PRACE ORYGINALNE. Liczne badania okreœli³y wiele czynników. Poza klasycznymi czynnikami poznano

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Agnieszka JAROSZ Gra yna NOWICKA Bia³ko C reaktywne i homocysteina jako wskaÿniki ryzyka rozwoju mia d ycy C-reactive protein and homocysteine as risk factors of atherosclerosis Instytut ywnoœci i ywienia, Dyrektor Instytutu ywnoœci i ywienia: Prof. dr hab. Miros³aw Jarosz Dodatkowe s³owa kluczowe: mia d yca bia³ko C-reaktywne homocysteina choroba niedokrwienna serca Additional key words: atherosclerosis C-reactive protein homocysteine coronary heart disease Adres do korespondencji: Dr n. med. Agnieszka Jarosz Instytut ywnoœci i ywienia Warszawa 2-93, ul. Powsiñska 61/63 Tel: ; Fax: ajarosz@izz.waw.pl Mia d yca jest chorob¹ œciany naczyniowej o z³o onej patogenezie. Liczne badania okreœli³y wiele czynników zwi¹zanych z rozwojem mia d ycy. Poza klasycznymi czynnikami poznano wiele nowych czynników sprzyjaj¹cych rozwojowi mia d ycy. Wyniki dotychczasowych badañ wskazuj¹ bowiem na ich istotne znaczenie w rozwoju choroby i/lub prognozowaniu zagro enia. Do grupy tej nale ¹ m.in. homocysteina (Hcy) oraz bia³ko C-reaktywne (CRP). Cel: Ocena stê enia wybranych niekonwencjonalnych wskaÿników ryzyka rozwoju mia d ycy u osób z udokumentowan¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca oraz u osób bez klinicznych objawów tej choroby, z analogicznym obrazem klasycznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Materia³ i metoda: W badaniu wziê³o udzia³ 33 osób: 182 kobiety i 13 mê czyzn, w wieku lata. W surowicy krwi u wszystkich badanych oznaczono stê enie: cholesterolu ca³kowitego, triglicerydów, HDL-cholesterol, homocysteinê i bia³ko C-reaktywne. Wyniki: Zgodnie z za- ³o eniami klasyfikacji pacjentów do badañ, stê enia cholesterolu i triglicerydów w surowicy u pacjentów z udokumentowan¹ oraz osób z grup kontrolnych by³y zbli one. Stê enia Hcy < 1 mmol/l stwierdzono u 3,3% z grup kontrolnych i 27,7% pacjentów z. Stê enia Hcy >1 mmol/l wystêpowa³y u 29,7% pacjentów z i tylko u % osób z grup kontrolnych. Natomiast stê enie Hcy > 2 mmol/l stwierdzono tylko u pacjentów z (%). W grupach kontrolnych dominowa³y stê enia CRP < 2 mg/l (78,%), a u pacjentów z stwierdzano tylko u 16,7% Natomiast stê enia CRP > 3 mg/l wystêpowa³y u 9,9% badanych z grup kontrolnych i u 66,% pacjentów z udokumentowan¹. Wnioski: Stê enie CRP i homocysteiny w surowicy s¹ parametrami silnie ró nicuj¹cymi pacjentów z od osób bez klinicznych objawów tej choroby o analogicznych stê eniach lipidów w surowicy. Atherosclerosis is a chronic disorder with a complex pathology. Apart from classical risk factors such as: hypertension, elevated serum lipids, cigarette smoking, diabetes and obesity, other new risk factors involved in atherosclerosis development have been discovered. These new factors include molecules associated with inflammation such as C - reactive protein (CRP), and also eleveted homocysteine (Hcy) Aim of the study: To estimate the frequency of enhanced CRP and Hcy levels in two groups of patients: in patients with diagnosed coronary heart disease (CHD group) and without CHD symptoms (control), matched for serum cholesterol levels, age, sex, body mass index and blood pressure. Materials and methods: 33 subjects: 182 females, 13 males, aged between In all studied subjects serum levels of total and HDL-cholesterol, triglycerides, Hcy and CRP levels were determined. Results: HCYlevels lower than1 mmol/l were observed in 3.3% of the controls and in 27.7% of the group diagnosed with coronary heart disease. Hcy above 1 mmol/l was observed in 29.7% of CHD group and in only % of the controls. 78.% of controls had CRP levels concentrations not higher than 2 mg/l. CRP levels above 3 mg/l were observed only in 9.9% of controls and in up to 66.% of the patients with coronary heart disease. Conclusions: CRP and Hcy levels have been recognized as parameters that strongly differentiate patients with classically diagnosed heart disease from people without clinical symptoms of the illness but with similar serum lipid levels, similar BMI and blood pressure. 268 Przegl¹d Lekarski 28 / 6 / 6 A. Jarosz i wsp.

2 Wstêp Mia d yca jest chorob¹ œciany naczyniowej o z³o onej patogenezie [13,14]. Koncepcja czynników ryzyka rozwoju mia d ycy i choroby niedokrwiennej serca liczy ju ponad lat. Zapocz¹tkowana badaniami Framingham Heart Study sta³a siê podstaw¹ formu³owania zasad oceny zagro enia rozwojem tej choroby. Liczne ju dziœ badania okreœli³y wiele czynników zwi¹zanych z rozwojem mia d ycy. G³ówne czynniki ryzyka, okreœlone mianem klasycznych, to podstawowe elementy w oparciu, o które dokonuje siê kwalifikacji zagro enia. Do grupy tej nale ¹ m.in.: nadciœnienie, palenie papierosów, oty³oœæ, zaburzenia lipidowe takie jak: podwy szone stê enia cholesterolu ca³kowitego i LDL-cholesterolu, niskie stê enie HDL-cholesterolu i podwy szone stê enie triglicerydów. Poza w/w czynnikami poznano wiele czynników sprzyjaj¹cych rozwojowi mia d ycy. Wyniki dotychczasowych badañ wskazuj¹ na ich istotne znaczenie w rozwoju choroby i/lub prognozowaniu zagro enia. Do grupy tej nale ¹ m.in. homocysteina (Hcy) oraz bia³ko C-reaktywne (CRP) [4]. Stwierdzono, e homocysteina posiada w³aœciwoœci cytotoksyczne i uszkadza œródb³onek naczyniowy wp³ywaj¹c niekorzystnie na jego funkcjê. Zwiêksza degradacjê elastyny w b³onie wewnêtrznej, przyspieszaj¹c procesy w³óknienia i kalcyfikacji []. Inkubacja komórek œródb³onka z homocystein¹ indukuje uwalnianie czynnika von Willebranda i zwiêksza adherencjê p³ytek krwi, a proces ten narasta wraz ze wzrostem homocysteiny. U osób z podwy szonym stê eniem homocysteiny obserwowano zarówno zwiêkszon¹ aktywacjê p³ytek krwi, jak i ich zwiêkszon¹ zdolnoœæ do agregacji. Obecnoœæ w kr¹ eniu zwiêkszonych stê- eñ homocysteiny sprzyja modyfikacji LDL, co nasila ich przyswajanie przez monocyty/ makrofagi, prowadz¹c do powstania komórek piankowatych [16]. Bia³ko C reaktywne pojawia siê jako reakcja na ró ne czynniki, w tym uszkodzenie tkanek czy zaka enie. Wiele badañ wskazuje na zwi¹zek miêdzy poziomem CRP a ryzykiem zawa³u serca czy udaru mózgu [7,21]. Wyniki du ych badañ pokazuj¹, i stê enie CRP jest wskaÿnikiem ryzyka niezale nym od tradycyjnych czynników ryzyka. Analizy dokonane przez Ridkera i wsp. pokazuj¹, i wzrost stê enia CRP niezale nie od stê enia LDL-cholesterolu wi¹- e siê ze wzrostem prawdopodobieñstwa wyst¹pienia incydentu klinicznego. Badania pokazuj¹, e CRP jest nie tylko markerem procesów zwi¹zanych ze wzrostem zagro- enia incydentem klinicznym, ale tak e czynnikiem bezpoœrednio zwi¹zanym z rozwojem aterotrombozy. Wykazano wp³yw CRP na obni enie produkcji tlenku azotu, wzrost produkcji endoteliny-1, inhibitora-1 tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI- 1) oraz czynnika tkankowego, a tak e wzrost aktywnoœci komplementu [8]. Zastosowanie czu³ych metod immunologicznych umo liwiaj¹ce dok³adne oznaczanie stê eñ bia³ka C-reaktywnego w zakresie,-1 mg/l zaowocowa³o wynikami licznych badañ, które jednoznacznie pokaza³y, i stê enia CRP wy sze od 3 mg/l koreluj¹ z wysokim ryzykiem wyst¹pienia incydentów klinicznych powsta³ych na bazie choroby niedokrwiennej serca. Wed³ug American Heart Association (AHA) bia³ko C- reaktywne mo na uznawaæ jako istotny wskaÿnik zagro enia rozwojem mia d ycy i chorób z ni¹ zwi¹zanych, zw³aszcza choroby niedokrwiennej serca. Oceniaj¹c ryzyko rozwoju mia d ycy uwa a siê, e stê enie poni ej 1 mg/l œwiadczy o niskim stopniu zagro enia. Wartoœci pomiêdzy 1 a 3 mg/ l uznawane s¹ jako umiarkowany stopieñ zagro enia, natomiast stê enia powy ej 3 mg/l to wartoœci œwiadcz¹ce o wysokim ryzyku rozwoju mia d ycy [2]. Jednak Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne w najnowszym raporcie nie zaleca oznaczania CRP w praktyce klinicznej i podkreœla koniecznoœæ prowadzenia badañ, które udokumentuj¹ rzeczywist¹ przydatnoœæ tych oznaczeñ w dzia³alnoœci rutynowej [6]. Cel Celem pracy by³a ocena stê enia wybranych niekonwencjonalnych parametrów ryzyka rozwoju mia d ycy u osób z udokumentowan¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca oraz u osób bez klinicznych objawów tej choroby, z analogicznym obrazem klasycznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Materia³ i metody Do badañ zakwalifikowano 33 osób: 182 kobiety i 13 mê czyzn, w wieku lata. Osoby uczestnicz¹ce w badaniu zosta³y wybrane spoœród pacjentów zg³aszaj¹cych siê z powodu zaburzeñ lipidowych do Poradni Chorób Metabolicznych Instytutu ywnoœci i ywienia. Przed rozpoczêciem badania uzyskano zgodê Komisji Bioetycznej. Badane osoby podzielono na 2 zasadnicze grupy pod wzglêdem stê eñ lipidów (cholesterolu i triglicerydów). Pierwsz¹ grupê kontroln¹ stanowi³y osoby bez choroby niedokrwiennej serca potwierdzone badaniem klinicznym i EKG, drug¹ osoby z rozpoznan¹ stabiln¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca, udokumentowan¹ badaniem EKG wysi³kowym i/lub badaniem koronarograficznym. Pacjenci z tej grupy zaliczali siê do I lub II okresu klinicznego choroby wieñcowej wed³ug kryteriów Kanadyjskiego Towarzystwa Chorób Serca i Naczyñ, przyjêtych jako obowi¹zuj¹ce przez Polskie Towarzystwo Kardiologiczne [18]. Nastêpnie podzielono pacjentów na 2 podgrupy ze wzglêdu na p³eæ. Z badañ wykluczono pacjentów z oty³oœci¹, cukrzyc¹ i nadciœnieniem têtniczym. adna z badanych osób nie pali³a papierosów, ani nie nadu ywa³a alkoholu. Ponadto nikt z pacjentów w okresie poprzedzaj¹cym badanie nie przyjmowa³ leków wp³ywaj¹cych na poziom lipidów w surowicy krwi, ani adnych preparatów hormonalnych. U nikogo z badanych nie stwierdzano w przesz³oœci, ani w chwili przeprowadzania badania, jak równie w dalszej obserwacji klinicznej chorób nowotworowych lub autoimmunologicznych. Ponadto w okresie 4 tygodni przed pobraniem krwi na podstawie wywiadu oraz w oparciu o aktualne wyniki badañ podstawowych (morfologia, OB, transaminazy, badanie ogólne moczu) nie stwierdzano adnych objawów zaka enia pochodzenia bakteryjnego, czy wirusowego, ani miejscowych stanów zapalnych jak np. zapalenie miazgi zêbowej, dróg moczowych, narz¹du rodnego. Równie w okresie 6 tygodni po pobraniu krwi nie stwierdzano zarówno w wywiadzie, jak i w badaniu przedmiotowym adnych symptomów chorób bakteryjnych lub wirusowych. Wszystkie te zasady podjêto celem wyeliminowania potencjalnego wp³ywu na stê enie wybranych parametrów, bêd¹cych przedmiotem pracy. Grupa mê czyzn bez choroby niedokrwiennej serca liczy³a 81 osób, natomiast z chorob¹ niedokrwienn¹ serca () 72 osoby. Œrednia wieku w grupie mê - czyzn bez choroby niedokrwiennej serca wynosi³a 48 lat osób, natomiast z chorob¹ niedokrwienn¹ serca 2 lata. Grupa kobiet bez choroby niedokrwiennej stanowi³a 84 osoby, a z chorob¹ niedokrwienn¹ serca 98. Œrednia wieku w grupie kobiet bez choroby niedokrwiennej wynosi³a 46 lat, a z chorob¹ niedokrwienn¹ serca 3 lata. Przed pobraniem krwi, pacjentów poddano badaniu podmiotowemu i przedmiotowemu, oceniaj¹c aktualny stan zdrowia. Nastêpnie pobrano krew celem oceny parametrów biochemicznych. Wszyscy pacjenci byli na czczo, po co najmniej 12-godzinnej przerwie nocnej od ostatniego posi³ku. W surowicy krwi u wszystkich badanych oznaczono stê enie nastêpuj¹cych parametrów lipidowych: cholesterol ca³kowity, trijglicerydy, HDL-cholesterol. U wszystkich badanych oznaczono stê enie homocysteiny i bia³ka C-reaktywnego. Lipidy oznaczono wed³ug standardowych procedur. Stê enie cholesterolu ca³kowitego i triglicerydów oznaczono metodami enzymatycznymi. Stê enie HDL-cholesterolu zosta³o oznaczone enzymatycznie po wytr¹ceniu innych lipoprotein. Cholesterol frakcji LDL zosta³ obliczony wg wzoru Friedewalda. Metodami immunoenzymatycznymi dokonano pomiaru stê eñ homocysteiny (zestaw firmy BIORAD). Stê- enie bia³ka C-reaktywnego oznaczono metod¹ immunoturbidymetryczn¹ z wykorzystaniem odczynników zestawów standardowych i kontrolnych firmy Randox (metoda wysokiej czu³oœci). Wszystkie oznaczenia zosta³y wykonane w Pracowni Metabolicznej I Analiza statystyczna Analizê statystyczn¹ danych przeprowadzono stosuj¹c program Statistica firmy Stat-Soft Inc. Dla oznaczanych parametrów biochemicznych obliczono œrednie arytmetyczne i odchylenia standardowe. Istotnoœæ ró - nicy œrednich arytmetycznych badanych parametrów miêdzy odpowiednimi grupami okreœlano w oparciu o test t-studenta dla prób niepo³¹czonych. Ocenê wspó³zale noœci zmian parametrów szacowano w oparciu o analizê korelacji prostej (wspó³czynnik r). Przeprowadzono równie obliczenia statystyczne, które powinny ustaliæ z jakim prawdopodobieñstwem w oparciu o wykorzystanie oznaczanych parametrów, mo - na w praktyce zró nicowaæ pacjentów czyli prawid³owo zakwalifikowaæ do okreœlonej grupy (, kontrola). Przeprowadzono w tym celu probabilistyczn¹ analizê wyników badañ z zastosowaniem metody leave-oneout. Polega na tym, e z danego zbioru osób badanych eliminuje siê po jednej osobie. Pozosta³y podzbiór zawieraj¹cy n-1 osób stanowi uk³ad referencyjny. W oparciu o podzbiór referencyjny sprawdza siê, do jakiej grupy (, kontrola) zostaje zakwalifikowana wyeliminowana uprzednio osoba, traktowana jako osoba spoza zbioru. Klasyfikacjê przeprowadza siê tyle razy, ile osób zawiera zbiór. W ten sposób ocenia siê, jakie jest prawdopodobieñstwo, e w oparciu o dany parametr lub zespó³ parametrów, nowa, nieznana osoba zostanie prawid³owo zakwalifikowana do okreœlonej grupy. Badania statystyczne wykonano w Pracowni Informatyki Klinicznej Instytutu Biocybernetyki i In ynierii Biomedycznej PAN. Wyniki Profil lipidowy i apolipoproteiny Zgodnie z za³o eniami klasyfikacji pacjentów do badañ, stê enia cholesterolu i triglicerydów w surowicy u pacjentów z oraz osób z grup kontrolnych by³y zbli one, tote nie zaobserwowano ró nic w œrednich wartoœciach tych parametrów miêdzy badanymi grupami zarówno wœród kobiet, jak i mê czyzn (tabela I). Stê enia LDL-cholesterolu równie nie ró ni³y siê istotnie pomiêdzy osobami z grup kontrolnych a pacjentami z. W badanej grupie kobiet, u pacjentek z stwierdzono istotnie ni sze stê enia HDL-cholesterolu ni w grupie kontrolnej. Natomiast w badanej grupie mê czyzn stê- Przegl¹d Lekarski 28 / 6 / 6 269

3 < >2 < >2 homocysteina mmol/l < >2 < >2 Rycina1 Rozk³ad czêstoœci stê eñ homocysteiny w badanych grupach kobiet i mê czyzn. The number of occurrences of certain concentration levels of homocysteine in the tested groups of men and women <1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 >4 <1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 >4 mg/dl <1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 >4 <1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 >4 Rycina 2 Rozk³ad stê eñ CRP w badanych grupach kobiet i mê czyzn. The number of occurrences of certain concentration levels of CRP in the tested groups of men and women. enia HDL-cholesterolu wœród pacjentów z, jak i wœród osób z grupy kontrolnej by³y tego samego rzêdu. W zwi¹zku z tym nie zanotowano ró nic w wartoœciach wspó³czynnika aterogennoœci (TC/HDL-chol) miêdzy mê czyznami z a mê czyznami z grupy kontrolnej. U kobiet w grupie kontrolnej wartoœci wspó³czynnika aterogennoœci by³y istotnie ni sze w porównaniu z wartoœciami tego wspó³czynnika w grupie kobiet z. Homocysteina W przeprowadzonym badaniu stê enia Hcy by³y istotnie wy sze (p<,1) wœród pacjentów z ni w grupach kontrolnych, zarówno wœród kobiet, jak i mê czyzn. Œrednie wartoœci stê eñ Hcy u kobiet z wynosi³y 12,6 mmol/l, a w grupie kontrolnej 9,7 mmol/l. Podobnie w grupie mê - czyzn z œrednie stê enia Hcy by³y wy sze i stanowi³y 13,9 mmol/l w porównaniu z grup¹ kontrol¹ 1,2 mmol/l. U % pacjentów z : 3,9% kobiet i 6% mê czyzn, stwierdzono stê enie Hcy > 2 mmol/l. Wœród osób z grupy kontrolnej nie obserwowano ani jednego przypadku z tak wysokim stê eniem Hcy w surowicy krwi (rycina 1). Stê enia Hcy >1 mmol/l wystêpowa³y u 29,7% pacjentów z (21,% kobiet i 38% mê czyzn) i u % osób z grup kontrolnych (1,6% kobiet i a 8,4% mê czyzn). Natomiast stê enia Hcy < 1 mmol/l stwierdzono u 3,3% z grup kontrolnych: 7,4% kobiet i 49,2% mê czyzn oraz 27,7% pacjentów z : 37,3% kobiet i 18% mê - czyzn. Tak wiêc niskie stê enie Hcy, tzn. stê enie ni sze od 1 mmol/l, ponad dwa razy czêœciej obserwowano u badanych kobiet z udokumentowan¹ ni mê - czyzn z. Bia³ko C-reaktywne (CRP) W badanym materiale œrednie stê enia CRP by³y statystycznie istotnie wy sze u pacjentów z ni w grupach kontrolnych. Œrednie wartoœci stê eñ CRP u kobiet z wynosi³y 3,63 mg/l, a w grupie kontrolnej 1,6 mg/l. Podobnie w grupie mê czyzn z œrednie stê enia CRP by³y wy sze i stanowi³y 3,92 mg/l w porównaniu z grup¹ kontrol¹ 1,33 mg/l. Jednoczeœnie nale y zaznaczyæ, i maksymalne wartoœci stê eñ CRP w analizowanym materiale by³y ni sze od 8 mg/dl. W grupach kontrolnych dominuj¹ stê enia CRP < 2 mg/l. Stwierdzono je u 78,% osób, w tym 88,1% badanych mê czyzn i 68,9% kobiet. Jednoczeœnie analogiczne wartoœci stê eñ CRP (tzn. CRP < 2 mg/l) stwierdzono tylko u 16,7% pacjentów z (14% mê czyzn i 19,4% kobiet). Bardzo niskie stê enia CRP tzn. stê enia CRP <,6 mg/l zaobserwowano u 19,2% osób z grup kontrolnych i nie stwierdzono takich wartoœci w grupach pacjentów z. Stê enia CRP < 1, mg/l stwierdzono u 39,2% w grupach kontrolnych i tylko u 2% pacjentów z, zaœ stê enia CRP < 1, mg/l u odpowiednio 67,% i 6,9%. Uwagê zwraca fakt, i wœród mê czyzn z w ani jednym przypadku nie stwierdzono stê enia CRP < 1 mg/l. Stê enia CRP < 3 mg/l stwierdzono w sumie u 9% badanych z grup kontrolnych i tylko u 33,6% w grupach z. Natomiast stê enia CRP > 3 mg/l wystêpowa³y u 9,9% badanych w grup kontrolnych (3,4% mê czyzn oraz 16,4% kobiet) i u 66,% pacjentów z udokumentowan¹ (72% mê czyzn i 61% kobiet). Zaœ stê enia CRP > 4 mg/l wystêpowa³y u 39,2% kobiet i 44% mê czyzn z udokumentowan¹ i jedynie u 1,7% mê czyzn z grup kontrolnych. Wœród kobiet z grupy kontrolnej odsetek badanych z CRP > 4 mg/l by³ wy szy ni u mê czyzn i wynosi³ 8,2%. Stê enia CRP > mg/l stwierdzono ogó³em u prawie 13% pacjentów z udokumentowan¹ i u niespe³na 2% osób z grup kontrolnych (rycina 2). Dok³adniejsza analiza tych przypadków wykaza³a, e we wszystkich tych przypadkach stê enia cholesterolu w surowicy by³y wy sze od 23 mg/dl. Dokonano równie oceny zale noœci miêdzy stê eniami CRP a stê eniami Hcy. W badanym materiale stwierdzono wysoce statystycznie istotne (p<,1) dodatnie ko- 27 Przegl¹d Lekarski 28 / 6 / 6 A. Jarosz i wsp.

4 CRP = -,833 +,29413 * HCY Wsp. korelacji =, Homocysteina umol/l relacje miêdzy stê eniem Hcy a stê eniami CRP. Wartoœæ wspó³czynnika korelacji liniowej wynios³a,61 (rycina 3). Przeprowadzono tak e analizê, jaki procent pacjentów zostanie prawid³owo zakwalifikowany do okreœlonej grupy tzn. lub kontrola przy wykonaniu oznaczenia stê enia CRP lub Hcy. W tym celu zastosowano metodê leave-one-out. Uzyskane wyniki pokazuj¹, i w badanym materiale opieraj¹c siê tylko na oznaczeniu stê enia CRP w osoczu, mo na dokonaæ prawid³owej klasyfikacji œrednio 82% ogó³u badanych. Prawdopodobieñstwo prawid³owej klasyfikacji osób zdrowych (grupa kontrolna) jest wy sze ni osób chorych (pacjenci z ) i œrednio stanowi 88% vs 76%. Natomiast w oparciu o stê enie Hcy mo na dokonaæ prawid³owej klasyfikacji u œrednio 76%. Równie w przypadku tego parametru prawdopodobieñstwo prawid³owej kwalifikacji jest wiêksze w grupie kontrolnej ni z (8% vs 71%). Regresja 9% p.ufnoœci Rycina 3 Korelacja liniowa miêdzy stê eniami homocysteiny i stê eniami CRP w osoczu badanych osób. Linear coleration between concentrations of homocysteine and CRP in the tested subjects. Tabela I Wartoœci œrednie i odchylenia standardowe triglicerydów i cholesterolu ca³kowitego oraz LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu w grupie kobiet i mê czyzn z udokumentowan¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca oraz w grupach kontrolnych. * p<, (miêdzy grup¹ kontroln¹ a ). Mean levels and standard deviation of triglycerides, total cholesterol, LDL-cholesterol and HDL-cholesterol in the group of men and women with CHD and in control groups. Parametry biochemiczne n = 98 Kobiety grupa kontrolna n=84 n = 72 Triglicerydy (mmol/l) 1,64 ± 1,3 1, ± 1, 2,4 ± 1,16 Cholesterol (TC) (mg/dl) 2 ± ± 4 23 ± 6 LDL-cholesterol (mg/dl) 167 ± ± ± HDL-cholesterol (mg/dl) 4 ± ± 18 * 44 ± 7 TC/HDL-chol,7 ± 1,79 4,16 ± 1,7*,8 ± 1,31 Mê czyÿni grupa kontrolna n=81 1,9 ±,7 242 ± ± 38 ± 8,76 ± 1,8 Dyskusja Znajomoœæ procesów zachodz¹cych w œcianie naczyniowej, a prowadz¹cych do rozwoju mia d ycy i chorób uk³adu kr¹ enia powstaj¹cych na jej pod³o u, jest podstaw¹ do opracowania zasad diagnostyki, profilaktyki i terapii tych chorób. Coraz wyraÿniej podkreœla siê koniecznoœæ opracowania i wdro enia zasad stosowania innych ni zwi¹zane z obrazem lipoprotein osocza, parametrów biochemicznych, przy pomocy których w precyzyjniejszy sposób mo na bêdzie oceniæ zagro enie. W analizowanym materiale, zgodnie z za³o eniami klasyfikacji pacjentów do badañ, stê enie cholesterolu ca³kowitego, LDL-cholesterolu i triglicerydów nie ró ni³y siê istotnie miêdzy badanymi grupami pacjentów z a odpowiednimi grupami kontrolnymi. W badanej grupie kobiet stwierdzono natomiast ró nice w stê eniu HDLcholesterolu miêdzy pacjentkami z udokumentowan¹ a grup¹ kontroln¹. W grupie kontrolnej kobiet œrednie stê enie HDL-cholesterolu wynosi³o 63 mg/dl, a w grupie z 4 mg/dl. Jednak w obydwu grupach, wartoœci te odbiegaj¹ zdecydowanie od stê eñ uznawanych za niskie dla tej populacji, czyli poni ej 46 mg/dl. Wœród mê czyzn nie stwierdzono ró nic w stê eniach HDL-cholesterolu miêdzy tak wyodrêbnionymi podgrupami. W rezultacie analiza statystyczna dokonana w oparciu o jednowymiarow¹ analizê wariancji pokaza³a, e ani wœród badanych kobiet ani wœród badanych mê czyzn aden z podstawowych parametrów lipidowych (TG, TC, HDL-chol, LDL-chol) nie ró nicowa³ pacjentów z od grup kontrolnych. Nale y podkreœliæ, e kwalifikacja pacjentów do poszczególnych grup zosta³a tak przeprowadzona, aby grupy by³y porównywalne pod wzglêdem wieku, stosowanych u ywek i towarzysz¹cych chorób. Jak równie tak, aby inne czynniki ryzyka rozwoju mia d ycy jak: palenie tytoniu, nadciœnienie têtnicze, oty³oœæ czy cukrzyca, nie rzutowa³y na oznaczane parametry. Wœród badanych rozpatrywanym czynnikiem choroby niedokrwiennej serca by³a Hcy. Uzyskane wyniki wskaza³y na ró nice w stê eniach Hcy zarówno w grupie kobiet, jak i mê czyzn. W grupach osób z stê enie homocysteiny jest znamiennie wy- sze w porównaniu z grupami kontrolnymi. Analizuj¹c udzia³ procentowy stê eñ Hcy powy ej 1 mmol/l nale y stwierdziæ, e w grupie kontrolnej mê czyzn stanowi³y one niespe³na 9%, a w grupie z a 38%. U 21,% badanych kobiet z grupy wystêpowa³y poziomy Hcy przekraczaj¹ce 1 mmol/l, a w grupie kontrolnej tylko 1,6%. Wyniki te potwierdzaj¹ obecnoœæ wy szych stê eñ homocysteiny u osób z udokumentowan¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca, co odpowiada danym lieraturowym [22]. Metaanaliza prowadzona przez Boushey i wsp. dowodzi, e zwiêkszone stê enie Hcy jest niezale nym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia chorób o pod³o u mia d ycowym. Stwierdzono, e zwiêkszenie stê enia homocysteiny o mmol/l ponad stê enie 1 mmol/l zwiêksza ryzyko wyst¹pienia choroby niedokrwiennej serca o 6% u mê czyzn i o 8% u kobiet [3]. W wiêkszoœci obecnie przeprowadzanych badañ podkreœlana jest istotna rola Hcy w zwiêkszeniu ryzyka wyst¹pienia ostrego incydentu wieñcowego, zawa³u serca [1,11,19]. W przedstawionym badaniu w³asnym uwagê zwraca wysoka korelacja miêdzy stê- eniem Hcy a stê eniem CRP sugeruj¹ca, i w badanym materiale zwiêkszenie stê enia Hcy mo e odgrywaæ istotn¹ rolê w rozwoju stanu zapalnego i na tej drodze sprzyjaæ rozwojowi mia d ycy. Podobne wyniki uzyskano wœród pacjentów z potwierdzon¹ angiograficznie, u których obserwowano korelacjê podwy szonych stê eñ CRP i Hcy [9]. Aktualnie do grupy wa nych czynników zapalnych bior¹cych udzia³ w aterogenezie zalicza siê bia³ko C-reaktywne. CRP uwa- ane jest aktualnie za wa ny, chocia niespecyficzny wskaÿnik ryzyka zawa³u serca oraz udaru mózgu [1,11]. Uznaje siê, i oznaczanie stê enia tego bia³ka wspomaga ocenê klasycznych czynników ryzyka [2]. Czêœæ badaczy wskazuje na Przegl¹d Lekarski 28 / 6 / 6 271

5 CRP, jako wa ny wskaÿnik diagnostyczny w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca. Inni uwa aj¹ ocenê poziomów CRP jako wskaÿnik ryzyka wyst¹pienia powik³añ, zarówno u mê czyzn, jak i u kobiet, z niestabiln¹ postaci¹ choroby niedokrwiennej. Jeszcze inni wskazuj¹ jako czynnik prognozuj¹cy wyst¹pienie ostrego incydentu wieñcowego [12]. Równie istniej¹ doniesienia, e bia³ko to mo e byæ pomocne w ocenie stanu zapalnego u pacjentów po zabiegach na naczyniach wieñcowych jako miernik powodzenia podejmowanych dzia³añ [1,24]. Obecnie AHA (American Heart Association) uznaje CRP obok parametrów lipidowych jako wskaÿnik z wyboru w ocenie zagro enia rozwojem mia d ycy, jak równie jako czynnik prognostyczny wyst¹pienia ostrych incydentów wieñcowych [2]. Jednoczeœnie nale y podkreœliæ, i wartoœci powy ej 1 mg/l œwiadcz¹ o innym tocz¹cym siê procesie zapalnym, dlatego te stwierdzenie tak wysokich stê eñ CRP wymaga podjêcia tak e innego typu dzia³añ diagnostycznych [1,17]. W badaniach Women's Health Study i Physicans Health Study (PSH) wykazano ró nice uzyskiwanych wartoœci CRP w zale noœci od p³ci i wysnuto wniosek, e ró - nice te utrudniaj¹ w³aœciw¹ analizê wyników i ujednolicenie poziomów dla ca³ej populacji w rutynowych badaniach. W badaniach prowadzonych wœród mê czyzn w ramach programu PHS, obserwowano ni sze stê enia CRP w porównaniu z kobietami [17]. W innych doniesieniach wykazano, i ró nice te nie s¹ tak du e. Dla kobiet z Europy, w wieku oko³o lat (bez terapii hormonalnej) przyjmuje siê za œrednie wartoœci stê enia CRP 1,7 mg/l, a dla odpowiedniej grupy mê czyzn 1,6 mg/l [23]. Analizuj¹c uzyskane wyniki w³asne nale y stwierdziæ, e w grupach z chorob¹ niedokrwienn¹ serca wartoœci CRP s¹ znamiennie wy sze ni w grupach kontrolnych. Dotyczy to zarówno kobiet, jak i mê czyzn. Stê enia poni ej 1 mg/l stwierdza siê u 39,2% badanych z grup kontrolnych i tylko u 2% z grup z. Wynik 2% dotyczy wy³¹cznie kobiet, albowiem wœród mê czyzn nie stwierdzono takich wartoœci stê eñ. Natomiast stê enia powy ej 3 mg/l, uwa ane za stê enia zwi¹zane z istotnym wzrostem ryzyka, w grupach kontrolnych stwierdzono u poni ej 1% osób, w porównaniu z 66,% badanych z. Wyniki te potwierdzaj¹ zasadnoœæ stosowania CRP jako niezale nego wskaÿnika ryzyka rozwoju mia d ycy. Dokonano tak e oceny, maj¹cej na celu odpowiedÿ na pytanie, jaki procent pacjentów zostanie prawid³owo zakwalifikowany do okreœlonej grupy tzn. z i grupy kontrolnej przy u yciu np. jednego parametru lub zestawu parametrów. W tym celu zastosowano metodê leave-one-out. Wyniki tej oceny wskazuj¹, i w badanym materiale przy u yciu wy³¹cznie oznaczenia stê enia CRP w osoczu, mo na dokonaæ prawid³owej klasyfikacji ok. 8. Prawdopodobieñstwo prawid³owej klasyfikacji osób do grupy kontrolnej jest wy sze ni do grupy z, zarówno wœród mê czyzn 93,% vs 72,7%, jak i kobiet 82,2% vs 78,4%. Uzyskane wyniki wskazuj¹, e stê- enie CRP pozwala na dobre ró nicowanie pacjentów o zwiêkszonym ryzyku rozwoju mia d ycy i chorób z ni¹ zwi¹zanych. Dodatkowym atutem tego wskaÿnika s¹ dodatnie korelacje miêdzy stê eniem CRP a stê- eniami Hcy. Jednak je eli chcemy u yæ CRP jako czynnika prognostycznego informuj¹cego nas o zagro eniu zwi¹zanym z tocz¹cym siê procesem zapalnym w œcianie naczyñ, to koniecznoœci¹ jest wykluczenie wspó³istnienia szeregu chorób o charakterze zapalnym, a tak e zachowanie odpowiedniego odstêpu czasu od ewentualnego incydentu zapalnego. Wnioski 1. Stê enie CRP w surowicy jest parametrem silnie ró nicuj¹cym pacjentów z od osób bez klinicznych objawów tej choroby o analogicznych stê eniach lipidów w surowicy. 2. Obok CRP, tak e stê enia homocysteiny pozwalaj¹ na zró nicowanie pacjentów z od grup kontrolnych o analogicznych stê eniach lipidów w surowicy. Piœmiennictwo 1. Abraham J., Campbell C.Y., Cheema A. et al.: C- reactive protein in cardiovascular risk assessment: a review of the evidence. J. Cardiometab. Syndr. 27, 2, AHA/CDC Scientific Statement. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. Application to Clinical and Public Health Practice: a Statement for Healthcare Professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 23, 17, Boushey C.J.: A Quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 199, 274, Cottaneo M.: Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis. Ann. Med. 2, 32, 46.. Dumman N.P.B., Hicks C.: Human arterial endothelial cell detachment in vitro: its promotion by homocysteine and cysteine. Atherosclerosis 1991, 91, European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. 23, 1, (Suppl.), 1S. 7. Everett B.M., Kurth T., Buring J.E. et al.: The relative strength of C-reactive protein and lipid levels as determinants of ischemic stroke compared with coronary heart disease in women. J. Am. Coll. Kardiol. 26,, Farmer J.A., Torre-Amione G.: Atherosclerosis and inflammation. Curr. Atheroscler. Rep. 22, 4, Geisel J., Hennen B., Hubner U.: The impact of hyperhomocysteinemia as a cardiovascular risk factor in the prediction of coronary heart disease. Clin. Chem. Lab. Med. 23, 11, Kerner A., Gruberg L., Goldberg A.: Relation of C-reactive protein to coronary collaterals in patients with stable angina pectoris and coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 27, 1, Larquai A., Bennouar N., Meggouh F.: Homocysteine, lipoprotein(a): risk factors for coronary heart disease. Ann. Biol. Clin. 22, 6, Ledue T.B., Rifai N.: Preanalytic and analytic sources of variations in C-reactive protein measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment. Clin. Chem. 23, 49, Libby P., Ridker P., Maseri A.: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 22, 1, Libby P.: Changing concepts of atherogenesis. J. Intern. Med. 2, 247, Madsen T., Christensen J.H., Toft E., Schmidt E.B.: C-reactive protein is associated with heart rate variability. Ann. Noninvasive Electrocardiol. 27, 12, Maeda M., Yamamoto L.: Homocysteine induces vascular endothelial grow factor expression differentiated THP-1 macrophages. Biochim. Biophys. Acta 23, 8, Ockene I.S., Matthews C.E., Rifai N.: Variability and classification accuracy of serial high-sensivity C-reactive protein measurements in healthy adults. Clin. Chem. 21, 47, Polskie Towarzystwo Kardiologiczne: Standardy postêpowania w chorobach uk³adu kr¹ enia. Choroba niedokrwienna serca. Kardiol. Pol. 1997, XLVI, (Suppl.), S. 19. Puri A., Gupta O.K., Dwivedi R.N.: Homocysteine and lipid levels in young patients with coronary artery disease. J. Assoc. Physicians India 23, 1, Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H.: C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998, 26, Ridker P.M.: C- reactive protein. A simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation 23, 18, Stampfer M.J.: A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in U.S. physicans. JAMA 22, 268, Stein E.: Laboratory surrogates for anti-atherosclerotic drug development. Am. J. Cardiol. 21, 87, 21A. 24. Walter D.H., Fichtlscherer S.: Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 21, 37, Przegl¹d Lekarski 28 / 6 / 6 A. Jarosz i wsp.