Bóle kostne w przebiegu osteoporozy fakt czy mit? Jak stosować bezpiecznie NLPZ?

Transkrypt

1 Bóle kostne w przebiegu osteoporozy fakt czy mit? Jak stosować bezpiecznie NLPZ? Hanna Przepiera-Będzak, Marek Brzosko Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

2 Bóle kostne Kość jest aktywną metabolicznie tkanką o bogatym unaczynieniu i unerwieniu pochodzącym głównie z okostnej. Szczególnie duży jest przepływ krwi przez te elementy struktury kostnej, które zawierają czynny szpik kostny. Unerwienie czuciowe nie ogranicza się tylko do okostnej, ponieważ zakończenia włókien nerwowych sięgają również do jam szpikowych kości długich (błona śródkostna) i w głąb fragmentów kości gąbczastych. Przyczyny bólu kostnego: zmiany zwyrodnieniowe, osteoporoza, zmiany pourazowe, zmiany zapalne, zmiany nowotworowe (pierwotne lub wtórne). Bączyk M i wsp. Nowa Medycyna 2/2003

3 Bóle kostne Bączyk M i wsp. Nowa Medycyna 2/2003

4 Bóle kostne Mechanizmy powstawania bólu kostnego: Czynniki mechaniczne stymulujące nocyceptory w kości: ucisk związany z przebudową kostną, zniekształcenie kości na skutek osteolizy, bezpośredni ucisk tkanki kostnej na nerw lub otaczające tkanki miękkie (komponenta neuropatyczna bólu kostnego), złamania patologiczne zmieniające rozkład nacisku kostnego (np. złamania kompresyjne kręgu). Mediatory chemiczne wpływające na nocyceptory: mediatory aktywowane lub produkowane przez nowotwór lub towarzyszące procesowi zwyrodnieniowo-zapalnemu (np. TGF, TNF, IL), uruchomienie kaskady kwasu arachidonowego i szczególna rola prostaglandyny E. Inne czynniki: zaburzenia w dopływie lub odpływie krwi. Bączyk M i wsp. Nowa Medycyna 2/2003

5 Ból w przebiegu osteoporozy W przebiegu osteoporozy ból najczęściej wywołany jest drażnieniem receptorów bólowych w okostnej i przerwanych naczyniach krwionośnych odżywiających kość (złamania), w mięśniach i ich przyczepach, w więzadłach i stawach międzywyrostkowych. Przeciążeniowe zespoły bólowe występujące w przebiegu osteoporozy śródstawowe, pozastawowe, kostnopochodne. Księżopolska-Orłowska K. Puls Medycyny 2007

6 Ból w przebiegu osteoporozy Bóle w przebiegu osteoporozy mają wieloczynnikowe podłoże. Zachwianie równowagi pomiędzy mięśniami prostownikami mającymi wzmożone napięcie zwłaszcza w odcinku C, Th i L kręgosłupa, a osłabieniem mięśni zginaczy przede wszystkim w odcinku C kręgosłupa oraz mięśni brzucha i mięśni pośladkowych. Nieprawidłowości postawy ciała nasilają zmiany zwyrodnieniowe. Deformacje trzonów kręgowych powodują przeciążenie stawów międzykręgowych i torebek stawowych, oraz więzadeł. Dolegliwości te mogą imitować objawy w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, Lewandowski istnieć B i wsp. niezależnie Nowa Medycyna lub nakładać 3/2004 się na objawy procesu

7 Ból w przebiegu osteoporozy Dolegliwości bólowe w przebiegu osteoporozy mogą przybierać różne nasilenie uczucia dyskomfortu, niewielkiego ból, bólu utrzymującego się przewlekle i utrudniającego nawet poruszanie się. Ostry, nagły i silny ból jest zazwyczaj wynikiem złamania. Nie oznacza to, że osteoporotyczne złamania nie mogą przebiegać bezobjawowo. Lewandowski B i wsp. Nowa Medycyna 3/2004

8 Ból w przebiegu osteoporozy Wyniki badania 85 Kobiet w wieku lata (średnia wieku 64 lata) z osteoporozą pomenopauzalną wykazały, że: bóle pleców w odcinku lędźwiowym zgłaszało 54 (63%) bóle pleców w odcinku piersiowym zgłaszało 53 (62%) Stopień nasilenia bólu w odcinku piersiowym wiązał się ze stopniem pogłębienia kifozy piersiowej (R = 0.255, p < 0.01), z liczbą złamanych trzonów kręgów (R = 0.279, p < 0.01) ze zsumowanym stopniem zaawansowania złamań trzonów kręgów (R = 0.253, p < 0.01) Ryan PJ I wsp. Bone, 1994: 27-30

9 Ból w przebiegu osteoporozy Badanie 4212 kobiet (wiek: lat; śr. 55,3 lat) Osteoporoza rozpoznawana wg kryteriów WHO Wykazano ujemną korelację między występowaniem osteoporory a bólem szyi, barków i ramion. Nie wykazano korelacji między bólem pleców a występowaniem osteo Zhao Y et al. Journal of International Medical Research

10 NLPZ NLPZ to jedna z najczęściej stosowanych grup leków przeciwbólowych. NLPZ stosuje 10-20% osób po 65 rż (30mln.ludzi). Zużycie NLPZ wzrasta 3-krotnie co 10 lat. Obecnie wystawiane jest ok. 500 mln recept rocznie. Samo spożycie ASA wynosi 45tys.ton. Powikłania po NLPZ są przyczyną około hospitalizacji/rok (USA). Śmiertelność przy stosowaniu NLPZ wynosi 0,22% rocznie.

11 NLPZ NLPZ są odpowiedzialne za 25% powikłań polekowych głównie ze strony przewodu pokarmowego. Owrzodzenia i nadżerki w g.o.p.p. ma 20-30% chorych przyjmujących NLPZ. Krwawienia i inne powikłania wrzodów występują u około 2% chorych. Aż 80-% chorych nie ma objawów zapowiadających powikłania.

12 Mechanizm działania NLPZ związany jest z hamowaniem syntezy prostoglandyn poprzez hamowanie cyklooksygenaz. Podział NLPZ Preferencyjn e inhibitory COX-1 Aspiryna Indometacyn a Ketoprofen Leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2 Naproksen Ibuprofen Lornoksykam Diklofenak Nabumeton Preferencyjne inhibitory COX-2 Nimesulid Meloksykam Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb Waldekoksyb Parekoksyb Lumirakoksyb Leki przeciwbólowe pozbawione działania przeciwzapalnego Paracetamol Metamizol Nefopam

13 Izoenzymy cyklooksygenazy (COX) COX-1: cyklooksygenaza konstytutywna, realizująca "housekeeping functions (występuje w płytkach krwi, śluzówce żołądka, nerkach, endotelium- wpływa cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy. ) COX-2: cyklooksygenaza w znacznej mierze indukowalna, odpowiedzialna m.in. za stan zapalny, ale występująca również jako konstytutywna, o niezbyt dobrze poznanych funkcjach (m.in. synteza prostacyklin, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej) COX-3: hipotetyczny wariant cyklooksygenazy, występujący w OUN, odpowiedzialny m.in. za działanie przeciwbólowe paracetamolu i metamizolu

14 Dobre i złe strony hamowania COX Zahamowanie aktywności COX 1 COX - 2 Zahamowanie syntezy prostaglandyn w śluzówce efekt wrzodotwórczy Zahamowanie syntezy tromboksanu - efekt przeciwpłytkowy Efekt p/zapalny i p/bólowy efekt korzystny Zahamowanie syntezy prostaglandyn w śródbłonku - efekt prozakrzepowy Osteopathic Medicine and Primary Care 2009, 3, 1

15 Działania niepożądane NLPZ Grupą szczególnie narażoną na wystąpienie powikłań farmakoterapii są osoby starsze. W Wielkiej Brytanii przyczyną niemal ¼ wszystkich działań niepożądanych po stosowaniu leków są NLPZ. Ponad 80% wszystkich działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem NLPZ występuje w okresie pierwszych miesięcy leczenia. Czynnikiem wyzwalającym wystąpienie powikłań po NLPZ może być ostra choroba nakładająca się na przewlekłe schorzenie. NLPZ mogą nasilać objawy astmy, niewydolności serca i nerek, choroby wrzodowej i dyspepsji. (Dunin, BMJ 2003, 326, 1018)

16 Ryzyko stosowania NLPZ u chorych powyżej 65 roku życia Zaburzenia farmakologiczne wynikają : ze zmniejszonego uwodnienia tkanek, ze zmniejszonej zdolności wiązania leków przez albuminy, ze zmniejszonej dystrybucji leków (upośledzenie funkcji wątroby, nerek), z upośledzonej eliminacji leków (zmniejszenie liczby nefronów i hepatocytów oraz upośledzenie ich funkcji).

17 Czynniki ryzyka dla ulcerogennego działania NLPZ zaawansowany wiek (bez określonej ścisłej granicy wieku), wcześniejsze wystąpienie wrzodu lub krwawień z przewodu pokarmowego, niektóre współistniejące stany chorobowe: choroby sercowonaczyniowe, reumatoidalne zapalenie stawów, równoczesne przyjmowanie kilku NLPZ i niektórych innych leków. E. Zygadło. Farmakonomika szpitalna. 2013

18 Czynniki ryzyka dla ulcerogennego działania NLPZ Ryzyko wystąpienia poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego wzrasta także ze wzrostem dawek i długości leczenia. Po 6-ciu miesiącach leczenia NLPZ, prawdopodobieństwo poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów ze wszystkimi ww. czynnikami ryzyka wzrasta od 0,4% do 9%. Około 6-8% pacjentów pod wpływem wystąpienia objawów dyspeptycznych spowodowanych przyjmowaniem NLPZ przerwie ich stosowanie. E. Zygadło. Farmakonomika szpitalna. 2013

19 Czynniki ryzyka dla ulcerogennego działania NLPZ Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z przewodu pokarmowego wzrasta jeśli równocześnie stosujemy glikokortykosteroidy, bisfosfoniany doustnie, doustne leki przeciwzakrzepowe, leki z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, spironolakton, który hamuje procesy włóknienia towarzyszące gojeniu się uszkodzeń przewodu pokarmowego, indukowanych przez NLPZ. Woroń J. Medycyna po Dyplomie 2011; 10: 64-73

20 Działania niepożądane NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego (Melissa)

21 Czynniki ryzyka dla ulcerogennego działania NLPZ Najgroźniejszym objawem niepożądanym jest krwawienie z przewodu pokarmowego. Zależy ono m.in. od rodzaju stosowanego preparatu. Stosowany NLPZ względne ryzyko Ibuprofenu 2,0, diklofenaku 4,2 naproksenu 9,1 indometacyny 11,3 piroksykamu 13,7 ketoprofenu 23,7 Goldstein, Digestion 2004, 69, 25-33

22 Działania niepożądane NLPZ Bezpieczeństwo sercowonaczyniowe Stosowanie NLPZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia następujących powikłań zawału mięśnia sercowego- rofekoksyb, udaru mózgu ibuprofen, diklofenak, lumirakoksyb, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych diklofenak, etorykoksyb, zgon z jakiejkolwiek przyczyny diklofenak, rofekoksyb, jakikolwiek punkt końcowy ibuprofen, rofekoksyb, lumirakoksyb. (Dunin, BMJ 2003, 326, 1018)

23 Działania niepożądane NLPZ Nadiśnienie tętnicze U osób zażywających systematycznie NLPZ szansa wszczęcia leczenia hipotensyjnego jest 1.7 krotnie większa niż w pozostałej części populacji. U osób w wieku powyżej 65 lat systematycznie zażywających leki hipotensyjne i NLPZ średnie ciśnienie skurczowe jest o 4.9 mm Hg wyższe niż w grupie zażywającej tylko leki hipotensyjne. W Stanach Zjednoczonych 12-15% osób w wieku podeszłym przyjmuje conajmniej 1 NLPZ i 1 lek hipotensyjny. Johnson A.G Drug Safety 1997,17: ).

24 Ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowonaczyniowych ROFEKOKSYB 1,35 (1,15-1,59) 1,45 (1,33-1,59) 1,42 (1,13-1,78) DIKLOFENAK 1,40 (1,16-1,70) 1,40 (1,27-1,55) 1,60 (0,85-2,99) MELOKSYKAM 1,20 (1,00-1,55) 1,20 (1,07-1,33) IBUPROFEN 1,07 (0,97-1,18) 1,18 (1,11-1,25) 2,26 (1,11-4,89) NAPROXEN 0,97 (0, ) 1,09 (1,02-1,16) 1,22(0,78-1,93) 1.McGettigan P i wsp. JAMA 2006; 296: Trelle S i wsp. BMJ 2011;342: c McGettigan P, i wsp. PLoS Med.2011 :8 (9):e

25 Wnioski Komitetu Agencji ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) dotyczące ryzyka sercowonaczyniowego przy stosowaniu NLPZ W październiku 2012 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zakończyła przegląd ostatnio publikowanych danych naukowych dotyczących ryzyka sercowo-naczyniowego dotyczącego stosowania NLPZ. selektywne inhibitory COX-2 w zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego zidentyfikowano wzrost ryzyka zdarzeń zakrzepowych tj. zawał serca i udar, związanych ze stosowaniem tych leków. zaleca się więcej środków ostrożności przy ich stosowaniu niż przy nieselektywnych NLPZ jeżeli chodzi o ryzyko sercowo- E. Zygadło. Farmakonomika szpitalna. 2013

26 Wnioski Komitetu Agencji ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) dotyczące ryzyka sercowonaczyniowego przy stosowaniu NLPZ naproksen i ibuprofen wg dostępnych danych ryzyko sercowo-naczyniowe istnieje i jest zgodne z wcześniejszymi wnioskami stosowanie ibuprofenu u pacjentów leczonych aspiryną prawdopodobnie zmniejsza działanie antyagregacyjne aspiryny dikolfenak na podstawie nowych dostępnych danych stwierdzono, że ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe przy stosowaniu diklofenku niż innych nieselektywnych NLPZ. ryzyko to jest porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym przy stosowaniu selektywnych inhibitorów COX-2. Diklofenak zostanie oceniony dodatkowo przez Komitet ds. Bezpieczeństwa. E. Zygadło. Farmakonomika szpitalna. 2013

27 Stosowanie NLPZ w Polsce Badanie populacyjne, nieinterwencyjne, prospektywne polegało na zebraniu informacji ankietowych od chorych zgłaszających się do lekarzy POZ na temat leczenia NLPZ oraz świadomości zagrożeń wynikających z ich stosowania. Wstępną odpowiedź uzyskano od chorych, spośród których 41% stwierdziło, że stosuje lub stosowało NLPZ. W grupie chorych stosujących NLPZ (71%) miała świadomość zagrożenia powikłaniami leczenia NLPZ, 60% pacjentów, którzy mieli działania niepożądane NLPZ, wiązało je ze stosowaniem tej grupy leków. Leczenie osłonowe stosowało 59% chorych; były to najczęściej inhibitory pompy protonowej. Reguła J i wsp. Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 2, 72 78

28 Stosowanie NLPZ w Polsce Najczęściej stosowane NLPZ Niesteroidowy lek przeciwzapalny Liczba chorych Odsetek Diklofenak % Ketoprofen % Kwas acetylosalicylowy % Ibuprofen % Nimesulide % Meloxicam % Naproxen % Piroxicam % Inne % Reguła J i wsp. Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 2, 72 78

29 Stosowanie NLPZ w Polsce Wskazania do stosowania NLPZ Wskazanie Liczba chorych Odsetek Choroba zwyrodnieniowa stawów % Zespoły bólowe nieokreślonego pochodzenia % Bóle pourazowe % Prewencja pierwotna i wtórna choroby wieńcowej % Bóle określane jako reumatyczne % Stan zapalny stawów % Bóle miesiączkowe % Migrena % Reguła J i wsp. Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 2, Gorączka %

30 Stosowanie NLPZ w Polsce Czynniki ryzyka wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych stosujących NLPZ Czynnik Iloraz szans 95% przedział ufności Płeć męska 1,58 1,37 1,81 Wiek powyżej 60. rż. 1,67 1,35 1,83 Stosowanie NLPZ przez 1 3 lata v. < rok 1,49 1,21 1,84 Stosowanie NLPZ przez 3 5 lat v. < rok 2,23 1,80 2,77 Stosowanie NLPZ przez > 5 lat v. < rok 3,11 2,53 3,82 Stosowanie ketoprofenu v. inne NLPZ 1,18 1,03 1,36 Stosowanie NLPZ okazjonalnie1 v. inne sposoby3 1,51 Reguła J i wsp. Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 2, ,22 1,88

31 Interakcje NLPZ Większość NLPZ w wysokim stopniu (ponad 90%) wiąże się z białkami krwi, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, które charakteryzują się wysokim powinowactwem do albumin. Skutkiem klinicznym tych interakcji jest wzrost frakcji wolnej leków wypieranych przez NLPZ z połączeń z albuminami i pojawienie się działań niepożądanych. U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, którym podaje się równocześnie NLPZ i diuretyki pętlowe, wzrasta ryzyko nefrotoksyczności. U chorych z uszkodzeniem wątroby NLPZ mogą nasilać stres oksydacyjny w hepatocytach. Diclofenac może bezpośrednio uszkadzać komórki wątrobowe. Woroń J. Medycyna po Dyplomie 2011; 10: 64-73

32 Interakcje NLPZ Niektóre NLPZ (diklofenak, ibuprofen, naproksen, piroksykam) są aktywnie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9, ich stosowanie nasila interakcje z lekami które hamują lub pobudzają aktywność tego izoenzymu Leki hamujące aktywność CYP2C9 Leki indukujące aktywność CYP2C9 Fluoksetyna Amiodaron Cymetydyna Cyklofosfamid Ifosfamid Kwas walproinowy Ranitydyna Klopidogrel Flukonazol Woroń J. Medycyna po Dyplomie 2011; 10: 64-73

33 Interakcje NLPZ Aspiryna i inne NLPZ (nasilenie działań niepożądanych, krwawienia) Aminoglikozydy (nasilenie ototoksyczności) Doustne leki przeciwzakrzepowe (tendencja do krwawień) Leki hipotensyjne inhibitory ACE beta-adrenolityki diuretyki (hamowanie działania hipotensyjnego i diuretycznego) Digoksyna (wzrost stężenia po indometacynie i diklofenaku) Sole litu (wzrost stężenia np. po indometacynie) Metotreksat (zwolnienie eliminacji i wzrost stężenia) E. Zygadło. Farmakonomika szpitalna. 2013

34 Zasady bezpiecznego stosowania NLPZ Jednym z warunków bezpiecznego stosowania NLPZ jest odpowiedni poziom świadomości wśród chorych dotyczący potencjalnych zagrożeń wynikających z leczenia. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Nie należy przyjmować dwóch NLPZ brak korzyści terapeutycznych przy wzroście ryzyka działań niepożądanych. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas w trosce o redukcję ryzyka działań niepożądanych. Ogólnie i miejscowo należy stosować ten sam NLPZ.

35 Zasady bezpiecznego stosowania NLPZ Podczas stosowania NLPZ nie należy stosować leków z grupy antagonistów receptora H 2, gdyż nie chronią przewodu pokarmowego, natomiast maskują objawy jego uszkodzenia. Jedyną skuteczną gastroprotekcją są IPP. U młodych osób, z małym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w leczeniu można stosować jedynie nieselektywny NLPZ lub koksyb (inhibitor COX-2), podczas gdy inhibitor pompy protonowej jest zalecany dopiero w przypadku wystąpienia objawów dyspeptycznych. U chorych z wysokim ryzykiem powikłań (> 65. rż., z chorobą wrzodową lub krwawieniem z wrzodu w wywiadach, stosujących duże dawki lub więcej niż jeden NLPZ, równocześnie leczonych steroidami kory nadnerczy, klopidogrelem lub antykoagulantami, z poważnymi chorobami współistniejącymi) od początku leczenia Arora G i wsp. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 7: NLPZ niezbędne jest równoległe stosowanie IPP. Wocial T i wsp. Gastroenterologia Kliniczna 2009; 1: 1 6.

36 Zasady bezpiecznego stosowania NLPZ Ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego można zmniejszyć poprzez odpowiedni dobór NLPZ a także stosując IPP. Aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, warto pamiętać o istnieniu koksybów i preferencyjnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2), takich jak nimesulid i meloksykam. Przewlekłe leczenie Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego w ciągu roku Klasyczne NLPZ < 1 % Zamiana na selektywny NLPZ Ryzyko o 40 % mniejsze Dodanie inhibitora pompy protonowej Ryzyko o dalsze % mniejsze Arthritis & Rheumatism, 2008, 59, 8, Woroń J. Medycyna po Dyplomie 2011; 10: 64-73

37 Zasady bezpiecznego stosowania NLPZ Należy uwzględnić czynniki ryzyka pacjenta. Jeżeli istnieje bezwzględna konieczność podania pacjentowi z chorobami układu sercowo-naczyniowego leku z grupy NLPZ, stosunkowo bezpieczne w tej grupie pacjentów wydaje się stosowanie naproksenu, meloksykamu lub nimesulidu. Należy uwzględnić przyjmowane leki. Nie należy stosować u kobiet w ciąży. Woroń J. Medycyna po Dyplomie 2011; 10: 64-73