Dodanie kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu po przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu i udarze niedokrwiennym

Transkrypt

1 Opinie i przeglądy Dodanie kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu po przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu i udarze niedokrwiennym Korzyści nie równoważą ryzyka Graeme J. Hankey, MD, FRCP, FRACP, i John W. Eikelboom, MBBS, MSc, FRACP, FRCPA Streszczenie Leczenie przeciwpłytkowe skutecznie zmniejsza ryzyko ponownego udaru mózgu i innych poważnych incydentów naczyniowych u chorych, którzy przebyli niedawno przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny. Skutecznymi lekami przeciwpłytkowymi są: kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel, dipirydamol (dipirydamol nie jest już w Polsce dostępny przyp. red.) i kwas acetylosalicylowy w skojarzeniu z dipirydamolem. Skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem jest skuteczniejsze od terapii samym kwasem acetylosalicylowym u chorych z ostrymi incydentami wieńcowymi, ale bardziej niebezpieczne niż monoterapia klopidogrelem u chorych, którzy przebyli niedawno przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny. Dalszych badań wymaga ustalenie, czy stosowanie kwasu acetylosalicylowego w skojarzeniu z klopidogrelem jest przydatne w postępowaniu terapeutycznym bezpośrednio po przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu lub udarze niedokrwiennym u chorego z objawowymi zmianami zakrzepowo-zatorowymi w przebiegu miażdżycy dużych tętnic i czy takie skojarzone leczenie można kontynuować przez około 3 miesiące do zamiany na bezpieczniejsze metody leczenia przeciwpłytkowego. Ryzyko kolejnego udaru mózgu u chorego, który przebył przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny spowodowany zmianami zakrzepowo-zatorowymi w przebiegu miażdżycy, wynosi około 10% w ciągu 7 dni i około 18% w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia pierwszego incydentu naczyniomózgowego. 1 Ryzyko wczesnego nawrotu udaru jest jeszcze większe u chorych po przebytym przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu lub udarze niedokrwiennym, u których zmiany miażdżycowe obejmują dużą tętnicę. 2 W ciągu kolejnych 10 lat ryzyko udaru wynosi co najmniej 2% rocznie, natomiast ryzyko incydentu wieńcowego co najmniej 3% rocznie. 3,4 Ryzyko to jest większe u chorych z licznymi naczyniowymi czynnikami ryzyka, którzy uprzednio przebyli objawowe incydenty miażdżycowo-zakrzepowe dotyczące mózgu, serca lub kończyn. 5 Stosowane są trzy uzupełniające się strategie ograniczania dużego ryzyka nawrotu incydentów niedokrwienia mózgu i serca u chorych ze zmianami zakrzepowymi w przebiegu miażdżycy, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny: (1) wczesne przywrócenie drożności tętnicy szyjnej wewnętrznej za pomocą endarterektomii w przypadku każdego dużego objawowego zwężenia, 6 (2) stopniowe ograniczanie naczyniowych czynników ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca, palenie tytoniu) w ce-lu zapobiegania postępowi miażdżycy 7-10 i (3) patrz również: str. 9 Z: Stroke Unit, Department of Neurology (dr Hankey), Royal Perth Hospital and School of Medicine and Pharmacology (dr Hankey), University of Western Australia, Perth, Australia; Thrombosis Service (dr Eikelboom), McMaster University, Hamilton Health Sciences-General Division, Hamilton, Ontario, Kanada. G.J.H. uczestniczył jako badacz w badaniu MATCH. G.J.H. i J.W.E. otrzymywali honoraria od firm Boehringer-Ingelheim, Sanofi-Synthelabo i Bristol- Myers-Squibb za wykłady w ramach sponsorowanych sympozjów naukowych. Praca wpłynęła 26 sierpnia 2004 r.; przyjęto do druku 1 grudnia 2004 r. Korespondencję oraz prośby o kopie oryginału należy kierować do: Dr. Graeme J. Hankey, Stroke Unit, Department of Neurology, Royal Perth Hospital, 197 Wellington Street, Perth, Australia 6001; gjhankey@cyllene.uwa.edu.au NEUROLOGY 2005;64: Copyright 2005 by AAN Enterprises, Inc.

2 częstość występowania incydentów miażdżycowo-zakrzepowych ac vs p 20% RRR k vs p 8.7% RRR ac+k vs p 20% RRR placebo ATT CAPRIE CURE MATCH placebo kwas acetylosalicylowy, klopidogrel Ryc. Skuteczność różnych metod leczenia przeciwpłytkowego w porównaniu z hipotetyczną populacją otrzymującą placebo, zakładając 20% częstość występowania poważnych incydentów naczyniowych. Wysokość słupków przedstawia bezwzględną częstość występowania miażdżycowo-zakrzepowych incydentów naczyniowych. Zakreskowany słupek przedstawia wyniki badania MATCH, wąsy oznaczają 95% CI. Dane pochodzą z 11. (badanie ATT), 21. (badanie CAPRIE) i 22. (badanie CURE) pozycji piśmiennictwa. RRR = względne zmniejszenie ryzyka, ac = kwas acetylosalicylowy, k = klopidogrel, p = placebo optymalne leczenie przeciwpłytkowe w celu zapobiegania postępowi miażdżycy i miażdżycowo-zakrzepowym powikłaniom ostrego pęknięcia blaszki miażdżycowej (ryc.) Co wiemy o skuteczności i bezpieczeństwie leków przeciwpłytkowych w zapobieganiu incydentom miażdżycowo-zakrzepowym. Kwas acetylosalicylowy. U pacjentów z grupy dużego ryzyka chorób naczyniowych (udar mózgu, zawał serca, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca w wywiadzie) względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego w postaci udaru, zawału serca lub zgonu z przyczyn naczyniowych (poważne incydenty naczyniowe) pod wpływem leczenia kwasem acetylosalicylowym wynosiło około 19% (95% CI: 15 23%) w porównaniu z placebo. 11 U pacjentów, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, względne zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów naczyniowych w wyniku podawania kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z placebo wynosiło około 13% (95% CI: 6 19%; odsetek chorych, u których wystąpiły poważne incydenty naczyniowe w ciągu 3 lat, wynosił 22% wśród otrzymujących placebo i 19% wśród przyjmujących kwas acetylosalicylowy). 12 Odpowiada to bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka poważnych incydentów naczyniowych o 30 na 1000 w ciągu około 3 lat lub o 10 na 1000 w ciągu 1 roku. 11,12 Mniejsze, ale potwierdzane w różnych badaniach, względne zmniejszenie ryzyka pod wpływem stosowania kwasu acetylosalicylowego u chorych po przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu i udarze niedokrwiennym w porównaniu ze wszystkimi chorymi z grupy dużego ryzyka może odzwierciedlać zróżnicowanie etiologiczne udaru mózgu (np. przyczyny miażdżycowo-zakrzepowe, zatorowość pochodzenia sercowego, rozwarstwienie tętnicy) lub błąd losowy. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz zwiększeniem o około 60 70% krwawień pozaczaszkowych niezakończonych zgonem (0,3% na rok wśród niezażywających kwasu acetylosalicylowego i 0,5% wśród zażywających ten lek), najczęściej z przewodu pokarmowego. Odpowiada to bezwzględnemu zwiększeniu ryzyka krwawienia o około 2 przypadki na 1000 pacjentów leczonych przez 1 rok i zwiększeniu ryzyka krwawienia śródczaszkowego o około 1 przypadek na 1000 pacjentów leczonych przez 3 lata. 11,13-15 Dipirydamol. W przypadku chorych z grupy dużego ryzyka naczyniowego dipirydamol powoduje znamiennie względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych o około 10% (95% CI: 2 17%) w porównaniu z grupą kontrolną. 16 Nie ma danych świadczących, że dipirydamol jest skuteczniejszy niż kwas acetylosalicylowy w zapobieganiu incydentom naczyniowym (RR: 1,02; 95% CI: 0,88 1,18). 16 U chorych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, dipirydamol spowodował względne zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów naczyniowych o około 13% (95% CI: 4 21%) w porównaniu z grupą kontrolną. 16,17 Stosowanie dipirydamolu nie zwiększa ryzyka poważnych lub zakończonych zgonem krwawień pozaczaszkowch w porównaniu z grupą kontrolną (RR: 0,76; 95% CI: 0,37 1,56). 16 Leczenie dipirydamolem wiąże się jednak ze zwiększeniem częstości bólów głowy wymagających zaprzestania stosowania tego leku (placebo: 2,4%, dipirydamol: 8,0%; RR: 3,2; 95% CI: 2,25 4,54). 17 Przyczyną bólu głowy jest poszerzenie naczyń, które zwykle ustępuje samoistnie, ale niekiedy utrzymuje się przez kilka tygodni. Dipirydamol może również powodować dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, które w niektórych przypadkach były powodem zaprzestania stosowania leku (placebo: 3,6%, dipirydamol: 6,2%; RR: 1,65; 95% CI: 1,21 2,26), i wywoływać dusznicę bolesną u chorych ze zwężeniem tętnic wieńcowych w wyniku mechanizmu podkradania Tiklopidyna. Wśród chorych rasy białej, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, tiklopidyna nieznamiennie zmniejsza ryzyko poważnych incydentów naczyniowych w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym (RRR: 10%; 95% CI: -1 24%). 18 Wykazano jednoznacznie, że wśród Afroamerykanów tiklopidyna nie jest skuteczniejsza niż kwas acetylosalicylowy (hazard względny: 1,22; 95% CI: 0,94 1,57). 19 Stosowanie tiklopidyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia samoistnej plamicy płytkowej. 20 W porównaniu z kwasem acetylosalicylowym tiklopidyna zwiększa trzykrotnie ryzyko neutropenii (<1,2 x 10 9 /l; tiklopidyna: 2,3%, kwas acetylosalicylowy: 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 29

3 0,8%; iloraz szans [OR]: 2,7; 95% CI: 1,5 4,8) i dwukrotnie zwiększa ryzyko osutki (tiklopidyna: 11,8%, kwas acetylosalicylowy: 5,5%; OR: 2,2; 95% CI: 1,7 2,9) oraz biegunki (tiklopidyna: 20,4%, kwas acetylosalicylowy: 9,9%; OR: 2,3; 95% CI: 1,9 2,8). 18 Klopidogrel. Wśród chorych z grupy dużego ryzyka naczyniowego klopidogrel powoduje znamienne względne zmniejszenie ryzyka udaru mózgu i wszystkich poważnych niedokrwiennych incydentów naczyniowych o około 8,7% (95% CI: 0,3 16,3%) w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. 18,21 U chorych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, klopidogrel nie zmniejsza znamiennie ryzyka poważnych incydentów naczyniowych w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym (RRR: 7,3%; 95% CI: -5,7 18,7%). 21 Dane te pochodzą z jednego badania o mocy niewystarczającej, aby w wiarygodny sposób potwierdzić lub wykluczyć niewielki, ale istotny klinicznie efekt leczenia klopidogrelem w podgrupach chorych wyróżnionych na podstawie rozpoznania kwalifikującego do udziału w badaniu (np. choroba naczyniowa mózgu) lub punktów końcowych (np. udar mózgu). 21 Stosowanie klopidogrelu wiąże się ze znamiennie rzadszym w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym występowaniem krwawień z przewodu pokarmowego (OR: 0,71; 95% CI: 0,6 0,9) i dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (OR: 0,84; 95% CI: 0,8 0,9). 21 Dane te pochodzą jednak z pojedynczego badania, w którym dokonano wstępnej selekcji chorych, kwalifikując tylko dobrze tolerujących kwas acetylosalicylowy; stosowana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 325 mg na dobę. 21 Stosowanie klopidogrelu wiąże się również ze znamiennym zwiększeniem (o 1/3) częstości występowania osutki (OR: 1,32; 95% CI: 1,2 1,5) i biegunki (OR: 1,34; 95% CI: 1,2 1,6) w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. 18,21 Kwas acetylosalicylowy i podawane doustnie leki z grupy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa (w Polsce nie ma doustnych antagonistów glikoproteiny IIb/ /IIIa przyp. red.). Metaanaliza czterech dużych badań klinicznych, w których porównywano skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i podawanym doustnie lekiem z grupy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa z monoterapią kwasem acetylosalicylowym u ponad chorych poddawanych przezskórnej interwencji w obrębie naczyń wieńcowych lub zgłaszających się z powodu ostrego incydentu wieńcowego, wykazała, że leczenie skojarzone wiązało się z bardzo dużym zwiększeniem częstości zgonów i poważnych krwawień, nie zmniejszało natomiast ryzyka zawału serca. 28 Inne badanie, w którym oceniano efekty dodania antagonisty glikoproteiny IIb/IIIa do kwasu acetylosalicylowego w grupie 9200 pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą tętnic obwodowych albo po przebytym niedawno udarze niedokrwiennym, przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu lub zawale serca, zakończono przedwcześnie, zaobserwowawszy podobnie niekorzystną tendencję NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005 Kwas acetylosalicylowy i dipirydamol. Wśród chorych z grupy dużego ryzyka naczyniowego skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem nie spowodowało znamiennego względnego zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów naczyniowych (RRR: 10%; 95% CI: 0 20%) w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. 11,16 U chorych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, leczenie skojarzone kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem wiązało się ze znamiennym względnym zmniejszeniem ryzyka poważnych incydentów naczyniowych o 15% (95% CI: 5 26%). 11,16 Znamienne korzyści ze stosowania skojarzonego leczenia kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem wykazano jednak dopiero w najnowszym i największym jak dotąd badaniu, obejmującym chorych po przebytym przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu lub udarze niedokrwiennym. 17 Największe korzyści polegały na zapobieganiu nawrotom udaru, ale nie incydentom wieńcowym. 17 Znamienny korzystny efekt w zapobieganiu nawrotom udaru wykazany w tym pojedynczym badaniu można próbować wyjaśnić lepszą dostępnością biologiczną dipirydamolu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, jaką zastosowano w tym badaniu; postać ta mogła być skuteczniejsza niż starsze preparaty używane we wcześniejszych badaniach. Postać dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu zapewnia stałe wchłanianie i utrzymanie stałego stężenia leku w surowicy. Starsze preparaty wchłaniają się szybko i tylko w środowisku kwaśnym o małym ph, co może prowadzić do znaczących wahań stężenia leku w surowicy, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, przyjmujących leki zobojętniające lub inhibitory pompy protonowej. W porównaniu z monoterapią kwasem acetylosalicylowym skojarzone leczenie dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym powoduje zwiększenie o około 6 punktów procentowch liczby przypadków bólu głowy o nasileniu zmuszającym do rozważenia odstawienia leku (skojarzone leczenie dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym: 8,1%, kwas acetylosalicylowy: 1,9%). 17 Dodanie dipirydamolu do kwasu acetylosalicylowego nie zwiększa znamiennie w porównaniu z monoterapią kwasem acetylosalicylowym ryzyka poważnych lub zakończonych zgonem krwawień śródczaszkowych (skojarzone leczenie dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym: 1,8%, kwas acetylosalicylowy: 1,1%; RR: 1,52; 95% CI: 0,93 2,49). 16 Kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. U chorych z ostrymi incydentami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST w zapisie EKG skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem powoduje względne zmniejszenie o około 20% (z 11,4% do 9,3% po 1 roku leczenia) względne ryzyko poważnych incydentów naczyniowych w porównaniu ze stosowaniem samego kwasu acetylosalicylowego (95% CI: 10 28%; ARR: 2,1%). 22 Korzyści skojarzonego leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem w porównaniu z monoterapią kwasem acetylosalicylowym są jednak częściowo równoważone znamiennym zwiększeniem częstości poważnych lub zagra-

4 żających życiu krwawień (3,7% vs 2,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,13 1,67; ARR: 1,0%) w ciągu 9 miesięcy, ale nie samych krwawień zagrażających życiu (2,1% vs 1,8%; RR: 1,21; 95% CI: 0,95 1,56) ani krwawień śródczaszkowych (0,1% vs 0,1%). 22 Nowe dane pochodzące z badania MATCH. W badaniu Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke (MATCH), którego wyniki opublikowano niedawno, 23 porównano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego leczenia kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg na dobę i klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę z monoterapią klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę u chorych po przebytym przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu lub udarze niedokrwiennym. Badanie MATCH przeprowadzono metodą podwójnej ślepej próby. Uczestniczyło w nim 7599 chorych, którzy niedawno przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu (21%) lub udar niedokrwienny (79%), z grupy dużego ryzyka nawrotu incydentów naczyniowych (dodatni wywiad w kierunku cukrzycy: 68%, udaru niedokrwiennego: 26%, przemijającego napadu niedokrwienia mózgu: 19%, zawału serca: 5%, dusznicy bolesnej: 12% lub choroby tętnic obwodowych: 10%). Chorych przydzielano losowo do grup terapeutycznych po około dwóch tygodniach (mediana: 15 dni; zakres dni) od wystąpienia przemijającego napadu niedokrwienia mózgu lub udaru niedokrwiennego i leczono przez 18 miesięcy. 23 Badanie zaplanowano w taki sposób, aby miało 80% moc wykrycia względnego zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego, zawału serca, zgonu z przyczyn naczyniowych i ponownej hospitalizacji z powodu ostrego incydentu niedokrwiennego (incydent stanowiący główny punkt końcowy) o 14% z 13,3% w grupie leczonej klopidogrelem do 11,4% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym. 23 Skuteczność. Przeprowadzając po 18 miesiącach leczenia analizę ITT, stwierdzono, że dodanie kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu nie wpłynęło znamiennie w porównaniu z monoterapią klopidogrelem na opisany wyżej główny wskaźnik skuteczności leczenia (RRR: 6,4%; 95% CI: -4,6 16,3%; p = 0,244; ARR: 1,0%, z 16,7% [klopidogrel] do 15,7% [klopidogrel i kwas acetylosalicylowy] po 18 miesiącach). 23 Podobne wyniki uzyskano we wszystkich badanych podgrupach, wydzielonych na podstawie różnych postaci etiologicznych udaru i naczyniowych czynników ryzyka. Bezpieczeństwo. Analiza ITT wykazała, że dodanie kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu doprowadziło do zwiększenia częstości występowania zagrażających życiu krwawień (główny wskaźnik bezpieczeństwa terapii) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem (klopidogrel: 1,3%, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy: 2,6%). Odpowiada to dwukrotnemu względnemu zwiększeniu ryzyka i bezwzględnemu zwiększeniu ryzyka o 1,26% (95% CI: 0,64 1,88%) w ciągu 18 miesięcy (p <0,001). 23 Do krwotoków zagrażających życiu należały krwawienia śródczaszkowe (klopidogrel: 0,7%, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy: 1,1%) i z przewodu pokarmowego (klopidogrel: 0,6%, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy: 1,4%). 23 Skojarzone leczenie przeciwpłytkowe wiązało się również ze znamiennym zwiększeniem częstości występowania poważnych krwotoków (klopidogrel: 0,6%, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy: 1,9%; ARR: 1,36; 95% CI: 0,86 1,86) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. 23 Ryzyko krwawienia kumulowało się wraz z upływem czasu. Krzywe Kaplana i Meiera przeżycia bez pierwotnego krwawienia śródmózgowego dla każdej grupy terapeutycznej biegły razem przez 3 4 miesiące po randomizacji, co sugeruje, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku skojarzonego leczenia klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z monoterapią klopidogrelem jest największy w ciągu kilku miesięcy po udarze. W analizie regresji wielokrotnej nie określono żadnego kluczowego czynnika predykcyjnego krwawienia, który jednocześnie nie byłby kluczowym czynnikiem predykcyjnym incydentów niedokrwiennych. Podsumowanie wyników badania MATCH. Wyniki badania MATCH wskazują, że dodanie kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu spowodowało nieznamienne zmniejszenie liczby nawrotów incydentów niedokrwiennych i znamienne zwiększenie liczby zagrażających życiu krwawień w ciągu 18 miesięcy obserwacji. W przeliczeniu na 1000 chorych z grupy dużego ryzyka, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, odpowiada to zmniejszeniu liczby nawrotów incydentów niedokrwiennych o 10 przypadków i zwiększeniu liczby zagrażających życiu krwawień o 13 przypadków. Wiarygodność wyników badania MATCH. Wpływ kwasu acetylosalicylowego (dodanego do klopidogrelu) na ryzyko incydentów niedokrwiennych w badaniu MATCH (RRR: 6,4%, 95% CI: -4,6 16,3%) jest zgodny ze znanymi efektami kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z placebo u chorych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny (RRR: 13%, 95% CI: 6 19%). 12 Wyniki badania MATCH są również zgodne z efektami skojarzonego leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem w ostrych incydentach wieńcowych (ryc.). 22 W badaniu MATCH porównywano skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem 23 z monoterapią klopidogrelem, ale nie z monoterapią kwasem acetylosalicylowym (jak w badaniu CURE). 22 Moc statystyczna w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa terapii była ograniczona, ponieważ jako lek porównawczy wybrano klopidogrel, który jest skuteczniejszy od kwasu acetylosalicylowego (o około 9% w wartościach względnych) i prawdopodobnie bezpieczniejszy pod względem ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego. 18,21 Należy również zwrócić uwagę, że uczestnicy badania MATCH pozostawali nieleczeni aż do 15. dnia (mediana) po wystąpieniu udaru. 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 31

5 W tym czasie co najmniej 10% chorych mogło doznać następnego udaru. 1 U połowy chorych stwierdzono objawową chorobę małych naczyń, wiążącą się z małym ryzykiem wczesnego nawrotu udaru mózgu 2 i dużym ryzykiem krwotoku śródczaszkowego. 30 Zaledwie 1/3 chorych miała objawowe zakrzepowo-zatorowe zmiany miażdżycowe w dużych tętnicach, związane z dużym ryzykiem wczesnego nawrotu udaru. 2 W przeciwieństwie do badania CURE nie zastosowano nasycającej dawki klopidogrelu. Wnioski dla praktyki klinicznej i przyszłych badań. 32 NEUROLOGY wydanie polskie 4/ U chorego, który przebył przemijający napad niedokrwienia i nie otrzymuje leków przeciwpłytkowych, należy rozważyć zastosowanie kwasu acetylosalicylowego, 12 jeżeli ryzyko nawrotu incydentu niedokrwiennego jest małe, lub klopidogrelu, jeżeli pacjent jest uczulony na kwas acetylosalicylowy albo go nie toleruje. 18,21 Jeżeli ryzyko nawrotu incydentu niedokrwiennego jest u tego chorego duże, 5 należy rozważyć skojarzone leczenie kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem. 16,17 2. U chorego, który przebył przemijający napad niedokrwienia mimo przyjmowania kwasu acetylosalicylowego (tzn. lek ten okazał się nieskuteczny), należy rozważyć zaprzestanie leczenia kwasem acetylosalicylowym i rozpoczęcie leczenia klopidogrelem 18,21 lub kontynuowanie leczenia kwasem acetylosalicylowym i dodanie dipirydamolu. 16,17 Nie należy natomiast dodawać kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu U chorego, który przebył przemijający napad niedokrwienia mimo stosowania klopidogrelu, należy rozważyć kontynuowanie leczenia klopidogrelem, 18,21 zamianę klopidogrelu na kwas acetylosalicylowy 12 lub wprowadzenie skojarzonej terapii kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem. 16,17 Nie należy natomiast dodawać kwasu acetylosalicylowego do klopidogrelu U chorego, który przebył przemijający napad niedokrwienia pomimo stosowania skojarzonego leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem, należy rozważyć monoterapię kwasem acetylosalicylowym w przypadku małego ryzyka nawrotu incydentów niedokrwiennych (tzn. kiedy wszystkie naczyniowe czynniki ryzyka są skutecznie opanowane), 5,12 monoterapię klopidogrelem 18,21 lub skojarzone leczenie dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym 17 w przypadku dużego ryzyka 5 albo kontynuowanie leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem, jeżeli w ciągu ostatnich 9 miesięcy chory przebył ostry incydent wieńcowy lub miał założony stent do tętnicy wieńcowej. 31,32 Wyniki badania MATCH wskazują badaczom klinicznym konieczność kontynuowania badań nad niezależnymi czynnikami ryzyka powikłań krwotocznych związanych ze skojarzonym leczeniem przeciwpłytkowym i jak najszybszej oceny bezpieczeństwa oraz skuteczności dodania klopidogrelu do kwasu acetylosalicylowego bezpośrednio po wystąpieniu przemijającego napadu niedokrwienia mózgu lub udaru niedokrwiennego (tzn. w ciągu godzin, nie zaś po 15 dniach) wraz z podaniem nasycającej dawki klopidogrelu (300 lub 600 mg) u chorych z grupy dużego ryzyka wczesnego nawrotu udaru niedokrwiennego (tzn. mających objawowe zakrzepowozatorowe zmiany miażdżycowe w dużych tętnicach), zakładając krótki czas terapii (wynoszący około 3 miesiące, kiedy korzyści najprawdopodobniej są największe, a skumulowane ryzyko krwawień umiarkowane). Tymczasem bezpieczeństwo i skuteczność dodania klopidogrelu do kwasu acetylosalicylowego są badane w dłuższym okresie obserwacji u osób, które przebyły udar mózgu, i innych wykazujących duże ryzyko powikłań naczyniowych (badanie CHARISMA), oraz u tych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia migotania przedsionków (badanie ACTIVE), zmian miażdżycowych w łuku aorty (badanie ARCH), zwężenia tętnic szyjnych (badanie CARESS) lub miażdżycy małych naczyń wewnątrzczaszkowych (badanie SPS-3). Bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego leczenia dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z monoterapią kwasem acetylosalicylowym (badanie ESPIRIT 33 ) lub klopidogrelem (badanie PRoFESS) u chorych, którzy przebyli przemijający napad niedokrwienia mózgu lub udar niedokrwienny, jest obecnie przedmiotem oceny dużych badań klinicznych z randomizacją, które powinny dokładniej wyjaśnić rolę skojarzonego leczenia dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym w przypadkach ostrego niedokrwienia mózgu. Piśmiennictwo 1. Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM, on behalf of the Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services. BMJ 2004;328: Lovett JK, Coull A, Rothwell PM, on behalf of the Oxford Vascular Study. Early risk of recurrent stroke by etiological subtype: implications for stroke prevention. Neurology 2004;62: Clark TG, Murphy MFG, Rothwell PM. Long term risks of stroke, myocardialinfarction, and vascular death in low risk patients with non-recent transient ischemic attack. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74: Hardie K, Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst R, Anderson C. Tenyear survival after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2003;34: Dippel DW, Wijnhoud AD, Koudstaal PJ. Prediction of major vascular events after TIA or minor stroke. A comparison of 6 models. Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 5):35. Abstract. 6. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJM, for the Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterec-

6 tomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363: PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001;358: Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20,536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women. JAMA 1993;269: Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: Algra A, van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66: Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal hemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321: He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998;280: Serebruany VL, Malinin Al, Eisert RM, Sane DC. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol 2004;75: De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Cochrane review: dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease: dipyridamole in stroke prevention. Stroke 2003;34: Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143: Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease. Stroke 2000;31: Gorelick PB, Richardson DJ, Kelly M, et al., for the African American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAAPS) Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients. A randomized trial. JAMA 2003;289: Hankey GJ. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet 2000;356: CAPRIE Steering Committee. A randomised blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: Diener H-C, Bogousslavsky J, Brass LM, et al., on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel vs clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: Keltz TN, Innerfield M, Gitler B, Copper JA. Dipyridamole-induced myocardial ischemia. JAMA 1987;257: Virtanen KS, Mattila S, Jarvinen A, Frick MH. Angiographic findings in patients exhibiting ischemia after oral dipyridamole. Int J Cardiol 1989;23: Jain A, Suarez J, Mahmarian JJ, Zoghbi WA, Quinones MA, Verani MS. Functional significance of myocardial perfusion defects induced by dipyridamole using thallium-201 single photon emission computed tomography and two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1990;66: Akinboboye OO, Idris O, Chou RL, Sciacca RR, Cannon PJ, Bergmann SR. Absolute quantitation of coronary steal induced by intravenous dipyridamole. J Am Coll Cardiol 2001;37: Chew DP, Bhatt DL, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists. A meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001;103: Topol EJ, Easton JD, Amarenco P, et al. Design of the blockade of the glycoprotein IIb/IIIa receptor to avoid vascular occlusion (BRAVO) trial. Am Heart J 2000;139: The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al., for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358: Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III et al., for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002;288: De Schryver ELLM, on behalf of the European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) Group. Design of ESPRIT: an international randomised trial for secondary prevention after non-disabling cerebral ischemia of arterial origin. Cerebrovasc Dis 2000;10: /2005 NEUROLOGY wydanie polskie 33