Dr Jarosław Woroń NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W FARMAKOTERAPII BÓLU

Transkrypt

1 Dr Jarosław Woroń NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W FARMAKOTERAPII BÓLU Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Oddział Kliniczny Leczenia Bólu

2 LEKI PRZECIWBÓLOWE JAK DZIAŁAJĄ? NLPZ hamują COX hamują ekspresję indukowanej NOS hamują NF kappa B hamują adhezję i agregację leukocytów aktywizują układ lipoksyny A PARA- CETAMOL hamuje COX-3 izoformę cyklooksygenazy występującą w OUN hamuje syntezę tlenku azotu aktywuje serotoninergiczny komponent układu antynocyceptywnego METAMIZOL NEFOPAM TRAMADOL hamuje COX-2 i COX-3, nasila syntezę substancji przeciw- bólowych, hamuje zwrotne wchłanianie adenozyny w OUN - zmniejsza napięcie mięśni gładkich hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w układzie antynocycepty wnym zstępującym siła działania przeciwbólowego stanowi 40-60% działania przeciwbólowego morfiny działa poprzez receptory opioidowe i hamuje wychwyt zwrot- ny serotoniny i noradrenaliny w układzie antynocyceptywnym zstępującym

3 PODZIAŁ NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH Preferencyjne inhibitory COX-1 Aspiryna Indometacyna Ketoprofen Leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2 Naproksen Ibuprofen Piroksykam Diklofenak Nabumeton Preferencyjne inhibitory COX-2 Nimesulid Meloksykam Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb Waldekoksyb Etorikoksyb Parekoksyb Lumirakoksyb Leki przeciwbólowe pozbawione działania przeciwzapalnego Paracetamol Metamizol Nefopam

4 częstotliwość występowania wiek (lata)

5 Ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji w zależności od ilości stosowanych leków % Risk of event (%) % 58% 0 2 drugs 5 drugs 7+ drugs Fulton & Allen,2005

6 STOSOWANIE NLPZ A USZKODZENIE GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU POKARMOWEGO Do istotnych powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego dochodzi u: 1/20 osób stosujących NLPZ w wieku do 60 roku życia 1/7 powyżej 60 roku życia

7 RYZYKO WYSTĄPIENIA KRWAWIENIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO W NASTĘPSTWIE STOSOWANIA NLPZ (wg Goldstein, Digestion 2004, 69, 25) NSAID Odds ratio Ibuprofen 2,0 Diklofenak 4,2 Naproksen 9,1 Indometacyna 11,3 Piroksykam 13,7 Ketoprofen 23,7

8 STOSOWANIE NLPZ częstość powikłań (/100 chorych/rok) wiek powyżej 65 roku życia + choroba wrzodowa w wywiadzie 28% powikłanie choroby wrzodowej w przeszłości 18,8% ciężka postać reumatoidalnego zapalenia stawów 14,3% choroba wrzodowa w wywiadzie 13,5% stosowanie h2-blokerów 8,8% wiek powyżej 65 roku życia 8,6% stosowanie steroidów 5,7% Laine. DDW 2001

9 Gastrotoksyczność NLPZ nasilają Inne równocześnie stosowane NLPZ łączenie NLPZ jest błędem. Brak synergizmu działania terapeutycznego, natomiast synergizm działań niepożądanych. Glikokortykosteroidy synergiczny efekt ulcerogenny Bifosfoniany Doustne leki przeciwzakrzepowe wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny hamują wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi. Spironolakton hamuje procesy włóknienia, które towarzyszą gojeniu uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. U osób stosujących łącznie spironolakton i leki ulcerogenne ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego jest 7,3 razy wyższe w porównaniu do grupy kontrolnej (BMJ 2006, 333, 330) Mukolityki depolimeryzują śluz.

10 STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW Z PRZEBYTĄ CHOROBĄ WRZODOWĄ wykonanie testu na Helicobacter pylori ograniczyć do minimum czas stosowania NPLZ u pacjentów z dużym ryzykiem owrzodzeń podczas terapii NPLZ stosować leki z grupy Inhibitorów Pompy Protonowej

11 NIEBEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA NLPZ U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU NLPZ - PROSTAGLANDYNY zatrzymanie wody w organiźmie redukcja zależnej od jonów prostaglandyn wazodilatacji wzrost ryzyka zaostrzenia niewydolności krążenia wzrost oporu obwodowego

12 NLPZ A RYZYKO NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Wzrost średniego ciśnienia tętniczego związany z długotrwałą terapią NLPZ wynosi 5 mmhg (Frishman, Am. J. Cardiol., 2002) W badaniach obserwacyjnych wykazano zwiększenie ryzyka rozpoczęcia leczenia hipotensyjnego u osób leczonych NLPZ (Gurwitz, JAMA, 1994, 272)

13 NLPZ A RYZYKO NIEWYDOLNOŚCI KRĄŻENIA Współczynnik prawdopodobieństwa (iloraz szans) wystąpienia niewydolności krążenia (populacja pacjentów w wieku >76 lat) choroby serca + NLPZ + + współczynnik prawdopodobieństwa 1 2,1 10,4 Page J, Henry D, Arch. Int. Med. 2000, 160, 777

14 CHOROBY WSPÓŁISTNIEJĄCE NAJWAŻNIEJSZY CZYNNIK RYZYKA HOSPITALIZACJI Z POWODU DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH U PACJENTÓW POWYŻEJ 60 ROKU ŻYCIA choroby nerek RR 1,93 powikłana cukrzyca RR 1,91 choroby wątroby RR 1,85 choroby reumatyczne RR 1,65 przewlekłe choroby płuc RR 1,61 niewydolność serca RR 1,56 Mechanizmy indukowania ADR interakcje leków uszkodzenie ważnych życiowo narządów wpływających na farmakokinetykę leków (Zhang, BMJ, 2009, 338, 2752)

15 STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ KRĄŻENIA ZWIĘKSZA RYZYKO ZGONU Ryzyko względne wystąpienia zgonu z powodu zaostrzenia niewydolności krążenia dla pacjentów stosujących NLPZ wynosi Rofekoksyb 1,70 - Celekoksyb 1,75 - Ibuprofen 1,37 - Diklofenak 2,08 - Naproksen 1,22 - inne NLPZ 1,28 (Gislason et al., Arch. of Int. Med. 2009, 169, 104)

16 PODWÓJNA BLOKADA UKŁADU RENINA- ANGIOTENSYNA JEST NIEWSKAZANA (KOJARZENIE ACEI + SARTANY) Kreatynina Konieczność dializ ryzyka uszkodzenia nerek u pacjentów stosujących równocześnie NLPZ U pacjentów z niewydolnością serca ryzyka hipotensji ryzyka uszkodzenia nerek hiperkaliemii (Messerli, I Am Coll of Cardiology, 2009, 53, 468))

17 NLPZ zmniejszają efekt działania inhibitorów konwertazy angiotensyny sartanów diuretyków pętlowych leków beta adrenolitycznych przeciwpłytkowych dawek aspiryny nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych sulfonamidów doustnych leków przeciwzakrzepowych leków przeciwpadaczkowych silnie wiążących się z białkami krwi

18 Niekorzystne interakcje ACEI NLPZ w praktyce klinicznej NLPZ osłabiają działanie ACEI silniejszy efekt indometacyna naproksen słabszy efekt ibuprofen sulindak NLPZ + ACEI = upośledzenie filtracji kłębuszkowej wydalanie pochodne sulfonylomocznika metformina digoksyna

19 NIEKORZYSTNE INTERACKJE NLPZ Z LEKAMI STOSOWANYMI W FARMAKOTERAPII CHORÓB UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO Mechanizm interakcji zahamowanie zależnych od prostaglandyn mechanizmów działania leków krążeniowych. Największe ryzyko interakcji pacjenci przyjmujący ACEI, beta blokery, diuretyki. Najmniejsze ryzyko pacjenci leczeni antagonistami wapnia (Hypertension, 2005, 1, 1)

20 SKOJARZENIE SZCZEGÓLNIE NIEBEZPIECZNE ACEI + DIURETYK + NLPZ Ryzyko niewydolności nerek Czynniki ryzyka: obecne zaburzenia wydolności nerek pacjenci powyżej 70 r. ż. 1. Heerdink E R i wsp Arch. Int. Med., 1998, 158, Thomas M i wsp, MJA, 2000, 172, Boyd W i wsp, MJA 2000, 173, 274

21 Interakcja farmakokinetyczna jest przyczyną wzrostu ryzyka uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących SSRI i NLPZ SSRI hamują wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina) hamują aktywność CYP 2C9, który metabolizuje większość stosowanych w praktyce klinicznej NLPZ (Zuliko DF, Br J Clin Pharmacol 2005, 59, 118)

22 KOJARZENIE NLPZ A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH Krwawienie z przewodu pokarmowego Hepatotoksyczność OR 6,0 Nefrotoksyczność OR 7,7 OR 2,04 vs 3,5 (Clinard F i wsp. European J. of Clin. Pharmacol. 2004, 60, 279)

23 NLPZ a choroby układu krążenia (Patrignani et al., Heart 2008, 94;395) wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiem aspiryny NLPZ antagonizują działanie aspiryny wydaje się, że stosunkowo bezpieczny w tej populacji jest naproksen stosowanie diklofenaku wiąże się z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych niż w przypadku stosowania rofekoksybu wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

24 WZROST RYZYKA WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH W FARMAKOTERAPII Interakcje farmakokinetyczne Antagonizm farmakodymaniczny Sumowanie działań niepożądanych Brak synergizmu terapeutycznego, wzrost ryzyka działań niepożądanych (polipragmazja)

25 NIEKORZYSTNA INTERAKCJA ASPIRYNA + IBUPROFEN Jednoczesne podanie Aspiryny (81mg) i Ibuprofenu (400 mg) może zmniejszać skuteczność Aspiryny stosowanej we wtórnej prewencji zawału mięśnia sercowego. Aby ograniczyć ryzyko tej interakcji ibuprofen powinien być przyjmowany 8 godzin przed lub 30 minut po podaniu aspiryny (Reactions, 2006, 1119)

26 Krwawienia związane z SRI opisy przypadków Pawełczyk T. Rabe-Jabłońska J. Psychiatria i Psychologia Kliniczna. 2006;5(3): wybroczyny - plamica - krwawienie z nosa - krwawienie z dróg rodnych - krwawienie z przew. pok. Wg WHO International Drug Surveillance Program: Do lipca 1998 zarejestrowano 3512 przypadków krwawień związanych z SSRI (Yue QY, 1998) 1. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated with sertraline. Am J Psychiatry 1996; 153 (3): Cooper T.A., Valcour V.G., Gibbons R.B., i wsp.: Spontaneous ecchymoses due to paroxetine administration. Am J Med 1998; 104 (2): Gunzberger D.W., Martinez D.: Adverse vascular effects associated with fluoxetine. Am J Psychiatry 1992; 149 (12): Ottervanger J.P., Stricker B.H., Huls J., i wsp.: Bleeding attributed to the intake of paroxetine. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): Tielens J.A.: Vitamin C for paroxetine- and fluvoxamine-associated bleeding. Am J Psychiatry 1997; 154 (6): Vandel P., Vandel S., Kantelip J.P.: SSRI-induced bleeding: two case reports. Therapie 2001; 56 (4):

27 Krwawienia związane z SSRI badania epidemiologiczne Autorzy, rok Plan badania Wnioski de Abajo and Montero,1999 Dunn i wsp., 2000 Van Walraven i wsp., 2001 Dane z populacyjnej bazy danych Badanie kohortowe retrospektywne Badanie kohortowe retrospektywne Reeves RR., Wise PM, Cox SK, Journal of Psychosocial Nursing. 2007;45(4): Krwawienia z przewodu pokarmowego (KzPP): SSRI zwiększają umiarkowanie ryzyko KzPP. Ryzyko to znacznie wzrasta przy jednoczesnym podawaniu ASA lub NSAID SSRI nie zwiększają istotnie KzPP w porównaniu z innymi lekami LPD o wysokim powinowactwie do transportera 5-HT znacznie zwiększają ryzyko KzPP Dalton i wsp., Badanie kohortowe SSRI zwiększają ryzyko KzPP. Ryzyko to znacznie wzrasta przy 2003 retrospektywne jednoczesnej terapii NSAID lub ASA w małej dawce 2. Nieprawidłowe krwawienia wszelkiego rodzaju (KWR): Autorzy, rok Plan badania Wnioski Layton i wsp Movig i wsp., 2003 Meijer i wsp prospektywne obserwacyjne Badanie kohortowe retrospektywne Badanie klinicznokontrolne Na poziomie populacyjnym istnieją dowody wskazujące na umiarkowany wzrost ryzyka KWR w czasie leczenia SSRI SSRI nasilają intensywność krwawienia w czasie operacji ortopedycznych i zwiększają prawdopodobieństwo transfuzji Istnieje wprost proporcjonalna zależność pomiędzy nasileniem krwawienia a powinowactwem do transportera 5-HT 3. Krwawienia śródczaszkowe? (de Abajo i wsp. 2000, Bak i wsp. 2002)

28 MTS system mikrotubuli DTS Dense Tubular System (produkcja TXA) OCS Open Canalicular System D ziarnistości gęste: - Ca 2+; PO 3-; 4 -Serotonina - ADP Mechanizm powikłań krwotocznych SSRI budowa i funkcja płytek krwi a - Ziarnistości alfa: BA fibrynogen, fibronektyna, trombospondyna, vwf; PDGF, albumin, IgA, IgG, beta-tromboglobulina, kininogen, prekalikreina, alfa2-antyplazmina

29 Serotonina jedna z substancji promujących agregację płytek krwi m. in. 5-HT indukuje proces zmiany kształtu trombocytów PSC (Platelet Shape Change)* 5-HT rec. 5HT 2A Ca 2+ ` * - Holmson H. Platelet energy and metabolism, In Kaplan, KL ed. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott, 1994:524-45

30

31 Działanie SSRI z perspektywy szczeliny synaptycznej Presynaptyczne neurony 5-HT Presynaptyczne neurony 5-HT 5-HT1 5-HT2 5-HT3 Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT 5-HT1 5-HT2 5-HT3 Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT serotonina SSRI Transporter 5-HT wzrost neurotransmisji serotonergicznej

32 Działanie SSRI spojrzenie z perspektywy wnętrza płytki (Serebruany i wsp., Circulation. 2003) transporter 5-HT serotonina SSRI Rec. 5HT2A SSRI - zawartość 5-HT w ziarnistościach gęstych płytek - gęstość transportera 5HT gęstości rec. 5HT 2A czułości rec. 5HT 2A odpowiedzi na aktywację rec. 5HT 2A mobilizacja Ca 2+ w odpowiedzi na akt. 5HT 2A

33 Grupy pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień Chorzy zaniedbani, niedożywieni, z zespołem zależności alkoholowej (niedobór witaminy B12, kwasu foliowego) Pacjenci z przewlekłym zapaleniem i marskością wątroby (niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, hipersplenizm, splenomegalia) Adolescenci (częste infekcje, stosowanie NLPZ, małopłytkowość śródinfekcyjna, używanie substancji psychoaktywnych zwiększona częstość krwawień do oun) Pacjenci w podeszłym wieku Chorzy z wywiadem przebytego nie pourazowego krwawienia np.: z przewodu pokarmowego Chorzy z wrodzonymi i nabytymi skazami krwotocznymi oraz zaburzeniami hematologicznymi, rozsianymi nowotworami naciekającymi szpik kostny Pacjenci przyjmujący leki zwiększające ryzyko krwawień i upośledzające czynność płytek krwi: - NLPZ - kwas acetylosalicylowy - leki przeciwkrzepliwe (acenokumarol, heparyna w tym drobnocząsteczkowa), - glikokortykosteroidy - cytostatyki - Leki psychotropowe: neuroleptyki atypowe, w tym klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI i inne leki działające serotoninergicznie, kwas walproinowy. wg George a 1998 oraz Meijera i wsp. 2004

34 Patomechanizm ZS Najprawdopodobniej związany jest z hiperstymulacją receptorów 5-HT2A i 5-HT1A Obserwowano u pacjentów w każdym wieku włącznie z noworodkami i osobami w podeszłym wieku Może być następstwem interakcji lekowych, występujących przy łączeniu dwóch lub więcej leków o działaniu serotoninergicznym Opisywany także po przedawkowaniu leków w celach samobójczych

35 Przyczyny ZS 1. Interakcje lekowe a) Farmakodynamiczne (leki zwiększające przekaźnictwo serotoninergiczne) a) Farmakokinetyczne (środki hamujące aktywność CYP2D6 i 3A4: np.: ritonavir, sok grejpfrutowy) 2. Nieumyślne i umyślne przedawkowanie leków Grupa Leki zwiększające dostępność synaptyczną 5-HT Gillman K, Biol Psychiatry 2006;59: Selektywne i nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Prekursory 5-HT Agoniści rec, 5HT1 Leki SSRI, sibutramina (SNRI) SNRI: wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipran TLPD: klomipramina, imipramina Leki przeciwbólowe: tramadol, petydyna, fentanyl, metadon, meperydyna Leki przeciwprzeziębieniowe (OTC): dekstrometorfan, chlorfeniramina Dodatki dietetyczne zawierające L-Tryptofan i 5-hydroxytryptofan LSD, dihydroergotamina, bromokryptyna, buspiron, sumatryptan, ondansetron Antybiotyki Tuberkulostatyki SPA Leki OTC Leki przeciwmigrenowe Śr. odchudzające Przeciwwymiotne Środki uwalniające 5HT z magazynów Inhibitory MAO Inne Amfetaminy, MDMA Fenelzyna, tranylcypromina, nialamid, izoniazid, iproniazid, izokarboksazyd Pargylina, seleginina, clorgylina, furazolidon, prokarbazyna, linezolid, Moklobemid Dziurawiec, walproiniany, sole litu

36 Ryzyko ZS a farmakoterapia WNIOSKI: Hunter Area Toxicology Service (HATS) Newcastle, Australia Prof. Whyte i wsp. Prospektywna baza danych klinicznych o zatruciach od 1987 roku 2222 zatrucia środkami serotoninergicznymi, wspólna metodologia 1. Ryzyko ZS wzrasta wraz z powinowactwem do transportera serotoniny 1. Ryzyko ZS wz 2. Ryzyko ZS przedawkowaniu (dane z HATS): SSRI ~ 15%, klomipraminy ~ 5% (antagonizm wobec rec. 5HT 2A ) wenlafaksyny ~ 30% SSRI+RIMA (Moklobemid) ~ 50% Mirtazapina, trazodon, metylfenidat - nie obserwowano serotoninergicznych ON ani ZS przy przedawkowaniu (istnieją opisy kazuistyczne) (Gillman K Biol Psychiatry 2006;59: ) 51)

37 Obraz kliniczny ZS Charakterystyczna triada objawów: 1. Zmiana stanu psychicznego 2. Zaburzenia wegetatywne 3. Objawy nerwowo-mięśniowe (Boyer BW, NEJM 2005;352(11): ) Szerokie źrenice Pobudzenie Zlewne poty Wzmożone odruchy (k.d. bardziej) Przyspieszona perystaltyka, biegunka Drżenie (k.d. bardziej) Klonus stopy (k.d. bardziej) Niestabilność wegetatywna zwykle wzrost RR lub wahania Tachykardia

38 Obraz kliniczny ZS zależy od nasilenia zatrucia serotoniną (Boyer BW. NEJM 2005;352(11): ) Niepokój Zmiana stanu psychicznego Klonus (przetrwały) Hypertermia >41 st. C Zagrażający życiu ZS Objawy ZS umiarkowane Drżenie Drżenie Klonus (indukowany) Wzmożone napięcie mięśniowe (Boyer BW, NEJM 2005;352(11): )

39 Obraz kliniczny cd. (Boyer BW. NEJM 2005;352(11): ) (Robinson DS. Primary Psychiatry 2006;13(8):36-38) Umiarkowany ZS Zagrażający życiu ZS 1. Objawy wegetatywne: Temp. 38,5-40 st. C, tachykardia, wzrost RR Szerokie źrenice Żywa perystaltyka, biegunka, nudności, wymioty Zlewne poty Prawidłowy kolor skóry 2. Objawy nerwowo-mięśniowe: Wzmożone odruchy ścięgniste, indukowany klonus (szczególnie w k.d.), klonus gałek ocznych 3. Stan psychiczny: Pobudzenie, nieznacznie przyspieszona mowa, wzmożona reaktywność na bodźce Badania dodatkowe: leukocytoza, wzrost CPK (nieznaczny) 1. Objawy wegetatywne: Temp. 41+ st. C, znaczna tachykardia, znaczny wzrost RR i nagłe spadki RR, zagrażający wstrząs 2. Objawy nerwowo-mięśniowe: Wzmożone napięcie mięśniwe i sztywność mięśni (większe w k.d.) 3. Stan psychiczny: Zespół majaczeniowy Badania dodatkowe: zasadowica metaboliczna, wzrost CPK, aminotransferaz, kreatyniny Powikłania: Rabdomioliza, mioglobinuria, niewydolność nerek, DIC, ARDS

40 Różnicowanie ZS Boyer BW. NEJM 2005;352(11): Oparte na wywiadzie dotyczącym przyjmowanych leków i objawach klinicznych 1. Zatrucie cholinolitykami Ekspozycja na środki owadobójcze lub cholinolityki, suche śluzówki, sucha zaczerwieniona skóra, osłabiona perystaltyka, brak zaburzeń napięcia mięśniowego i odruchów ścięgnistych 2. Złośliwy zespół neuroleptyczny Leczenie antagonistą rec. Dopaminowych w wywiadzie, powolny rozwój (kilka dni do tygodni), hiporefleksja (osłabienie odruchów), źrenice bez zmian, sztywność mięśni typu rury ołowianej we wszystkich grupach mięśniowych, osłupienie, mutyzm 3. Hypertermia złośliwa Rozwija się 30min do 24 godzin po podaniu anastetyku wziewnego lub sukcynylocholiny, osłabienie perystaltyki, hyporefleksja 4. Schorzenia oun: zapalenie mózgu i opon m-r, guzy, choroby naczyniowe 5. Choroby układowe: SLE 6. Zespół odstawienia alkoholu etylowego lub leku uspokajającego, zatrucia SPA

41 Postępowanie w ZS Cele leczenia: 1. Odstawienie leku serotoninergicznego 2. Terapia wspierająca płyny infuzyjne i.v. tlenoterapia zapewniająca saturację >93% monitorowanie EKG Sedacja: - BDZ p.o., i.v. niezależnie od nasilenia ZS (kontrola pobudzenia, zmniejszenie drżenia i nestabilności wegetatywnej, 3. Kontrola pobudzenia 4. Kontrola niestabilności wegetatywnej 5. Obniżanie temperatury Boyer BW. NEJM 2005;352(11): przeciwskazane długotrwałe fizyczne zabezpieczenie (skurcz izometryczny mięśni rabdomioliza) W umiarkowanych i ciężkich ZS (OIOM): Antagoniści rec. 5-HT2A: - Cyproheptadyna mg/d p.o. (wiąże rec. 5-HT2A) Neuroleptyki działające antagonistycznie na rec. 5HT2A - Olanzapina 10 mg s.l. - Chlorpromazyna mg i.m.

42 Postępowanie w ZS cd. Cele leczenia: 1. Odstawienie leku serotoninergicznego 2. Terapia wspierająca 3. Kontrola pobudzenia 4. Kontrola niestabilności wegetatywnej 5. Obniżanie temperatury Boyer BW. NEJM 2005;352(11): Ciężkie postacii ZS OIOM Hipotonia Wynikająca z przedawkowania IMAO presory (NA, adrenalina, fenylefryna) Hipertonia (efekt ZS lub presorów) Krótko działające LBA (esmolol) Nitroprusydek sodowy Ograniczanie aktywności mięśniowej sedacja (BZD, LPP) Ciężkie postaci ZS temp>41,1 C OIOM Znieczulenie ogólne, zwiotczenie (środki niepolaryzujące), intubacja dotchawicza, unikać sukcynylocholiny (ryzyko zab. rytmu przy hyperkaliemii związanej z rabdomiolizą) Brak wskazań do stosowania: śr. przeciwgorączkowych propranololu (długo działający LBA i antagonista 5-HT1A) ryzyko hipotonii bromokryptyny, dantrolenu (ryzyko zgonu)

43 Rokowanie w ZS, zaobieganie Rokowanie: Większość objawów ZS ustępuje w ciągu 24 godzin po odstawieniu leku serotoninergicznego Przy stosowaniu środków o długim t½ okres ustępowania objawów może być dłuższy (np. fluoksetyna) W razie wystąpienia hipertermii >= 41 st. C ROKOWANIE ZŁE! Zapobieganie: Unikanie polipragmazji! W razie konieczności stosowania wielu leków uważne nadzorowanie możliwych interakcji lekowych np. przez korzystanie z programów komputerowych wspomagających decyzje kliniczne (Personal Digital Assistant) Zachowanie 14 dniowej przerwy pomiędzy stosowaniem leków hamujących monoaminooksydazę A (szczególnie nieodwracalnych inhibitorów MAO) a włączaniem SSRI (IMAO/RIMA SRI) (ZS obserwowano nawet po 5 tyg. Od odstawienia SRI o długim t½)

44 Najczęstsze niekorzystne interakcje SSRI z innymi równocześnie stosowanymi lekami Fluoksetyna makrolidy azolowe leki przeciwgrzybicze cisaprid diltiazem tramadol nefopam Fluwoksamina tramadol diltiazem ciprofloksacyna werapamil Sertralina metadon diltiazem ciprofloksacyna Paroksetyna klarytromycyna doustne środki antykoncepcyjne (Woroń et al., Drug Safety 2007, )

45 HAMOWANIE AKTYWNOŚCI IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450 PRZEZ SSRI, SNRI A RYZYKO WYSTĄPIENIA NIEKORZYSTNYCH INTERAKACJI LEK escitalopram citalopram fluoksetyna fluwoksamina paroksetyna sertralina wenlafaksyna CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 3A

46 PORÓWNANIE WPŁYWU HAMUJĄCEGO LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH NA AKTYWNOŚĆ METABOLICZNĄ IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450 A RYZYKO NIEKORZYSTNYHCH INTERAKCJI LEKÓW SSRI SNRI wenlafaksyna CYP 2D6 fluoksetyna paroksetyna CYP 2D6 CYP 2C9 fluwoksamina CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 1A2 CYP 2C19 CYP 2C9 CYP 3A4 CYP 2C9 CYP 1A2 TLPD haloperidol trifluoperazyna teofilina diklofenak ibuprofen ketoprofen meloksykam naprosken CYP 2C9 kodeina DHC morfina buprenorfina tramadol metadon TLPD CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 3A4 haloperidol BDAZ buprenorfina kodeina fentanyl petydyna tramadol

47 INDUKTORY IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450, A WZROST RYZYKA NIEKORZYSTNYCH INTERAKCJI LEKÓW W MEDYCYNIE PALIATYWNEJ 1A2 karbamazepina 2C9 Omeprazol karbamazepina Esomeprazol fenobarbital Lansoprazol 2D6 2C19 karbamazepina fenytoina fenobarbital kwas walproinowy 2A4 karbamazepina okskarbazepina fenobarbital deksametazon metyloprednizolon prednizon metadon wyciągi z dziurawca

48 Metabolizm NLPZ przy udziale izoenzymów cytochromu P450 LEK izoenzym metabolizujący Celekoksyb 2C9 Diklofenak 2C9, 2C19, 3A4 Meloksykam 2C9, 3A4 Indometacyna 2C9, 2C19 Naproksen 2C9, 1A2 Piroksykam 2C9

49 Jeżeli istnieje konieczność stosowania koanalgetyków, należy unikać trójpierscieniowych leków przeciwdepresyjnych efekt antycholinergiczny efekt alfa-1-adrenolityczny hipotonia retencja moczu zaburzenia rytmu serca majaczenie zaburzenia poznawcze działanie przeciwhistaminowe (H1) nadmierna sedacja zawroty głowy ryzyko upadku

50 STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY Holenderskie badanie kohortowe prowadzone w szpitalach w latach LEK WZGLĘDNE RYZYKO NEUTROPENII (95% Cl) leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 218,6) NLPZ 2,5 (1,3 4,9) paracetamol 2,4 (1,1 4,9) salicylany 3,6 (1,3 9,3) metamizol 26,4 (4,4 111, 1) (Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

51 Współczynniki raportowania wybranych hematologicznych działań niepożądanych (Proportional Reporting Ratio PRR) dla nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone na podstawie danych z bazy raportów działań niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce LEK AGRANULOCYTOZA (PRR) NEUTROPENIA (PRR) kwas acetylosalicylowy 2,15 0,17 ibuprofen 2,66 0,22 metamizol 56,42 6,69 paracetamol 2,25 0,63

52 INTERAKCJE PARACETAMOLU warfaryna wzrost ryzyka krwawień leki hamujące izoenzym CYP 1A2, który metabolizuje paracetamol mogą zwiększać hepatotoksyczność paracetamolu amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina, tiklopidyna doustne środki antykoncepcyjne nasilają glukuronidację paracetamolu, skracając biologiczny okres półtrwania paracetamol zmniejsza działanie moczopędne diuretyków

53 KOJARZENIE LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH NLPZ + NLPZ NIE NLPZ + PARACETAMOL TAK NLPZ + TRAMADOL, NEFOPAM, SŁABE OPIOIDY TAK PARACETAMOL + TRAMADOL, NEFOPAM*, SŁABE OPIOIDY TAK

54 INTERAKCJE FLUPIRTYNY (KATADOLON) Flupirtyna nasila depresyjne działanie na OUN leków uspokajających, nasennych oraz alkoholu. Nasila także działanie leków zmniejszających napięcie mięśniowe. Flupirtyna w 84% wiąże się z białkami krwi i dlatego może wypierać z połączeń z białkami inne równocześnie stosowane leki (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne antykoagulanty, leki hipoglikemizujące pochodne sulfofenylomocznika, diazepam) W przypadku jednoczesnego stosowania flupirtyny z innymi lekami, których metabolizm odbywa się w wątrobie, należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flupirtyny z paracetamolem oraz karbamazepiną

55 OPIOIDY A KOBIETY nudności i wymioty indukowane przez opioidy występują częściej u kobiet i mają większe nasilenie kobiety są bardziej narażone na występowanie depresji oddechowej podczas stosowania opioidów w stosunku do mężczyzn (różnice we wrażliwości na stężenie CO2 i hipoksję) częściowi antagoniści receptora kappa (nalbufina, pentazocyna) wywołują silniejszy efekt analgetyczny u kobiet (istnienie 2 wariantów alleli receptora 1 dla melanokortyny) (wg Postgrad. Med. J. 2008, 84, 121)

56 GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY METABOLIZM CYP 2D6 A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH 7-10% populacji to wolni metabolizerzy CYP 2D6 wzrost ryzyka działań niepożądanych zmniejszenie skuteczności przeciwbólowej np. kodeina (Foster et al. Pain Practice 2007, 7, 352 )

57 GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY METABOLIZM CYP 2D6, A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH leki przeciwbólowe kodeina metadon oksykodon morfina tramadol HDC buprenorfina CYP 2D6 metabolizuje mirtazapina haloperidol metoklopramid ondansetron hamowany przez metoklopramid haloperidol lewomepromazyna prometazyna

58 INTERAKCJE TRAMADOLU CYP 2D6 TRAMADOL O-demetylotramadol t1/2 5 6 h t1/2 7 h Metoklopramid Bupropion Fluoksetyna Paroksetyna Powinowactwo do receptorów Działa silniej niż lek macierzysty serotonina SSRI, TLPD, LPP, mirtazapina, wenlafaksyna Karbamazepina metabolizm tramadolu

59 C C Extensive metabolizer (normal) Poor metabolizer t niekorzystne interakcje leków t

60 INTERAKCJE MORFINY Metabolizm ekstensywny 2D6, 3A4 leki tłumiące funkcje OUN spadek ciśnienia krwi, sedacja, śpiączka, bezdech INTERAKCJE FENTANYLU Metabolizm CYP 3A4 inhibitory CYP 3A4 fentanyl adrenolityki wzrost ryzyka wystąpienia bradykardii leki tłumiące OUN spadek ciśnienia krwi, sedacja, śpiączka, bezdech

61 INTERAKCJE METADONU Fenytoina, Fenobarbital, Karbamazepina metabolizm metadonu działania, wzrost ryzyka wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG Klonidyna Erytromycyna, Klarytromycyna Ciprofloksacyna Fluwoksamina Sertralina Ketokonazol, Itrakonazol