homocysteine, vitamin B 12 and folic acid. The same tests were performed in 40 controls with no pyramidal signs. Our results show a significant elevation of homocysteine level in CVA patients. In 28% of patients, the difference as compared with the control group was significant, thus indicating that hyperhomocysteinemia may constitute an independent risk factor for stroke. Sonography revealed the presence of vascular lesions and the number of vessels involved, while CT and/or MRI studies visualized areas of brain ischemia. High level of homocysteine did not correlate directly with the number of vessels involved. Noteworthy is that elevated homocysteine level may be controlled by supplementation with group B vitamins and folic acid. The level of homocysteine may be elevated in such neurologic diseases as dementia and Parkinson s disease. Another noteworthy issue is hyperhomocysteinemia associated with prolonged administration of antiepileptic drugs in persons with epilepsy. KEY WORDS: hyperhomocysteinemia, ischemic stroke, risk factors, Doppler sonography of cerebral arteries, neuroimaging studies (CT, MRI) 194

2 Dopiero po zgromadzeniu dostatecznej iloœci informacji wiedzê tê mo na wykorzystaæ do dzia- ³añ praktycznych to bardzo wa na zasada w medycynie. Jedn¹ z takich istotnych informacji w minionym dziesiêcioleciu by³o wykrycie zmian zachodz¹cych w organizmie, a zw³aszcza w naczyniach, pod wp³ywem hiperhomocysteinemii. Aminokwas homocysteina znany by³ od lat, a zjawisko homocysteinemii opisywano w podrêcznikach neuropediatrii ju dawno (rys. 1). Dzieci z tym zaburzeniem charakteryzowa³y siê wysokim wzrostem, szczup³¹ sylwetk¹, jasn¹ karnacj¹, niebieskimi oczyma, jasnymi w³osami, rumieniem na policzkach, zmianami ocznymi (najczêœciej, bo w 90% przypadków wystêpuje zniekszta³cenie soczewki), d³ugimi i smuk³ymi koœæmi, czêsto skrzywieniem krêgos³upa. Równie charakterystyczne jest wystêpowanie zmian zatorowo-zakrzepowych w naczyniach têtniczych ró nego kalibru. Leczenie opiera- ³o siê na niwelowaniu bloków wystêpuj¹cych przy przemianie homocysteiny (1). Homocysteina, aminokwas siarkowy powstaj¹cy w wyniku wewn¹trzkomórkowej demetylacji metioniny (rys. 2), jest metabolizowana do cysteiny, ewentualnie na drodze remetylacji powraca do metioniny (2). Homocysteina jest uwalniana do osocza w formie utlenowanej zwi¹zanej z bia³kami. Ca³kowity poziom homocysteiny we krwi tworz¹ frakcja wolna i frakcja zwi¹zana z bia³kami. Przyjmuje siê, e prawid³owy poziom homocysteiny w surowicy krwi wynosi od 5 do 15 µmol/l. Pytanie zasadnicze brzmi: w jaki sposób na drodze przemian metabolicznych dochodzi do hiperhomocysteinemii? Otó w przemianie homocysteiny w cysteinê bierze udzia³ β-syntaza cystationinowa (CBS), katalizuj¹ca tê przemianê przy udziale witaminy B 6 jako kofaktora. Jest oczywiste, e przy niedoborze CBS poziom homocysteiny wzrasta. Drugi powód jej podwy szonego poziomu stanowi niedobór MTHFR, czyli reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, która bierze udzia³ w remetylacji homocysteiny. W³aœnie 5-metylenohydrofolian jest dawc¹ grupy metylowej, a kobalamina dzia³a jako kofaktor. Znaj¹c te dwa tory metaboliczne, ju wczeœniej okreœlono defekty mog¹ce wystêpowaæ na drodze przemian homocysteiny. Ustalono, e homozygotyczny niedobór CBS wystêpuje raz na przypadków, zaœ niedobór MTHFR raz na Natomiast heterozygotyczny niedobór CBS Rees i Rodgers odnotowuj¹ u 0,3-1% populacji (2). Mimo e McCully ju w 1969 r. postawi³ hipotezê, e mia d yca jest nastêpstwem hiperhomocysteinemii, przez ponad 20 lat nie by³a ona weryfikowana. Dopiero Boushey i wsp. (3) dokonali metaanalizy badañ pochodz¹cych z 27 oœrodków obejmuj¹cych ponad 4000 chorych. Pozwoli³a ona ustaliæ, i podwy szenie poziomu homocysteiny o 5 µmol/l powoduje zwiêkszenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca o 1,6 razy u mê czyzn, 1,8 razy u kobiet oraz 1,5 razy w przypadku chorób naczyniowych uk³adu nerwowego. Eikelboom i wsp. (4) potwierdzili, e u chorych z pierwszym udarem mózgu wzrost poziomu homocysteiny o 5 µmol/l mo e stanowiæ niezale ny czynnik ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Toksyczne dzia³anie nadmiaru homocysteiny polega na: 1) hamowaniu wydzielania tlenku azotu przez komórki œródb³onka, co z jednej strony zwiêksza agregacjê p³ytek, z drugiej zaœ zaburza regulacjê wydzielania czynnika rozkurczaj¹cego œródb³onek (endothelium-derived relaxing factor), prowadz¹c do skurczu naczyniowego (5) ; 2) selektywnym hamowaniu syntezy trombomoduliny, co powoduje os³abienie aktywacji bia³ka C, aktywacji czynnika V, zmniejszenie zmian lipoprotein oraz os³abienie aktywacji plazminogenu wszystko to przyczynia siê do pobudzenia proliferacji miêœniówki g³adkiej, blokowania wi¹zania tkankowego aktywatora plazminogenu (tpa) z komórek œródb³onka (6) ; 3) zwiêkszonym utlenianiu LDL, hamowaniu syntezy prostacyklin, co przek³ada siê na z³uszczanie komórek œródb³onka (7). Nale y tak e pamiêtaæ, e mo emy mieæ do czynienia z wtórn¹ hiperhomocysteinemi¹, bêd¹c¹ nastêpstwem niewydolnoœci nerek lub, czêœciej, niedoboru pewnych witamin (kwasu foliowego, pirydoksyny, cyjankobalaminy). U pacjentów z udarem mózgu i najwy szymi poziomami homocysteinemii wykazano zarazem najni szy poziom kwasu foliowego i witaminy B 12 (8). W innym badaniu odnotowano, e u 70% chorych z hiperhomocysteinemi¹ stwierdza siê ni szy poziom ww. witamin, w szczególnoœci kwasu foliowego (9). Wyniki dotychczasowych badañ szacuj¹cych czêstoœæ wystêpowania hiperhomocysteinemii u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu przedstawiaj¹ siê rozmaicie. I tak Lindgren i wsp. ocenili j¹ na 19% (10), Evans i wsp. na 20% (11), a Clarke i wsp. (12) na 42% niemniej byli oni odosobnieni w swoich szacunkach natomiast HS CH 2 CH 2 CH COOH NH 2 Rys. 1. Homocysteina Rys. 2. Metaboliczne przemiany homocysteiny 195

3 Rys. 3. Podzia³ badanych wg stê eñ homocysteiny Rys. 4. Grupa chorych czêstoœæ wystêpowania czynników ryzyka u mê czyzn i kobiet Giles i wsp. (13) na 16,7%. Jednoczeœnie powy sze badania wykaza³y, e poziom homocysteiny jest zwi¹zany z czynnikami dietetycznymi i ras¹, co wczeœniej nie by³o opisywane. Okaza³o siê równie, e u chorych z hiperhomocysteinemi¹ niezmiernie czêsto wspó³wystêpuje nadciœnienie têtnicze i/lub miokardiopatia. Obserwowano te w badaniu NMR pojedyncze lub mnogie zmiany niedokrwienne bez klinicznych cech przebytego udaru, jak równie zmiany oko³okomorowe w istocie bia³ej. Po wielu latach przytoczona na wstêpie hipoteza McCully ego, e hiperhomocysteinemia koreluje ze zmianami mia d ycowymi, zosta³a potwierdzona przez badaczy japoñskich Okamurê i wsp. (14) Dr Bo ena Adamkiewicz (15) poœwiêci³a temu zagadnieniu pracê doktorsk¹. Zbadano 100 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu (pierwszym lub kolejnym) oraz 40 osób stanowi¹cych grupê kontroln¹ (chorzy bez objawów piramidowych). U wszystkich pacjentów przeprowadzono liczne badania laboratoryjne oraz badanie naczyñ domózgowych metod¹ USG Dopplera, z kolei chorzy z udarami mieli wykonywane badanie CT i/lub NMR. Poziom ca³kowitej homocysteiny oznaczony metod¹ immunologicznej fluorescencji wynosi³ œrednio: w badanej grupie 13,2±5,9 µmol/l (5,36-47,08), w grupie kontrolnej 11,53±3,7 µmol/l (5,24-21,49) i ró nice te by³y znamienne statystycznie (rys. 3). Podwy szone stê- enie homocysteiny odnotowano u 28% badanych i w tej podgrupie jej œredni poziom wynosi³ 22±7,3 µmol/l. Ponad po³owê pacjentów z hiperhomocysteinemi¹ stanowi³y osoby powy ej 60. r.. i u nich œredni poziom homocysteiny wynosi³ 19 µmol/l. Korelacje pomiêdzy hiperhomocysteinemi¹ a innymi czynnikami ryzyka udaru mózgu zosta³y przedstawione na rys. 4. Chorzy z udarem niedokrwiennym i hiperhomocysteinemi¹ byli zwykle obci¹ eni jeszcze 2 czynnikami ryzyka. Fakt, e na drugim miejscu znaleÿli siê chorzy nieobci¹ eni adnymi innymi czynnikami ryzyka, wskazuje, e hiperhomocysteinemia jest istotnym i niezale nym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Wyniki powy szych badañ stanowi³y przes³ankê prób ustalenia zwi¹zku pomiêdzy mia d yc¹ naczyñ (ocenian¹ na podstawie badania USG) a hiperhomocysteinemi¹ u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu. W badaniu USG wykorzystano 3 metody oceny: 196 Rys. 5. Podzia³ chorych wg stopnia zaawansowania zmian w têtnicach domózgowych Rys. 6. Stopieñ zaawansowania zmian mia d ycowych u chorych do 60. r.. i starszych oraz w grupie kontrolnej

4 Rys. 7. Chorzy ogó³em œrednie stê enia HCY a stopieñ zaawansowania zmian mia d ycowych w têtnicach domózgowych ultrasonografiê z podwójnym obrazowaniem (prezentacja B i Doppler spektralny); ultrasonografiê z podwójnym obrazowaniem i kodowaniem koloru (tzw. kolorowy Doppler); ultrasonografiê z podwójnym obrazowaniem i jednoczesnym obrazowaniem przep³ywu (tzw. angiografia ultrasonograficzna). Stosownie do wyników wykryte zmiany zakwalifikowano do jednej z czterech grup: stopieñ I pogrubienie kompleksu intima-media, obecnoœæ pojedynczych blaszek zwê aj¹cych œwiat³o naczynia do 39%, stopieñ II zwê- enie œwiat³a naczynia do 40-70%, stopieñ III zwê enie œwiat³a naczynia >70% i stopieñ IV zamkniêcie œwiat³a naczynia. Stosuj¹c tê klasyfikacjê w grupie chorych z udarem, u 35% znaleziono zmiany odpowiadaj¹ce I stopniowi, a ich czêstoœæ porównywalna z grup¹ kontroln¹ by³a istotnie wy sza statystycznie. Zosta³y one przedstawione na rys. 5 i 6. Poziom homocysteiny u chorych z udarem nie wzrasta³ wraz ze stopniem zmian w naczyniach, co przedstawiaj¹ rys. 7 i 8. W grupie kontrolnej u 4 chorych wykazano zmiany I, a u 3 II stopnia. Tylko u 26 osób z udarem nie odnotowano zmian mia d ycowych w naczyniach. Badania USG pozwoli³y tak e na ustalenie rozleg³oœci procesu mia d ycowego Rys. 8. Stopieñ zaawansowania zmian mia d ycowych u chorych z hhcy i HCY w normie oraz w grupie kontrolnej (iloœci zajêtych naczyñ), co ilustruje rys. 9. Wraz z wiekiem iloœæ zajêtych naczyñ zwiêksza³a siê. Wzrost stê enia homocysteiny koreluje z iloœci¹ zajêtych naczyñ (rys. 10 i 11). W badaniu CT uwidaczniano zmiany niedokrwienne, które mog¹ byæ przypisane lokalizacyjnie danemu naczyniu lub te ujête jako inne, przez co rozumiemy wykrycie zmian podkorowych, przykomorowych lub o charakterze leukoarajozy. Wyniki te zosta³y przedstawione na rys. 12 i 13. Stê enie homocysteiny zaczyna wzrastaæ po ukoñczeniu 4. dekady ycia, zwykle w tempie 1 µmol/l na 10 lat. Gwa³towny wzrost obserwuje siê po 60. r.. Nie jest on zwi¹zany z nadciœnieniem têtniczym ani hipercholesterolemi¹. Ostatnio zwrócono uwagê na rolê homocysteiny w otêpieniu. I tak Miller i wsp. (16) stwierdzili podwy szony poziom homocysteiny u osób cierpi¹cych na chorobê Alzheimera, niemniej s¹dz¹ oni, e jest on zwi¹zany z wspó³wystêpowaniem patologii naczyniowej. Jednoczeœnie w tej grupie chorych odnotowano niskie poziomy witaminy B 12. Clarke i wsp. (17) uwa aj¹ wysoki poziom homocysteiny za wspólny czynnik ryzyka dla udaru i choroby Alzheimera. Leblhuber i wsp. (18) stwier- Rys. 9. Liczba zajêtych procesem mia d ycowym naczyñ w grupie chorych mê czyzn i kobiet Rys. 10. Œrednie stê enia HCY w zale noœci od liczby zajêtych têtnic w grupie chorych 197

5 Rys. 11. Œrednie stê enia a lokalizacja zmian niedokrwiennych w OUN u chorych z poziomem HCY w normie dzili u 74 osób z chorob¹ Alzheimera istotnie wy szy poziom homocysteiny (17,7±6,2 µmol/l) w porównaniu ze zdrow¹ grup¹ kontroln¹. Pewn¹ niespodziank¹ okaza³ siê podwy szony poziom homocysteiny u blisko po³owy osób cierpi¹cych na depresjê, jak wynika z danych, które zaprezentowali Bottiglieri i wsp. (19) Hiperhomocysteinemia mo e doprowadzaæ do zmian naczyniowych, Karmin O i wsp. (20) wykazali, e w czasie hiperchomocysteinemii dochodzi do zwiêkszenia syntezy i uwalniania przez komórki w¹troby cholesterolu oraz apolipoproteiny beta, co podnosi poziom tych zwi¹zków. Inna z hipotez mówi, e homocysteina jest gwa³townie utleniana z homocysteiny do laktanu homocysteiny. Zwi¹zki s¹ gwa³townie uwalniane do krwi, a w reakcji powstaj¹ formy tlenu inicjuj¹ce rozwój procesu mia - d ycowego. Zdolnoœæ do uszkadzania œródb³onka potwierdzono na modelu zwierzêcym i w hodowli komórek (21,22). Wzrost homocysteiny zaburza uwalnianie tlenku azotu, co w konsekwencji prowadzi do nieprawid³owych reakcji zachodz¹cych pomiêdzy œciank¹ naczynia, p³ytkami krwi i makrofagami, przyczyniaj¹c siê do mia d ycy i/lub zakrzepicy (23). Woo i wsp. (24) oceniali zdolnoœæ rozszerzania naczyñ przy wysokim i niskim poziomie homocysteiny. Przy wysokim poziomie rozszerzalnoœæ naczyñ by³a zdecydowanie mniejsza, co potwierdza tezê o rozwoju procesu mia d ycowego. Niewykluczone, e kierunek dzia³ania homocysteiny jest inny i poprzez utlenianie lipidów o niskiej gêstoœci uszkadza ona œródb³onek. Trzeba w tym miejscu zaznaczyæ, e hiperhomocysteinemia wpisuje siê w ca³y kompleks zmian prowadz¹cych do mia d ycy naczyñ. Pogrubienie kompleksu intima-media i niewielka stenoza s¹ typowe dla hiperhomocysteinemii. Dodatkowo istotnie czêœciej te same zmiany wystêpuj¹ u osób cierpi¹cych na nadciœnienie. W ostatnich latach coraz czêœciej mo na us³yszeæ opinie, e za tzw. nieme udary odpowiedzialna jest w³aœnie hiperhomocysteinemia. Ju Vermeer i wsp. (25) zwrócili na nie uwagê, podkreœlaj¹c zarazem, e ich lokalizacja oko- ³okomorowa mo e byæ wyrazem wra liwoœci tej strefy na hipoperfuzjê. Kim i wsp. (26) oraz Longstreth i wsp. (27) uwa aj¹, e u osób starszych homocystein¹ wywo³anych jest 30-40% niemych udarów. Na zakoñczenie chcielibyœmy podkreœliæ, e hiperhomocysteinemiê mo na oczywiœcie leczyæ (28). By³y ju przedstawiane pierwsze wyniki programów profilaktycznych dotycz¹cych hiperhomocysteinemii (12,29). Z materia³u, który uzyska³ Diaz-Arrastia (30) metaanaliza z 12 oœrodków wynika, e suplementacja w postaci 0,5-5,0 mg kwasu foliowego i 0,5 mg witaminy B 12 skutecznie obni a poziom kwasu foliowego, eliminuj¹c nawroty udarów. W niektórych oœrodkach dodawano jeszcze pirydoksynê. Z powy szych danych wynika, e tylko 20-25% chorych po udarach na tle hiperhomocysteinemii nie reaguje na podane wy ej leczenie i u tych pacjentów mo na spodziewaæ siê nawrotów udarów w postaci niemej lub klasycznej. WNIOSKI 1. Co udar niedokrwienny jest spowodowany podwy szonym poziomem homocysteiny. 2. Jako e skutecznoœæ suplementacji w postaci witamin z grupy B jest wysoka, nale y je w tych przypadkach stosowaæ w szerszym ni dotychczas zakresie. 198 Rys. 12. Chorzy ze zmianami w badaniu CT podzia³ wg zakresu unaczynienia zmian Rys. 13. Œrednie stê enia homocysteiny a lokalizacja zmian niedokrwiennych w OUN

6 PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Cebalska B.: Choroby metaboliczne uk³adu nerwowego. W: Czochañska J. (red.): Neurologia dzieciêca. PZWL, Warszawa 1985: Rees M.M., Rodgers G.M.: Homocysteinemia: association of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis. Thromb. Res. 1993; 71: Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G.: A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: Eikelboom J.W., Hankey G.J., Anand S.S. i wsp.: Association between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke 2000; 31: Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O. i wsp.: Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J. Clin. Invest. 1993; 91: Freyburger G., Labrouche S., Sassoust G. i wsp.: Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular diseases. Thromb. Haemost. 1997; 77: Sung J.J., Sanderson J.E.: Hyperhomocysteinaemia, Helicobacter pylori, and coronary heart disease. Heart 1996; 76: Lalouschek W., Aull S., Serles W. i wsp.: Genetic and nongenetic factors influencing plasma homocysteine levels in patients with ischemic cerebrovascular disease and in healthy control subjects. J. Lab. Clin. Med. 1999; 133: Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H. i wsp.: Serum total homocysteine concentrations in the third National Health and Nutrition Examination Survey ( ): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations. Ann. Intern. Med. 1999; 131: Lindgren A., Brattström L., Norrving B. i wsp.: Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke. Stroke 1995; 26: Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D. i wsp.: Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor lntervention Trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: Clarke R., Frost C., Leroy V. i wsp.; for the Homocysteine Lowering Trialists Collaboration: Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: Giles W.H., Croft J.B., Greenlund K.J. i wsp.: Total homocyst(e)ine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, Stroke 1998; 29: Okamura T., Kitamura A., Moriyama Y. i wsp.: Plasma level of homocysteine is correlated to extracranial carotidartery atherosclerosis in non-hypertensive Japanese. J. Cardiovasc. Risk 1999; 6: Adamkiewicz B.: Hiperhomocysteinemia a ryzyko udaru mózgu. Rozprawa doktorska. UM, ódÿ Miller J.W., Green R., Mungas D.M. i wsp.: Homocysteine, vitamin B 6, and vascular disease in AD patients. Neurology 2002; 58: Clarke R., Smith A.D., Jobst K.A. i wsp.: Folate, vitamin B 12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch. Neurol. 1998; 55: Leblhuber F., Walii J., Widner B. i wsp.: Hyperhomocysteinemia and immune activation in Alzheimer s disease. J. Neural Transm. 2000: S63-S Bottiglieri T., Laundy M., Crellin R. i wsp.: Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 69: O K., Lynn E.G., Chung Y.H. i wsp.: Homocysteine stimulates the production and secretion of cholesterol in hepatic cells. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1393: Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R.: Homocystine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. J. Clin. lnvest. 1976; 58: Wall R.T., Harlan J.M., Harker L.A., Striker G.E.: Homocysteine-induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb. Res. 1980; 18: Cooke J.P., Tsao P.S.: Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. i wsp.: Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997; 96: Vermeer S.E., van Dijk E.J., Koudstaal P.J. i wsp.: Homocysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions: the Rotterdam Scan Study. Ann. Neurol. 2002; 51: Kim N.K., Choi B.O., Jung W.S. i wsp.: Hyperhomocysteinemia as an independent risk factor for silent brain infarction. Neurology 2003; 61: Longstreth W.T. Jr, Katz R., Olson J. i wsp.: Plasma total homocysteine levels and cranial magnetic resonance imaging findings in elderly persons: the Cardiovascular Health Study. Arch. Neurol. 2004; 61: Hankey G.J.: Is homocysteine a causal and treatable risk factor for vascular diseases of the brain (cognitive impairment and stroke)? Ann. Neurol. 2002; 51: VITATOPS Trial Study Group: The VITATOPS (Vitamins to Prevent Stroke) Trial: rationale and design of an international, large, simple, randomised trial of homocysteinelowering multivitamin therapy in patients with recent transient ischaemic attack or stroke. Cerebrovasc. Dis. 2002; 13: Diaz-Arrastia R.: Homocysteine and neurologic disease. Arch. Neurol. 2000; 57: